PSMF/VLCD, ενδείξεις, ασφάλεια, οφέλη Βλάχος Διονύσης Γενικός Ιατρός Πρόεδρος NGO Nutrition & Life Ιατρικός Διευθυντής eurodiet med

Δίαιτες μέτριας Μείωσης Θερμίδων Nutritional Treatment Programme Δίαιτες Μειωμένων Θερμίδων μη/ή κετογενετικές Δίαιτες μέτριας Μείωσης Θερμίδων (> 1200 kcal/day) Χαμηλών Θερμίδων Δίαιτες (800 - 1200 kcal/day) Πολύ Χαμηλών Θερμίδων Δίαιτες ( < 800 kcal/day) Total Fast VLCD, VLED, PSMF κετογενετικές

Διατήρηση ενεργειακών υποστρωμάτων (γλυκόζη για τον εγκέφαλο, κ.λπ.) Φυσιολογία Νηστείας : Στην πλήρη νηστεία το σώμα επιδιώκει την: Διατήρηση ενεργειακών υποστρωμάτων (γλυκόζη για τον εγκέφαλο, κ.λπ.) Διατήρηση της μυικής μάζας (παράταση επιβίωσης) Διατήρηση κυκλοφορούντων αμινοξέων για την υποστήριξη της νεογλυκογένεσης

Φυσιολογία Νηστείας AA ΓΛΥΚΟΖΗ ΚΕΤΟΝΟ- ΣΩΜΑΤΑ ΑΛΛΑ ΟΡΓΑΝΑ ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗ AA ΕΛΟ ΚΕΤΟΝΟ- ΣΩΜΑΤΑ ΓΛΥΚΟΖΗ ΓΛΥΚΕΡΟΛΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΚΑΥΣΙΜΑ ΑΛΛΑ ΟΡΓΑΝΑ ΟΥΡΙΑ ΟΥΡΑ

Φυσιολογία Νηστείας – Ισορροπία Αζώτου Ingestion - Excretion g/day 2 12 to 14 g N / day 1 g 6.25 g of protein 80 to 100 grams of protein daily -2 -4 -6 -8 -10 -12 10 20 30 40 Days R.GOUGEON, 1998

Μεταβολικές προσαρμογές σε παρατεταμένη ασιτία 4 8 12 16 20 24 28 2 8 16 24 40 30 20 10 Ώρες Μέρες Κατανάλωση γλυκόζης (g/hr) Εξωγενής προέλευση Γλυκογόνο Γλυκονεογένεση Σχήμα : Προέλευση της γλυκόζης του αίματος και χρησιμοποίησή της σ’ ένα φυσιολογικό άτομο, το οποίο πήρε 100 g γλυκόζης και στη συνέχεια υποβλήθηκε σε νηστεία 40 ημερών Ι ΙΙ ΙΙΙ ΙV V Φάση περιόδου απορροφήσεως, Ι: 3-4 ώρες μετά το γεύμα κατά την οποία υπάρχει αυξημένη συγκέντρωση γλυκόζης, ινσουλίνης στο αίμα – χαμηλή συγκέντρωση γλυκαγόνης· όλοι οι ιστοί χρησιμοποιούν γλυκόζη ως καύσιμο και η περίσσεια εναποθηκεύεται ως γλυκογόνο κυρίως στο ήπαρ και τους σκελετικούς μύες ή μετατρέπεται σε λιπίδια Μεταπορροφητική φάση, ΙΙ: η ινσουλίνη και η γλυκαγόνη ξαναγυρίζουν στα βασικά τους επίπεδα και το ήπαρ αρχίζει να παράγει γλυκόζη κυρίως με γλυκογονόλυση· κύριος καταναλωτής γλυκόζης στην περίοδο αυτή είναι ο εγκέφαλος, τα ερυθροκύτταρα, η μυελώδης ουσία των νεφρών και οι μύες (με μικρότερο όμως ρυθμό από ότι στη φάση Ι) Φάση ΙΙΙ: η γρήγορη ελάττωση του γλυκογόνου στο 10% της φυσιολογικής του συγκέντρωσης, αναγκάζει το ήπαρ να ενεργοποιήσει τη γλυκονεογένεση με πιο εντατικούς ρυθμούς· οι απαιτήσεις για γλυκονεογένεση είναι οι μέγιστες και ο κίνδυνος για υπογλυκαιμία είναι μεγάλος, αν υπάρξει διαταραχή της γλυκονεογένεσης. Γλυκογενετικά υλικά είναι κυρίως τα αμινοξέα των πρωτεϊνών των μυών (80 g πρωτεΐνης ημερησίως δίνουν 45 g γλυκόζης) και η γλυκερόλη από τη λιπόλυση. Τέλος μειώνεται το γλυκογόνο των σκελετικών μυών κατά 33% και παρέχει τις γλυκογενετικές ουσίες γαλακτικό και αλανίνη (από πυρουβικό με τρανσαμίνωση) Φάση περιόδου ενδιάμεσης νηστείας, ΙV: 36 ώρες μετά το γεύμα και μέχρι την 5η ημέρα νηστείας συνεχίζονται οι διεργασίες της φάσης ΙΙΙ. Μετά την 5η ημέρα νηστείας και καθώς οδεύουμε προς τη φάση παρατεταμένης νηστείας, μοναδική πηγή γλυκόζης αίματος παραμένει η ηπατική και η νεφρική γλυκονεογένεση· μέρα με τη μέρα η παραγωγή κετονοσωμάτων αυξάνει Φάση παρατεταμένης νηστείας, V: μετά από 24 ημέρες νηστείας αρχίζει η περίοδος της προσαρμογής στη νηστεία. Το επίπεδο ακετοξικού και β-υδροξυβουτυρικού στο αίμα και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μεγαλώνει και ο εγκέφαλος προσαρμόζεται σιγά-σιγά στη χρήση των ουσιών αυτών ως καυσίμων αντί γλυκόζης. Εξαιτίας της προσαρμογής του εγκεφάλου, ο ρυθμός χρησιμοποίησης της γλυκόζης μειώνεται, που συνεπάγεται ελάττωση του ρυθμού της ηπατικής γλυκονεογένεσης σχεδόν στο μισό. Έτσι οι ανάγκες μειώνονται σε 90 g γλυκόζης την ημέρα, με το 50% να προέρχεται από ανακύκλωση του γαλακτικού και πυρουβικού που παράγεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια και σε άλλους ιστούς και το υπόλοιπο 50% να παράγεται από γλυκερόλη και αμινοξέα. Το αποτέλεσμα της προσαρμογής του εγκεφάλου είναι η διαφύλαξη των πρωτεϊνών των μυών σε βάρος των τριγλυκεριδίων του λιπώδους ιστού, τα οποία παρέχουν τα λιπαρά οξέα για την παραγωγή κετονοσωμάτων

Κετογένεση και χρήση κετονοσωμάτων 2 Ακετυλο-CoA Ακετοακετυλο-CoA Ακετυλο-CoA + H2O HMG-CoA Ακετυλο-CoA Ακετοξικό οξύ Ακετόνη D-3-υδροξυβουτυρικό οξύ CoA NAD+ NADH + H+ CO2 3-κετοθειολάση συνθάση λυάση Δεϋδρογονάση του D-3-υδροξυβουτυρικού Μιτοχόνδρια Σχήμα : κετογένεση

Κετογένεση και χρήση κετονοσωμάτων Ακετοξικό Ακετοακετυλο-CoA 2 Ακετυλο-CoA Σουκινυλο-CoA Σουκινικό CoA Τρανσφεράση CoA Θειολάση Σχήμα: χρήση του ακετοξικού ως καυσίμου

Ο ρόλος των κετονοσωμάτων Φυσιολογία Νηστείας Ο ρόλος των κετονοσωμάτων Είναι σημαντικά ενεργειακά υποστρώματα (70% της εν. εγκεφ) Εχουν πολύ ισχυρή ανορεκτική δράση Δρουν αγχολυτικά/αντικαταθλιπτικά Είναι υπεύθυνα για περιστασιακή ευφορία Συμμετέχουν έμμεσα στην προστασία της αλίπου μάζας Κετονοσωμάτων Απώλεια αλίπου μάζας = μείωση του βασικού μεταβολισμού Μηχανισμός επιβίωσης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ Φυσιολογία κετογενετικής διατροφής ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗ AA ΕΛΟ ΚΕΤΟΝΟ- ΣΩΜΑΤΑ ΓΛΥΚΟΖΗ ΓΛΥΚΕΡΟΛΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΚΑΥΣΙΜΑ ΑΛΛΑ ΟΡΓΑΝΑ ΟΥΡΙΑ ΟΥΡΑ

Φυσιολογία –στο ήπαρ ΓΛΥΚΟΖΗ 55% ΚΕΤΟΝΟΣΩΜΑΤΑ ΠΡΩΤΕΙΝΙΚΟΣ ΕΦΟΔΙΑΣΜΟΣ Κλινική πράξη - φυσιολογία Φυσιολογία –στο ήπαρ Άλλα γλυκοζο-εξαρτώμενα όργανα Γαλακτικό ΓΛΥΚΟΖΗ 55% ΚΕΤΟΝΟΣΩΜΑΤΑ Β ΟΞΕΙΔΩΣΗ Γλυκογενετικά Αμινοξέα ΠΥΡΟΥΒΙΚΟ ΓΛΥΚΕΡΟΛΗ ΚΥΚΛΟΣ Krebs ΠΡΩΤΕΙΝΙΚΟΣ ΕΦΟΔΙΑΣΜΟΣ 1,2-1,5gr/kg/ημέρα ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΟΥΡΙΑ Ηπατική Γλυκονεογένεση

Φυσιολογία –στο λιπώδη ιστό Κλινική πράξη - φυσιολογία Φυσιολογία –στο λιπώδη ιστό ΛΙΠΟΚΥΤΤΑΡΑ ΟΡΜΟΝΟΕΥΑΙΣΘΗΤΗ ΛΙΠΑΣΗ ΓΛΥΚΕΡΟΛΗ ΤΡΙΑΚΥΛΟΓΛΥΚΕΡΟΛΕΣ ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ 3 ΕΛΕΥΘΕΡΑ ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ

Φυσιολογία –στους μύες Κλινική πράξη - φυσιολογία Φυσιολογία –στους μύες ΓΛΥΚΟΖΗ ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΓΑΛΑΚΤΙΚΟ ΠΥΡΟΥΒΙΚΟ ΚΕΤΟΝΟΣΩΜΑΤΑ ΑΚΕΤΟΝΕΣ ΑΜΙΝΟΞΕΑ ΑΜΙΝΟΤΡΑΝΣΦΕΡΑΣΕΣ ΑΚΕΤΥΛΟΣΥΝΕΝΖΥΜΟ Α Β ΟΞΕΙΔΩΣΗ ΟΞΑΛΟΞΙΚΟ ΕΛΕΥΘΕΡΑ ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΚΥΚΛΟΣ Krebs ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΑΤΡ

Φυσιολογία –στο νεφρό Κλινική πράξη - φυσιολογία ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ ΔΙΑΚΛΑΔΙΣΜΕΝΕΣ ΑΛΥΣΙΔΕΣ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ 1,2-1,5γρ./κιλό/ημέρα ΟΥΡΑ ΓΛΟΥΤΑΜΙΝΗ ΟΥΡΙΑ ΝΗ4+ ΓΛΟΥΤΑΜΙΚΟ ΓΛΥΚΟΖΗ 45% ΚΥΚΛΟΣ Krebs ΓΛΥΚΟΖΟ-ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΑ ΟΡΓΑΝΑ ΓΛΥΚΕΡΟΛΗ ΓΑΛΑΚΤΙΚΟ ΠΥΡΟΥΒΙΚΟ ΝΕΦΡΙΚΗ ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗ

ΑΙΣΘΗΜΑ ΕΝΤΟΝΟΥ ΚΟΡΕΣΜΟΥ Κλινική πράξη - φυσιολογία Επαρκών πρωτεϊνών / χαμηλών υδατανθράκων – φυσιολογία ΑΙΣΘΗΜΑ ΕΝΤΟΝΟΥ ΚΟΡΕΣΜΟΥ Κέντρο κορεσμού: Διαμεσοκοιλιακό τμήμα υποθαλάμου Κέντρο πείνας: Πλευρικές υποθαλαμικές περιοχές ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ Τοξοειδής Πυρήνας ΝΩΤΙΑΙΟΣ ΜΥΕΛΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΓΑΣΤΡΙΚΟ ΛΕΠΤΙΝΗ Εκκρίνεται από το λιπώδη ιστό Πεπτίδια που εκκρίνονται από τον τεινεσμό του στομάχου PYY Εκκρίνεται στο λεπτό και στο παχύ έντερο Πεπτίδια που εκκρίνονται από γαστροεντερικούς χημειο- και μηχανικο- υποδοχείς ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΑΜΙΝΟΞΕΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Εκκρίνεται από το πάγκρεας ΧΚΚ Εκκρίνεται από το έντερο Ηπατικοί χημειο-υποδοχείς GHR Εκκρίνεται από το στομάχι ΓΛΥΚΑΓΟΝΗ ΚΕΤΟΝΟΣΩΜΑΤΑ

Ενδείξεις για PSMF και VLCD Παχυσαρκία (BMI>30 ή BMI>27 με συννοσηρότητα σχετική με την παχυσαρκία) Επανάκτηση του βάρους παρ’όλη τη στενή παρακολούθηση στα πλαίσια συμβατικής διατροφής Περιπτώσεις όπου η γρήγορη απώλεια βάρους είναι απαραίτητη: Τύπου 2 Διαβήτης (με δυσκολίες ρύθμισης) Μη ρυθμιζόμενη αρτηριακή πίεση Υπνική άπνοια Μεταβολικό Σύνδρομο Προχειρουργικά (π.χ. Πριν από ορθοπεδικές ή βαριατρικές επεμβάσεις) Μετεγχειρητικά μετά από βαριατρική επέμβαση 16

Κλινική πρακτική Υπερκαταβολισμός απόλυτες αντενδείξεις Clinical Practice Κλινική πρακτική απόλυτες αντενδείξεις Ηλικίες < 18 και > 65 χρόνων Άτομα κανονικού βάρους (BMI<25). Γυναίκες έγκυες ή που ακόμα θηλάζουν Αρρυθμίες Πρόσφατο μυοκαρδιακό έμφραγμα Κλινικά σημαντική νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια Πορφυρία.  Ψύχωση (ακόμα και αν παρακολουθείται) Διατροφικές διαταραχές (βουλιμία, ανορεξία) Εθιστικές συμπεριφορές (αλκοολισμός, εθισμός σε ουσίες) Διαβήτης τύπου Ι Υπερκαταβολισμός Οξείες, φλεγμονώδεις ασθένειες Σύνδρομο Cushing υπερθυρεοειδισμός εξελισσόμενος καρκίνος, χημειοθεραπεία κορτιζονοθεραπεία

Κλινική πρακτική σχετικές αντενδείξεις Ουρική αρθρίτις Clinical Practice Κλινική πρακτική σχετικές αντενδείξεις Ουρική αρθρίτις Υποτροπιάζουσα νεφρολιθίαση Χολολιθίαση Ισχαιμική καρδιοπάθεια σε θεραπεία λιγότερο από 6 μήνες Υποκαλιαιμία: πρέπει να αντιμετωπιστεί πριν την έναρξη μιας πρωτεινικής διατροφής Αγωγή με διουρητικά (υποκαλιαιμία, αρρυθμία) Ορθοστατική υπόταση

Καθώς μειώνεται η πρόσληψη ενέργειας, μειώνεται και το ποσό της πρωτεΐνης, εκτός εάν το % της πρωτεΐνης αυξηθεί Πρόσληψη ενέργειας (Kcal/day) και μακροστοιχείων (g/day) σε 50% υδατάνθρακες, 35% λίπη, 15% πρωτεΐνες Ενέργεια 3000 2500 1800 1600 1400 1200 1000 Υδατ 380 320 225 200 180 150 125 Λίπη 115 97 70 62 54 47 39 Πρωτ 112 94 67 60 52 45 38 Συνιστώμενη πρόσληψη: 80 g/ημ Ανδρας, 60 g/ημ Γυναίκα

PSMF:φυσικές τροφές, EDOB: ειδικά τρόφιμα Ισοζύγιο αζώτου PSMF:φυσικές τροφές, EDOB: ειδικά τρόφιμα EDOB: ειδικά τρόφιμα 1,3gr πρωτείνης/kg ΙΣΒ Bistrian et al, Diabetes 25, 494-504, 1976 PSMF:φυσικές τροφές lsao Kawamura et al, Obesity Surgery, 2, 33-40, 1991

VLCD/PSMF– Μεταβολικά πλεονεκτήματα Χοληστερόλη ολική:  20 - 25% ↑ HDL  τριγλυκεριδίων Δείκτες γλυκαιμίας Ινσουλιναιμία:  50%  σακχάρου νηστείας και μεταγευματικού  γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη

Αντίσταση στην Ινσουλίνη Αθηροσκλήρωση Αντίσταση στην Ινσουλίνη Υπερινσουλιναιμία Μεταβολικό Σύνδρομο Δυσλειτουργία ενδοθηλίου Διαταραχές πηκτικότητας Παχυσαρκία Υπέρταση Διαβήτης Δυσλιπιδαιμία Αθηροσκλήρωση Αυξημένη Στεφανιαία Νόσος 22

Prevalence of pattern B phenotype LDL as a function of the percentage dietary CHO in men. Role of individual responses and LDL heterogeneity As noted in Garg's study, changes in LDL may not be as reliable as changes in other markers. Volek, et al. for example showed that whereas TAG was reduced in almost every subject Δείκτες λιπιδίων για καρδιαγγειακά Κλινικά σημαντική αύξηση της LDL-χοληστερόλης γενικά θεωρείται πρωταρχική ένδειξη αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου αλλά πριν δοθεί μία τέτοια ερμηνεία πρέπει να ληφθεί υπόψη το μέγεθος των σωματιδίων της LDL-χοληστερόλης; τα μικρά και πυκνά μόρια LDL είναι σημαντικά πιο αθηρογόνα από τα μεγάλα σωματίδια [36, 37].  Οι Krauss, και συν προσδιόρισαν ένα γενετικά επηρεασμένο πρότυπο (Β) στα άτομα που είχαν υψηλότερα επίπεδα των μικρότερων σωματιδίων και βρήκαν μια ισχυρή γραμμική σχέση μεταξύ της πρόσληψης υδατανθράκων στην διατροφή και της συχνότητας του αθηρογενετικού προτύπου Β φαινότυπου. Επομένως, η αντικατάσταση του διαιτητικού λίπους με τον υδατάνθρακα τείνει να επιδεινώνει τη κατανομή μεγέθους στα σωματίδια των LDL για το μεγαλύτερο μέρος του πληθυσμού [36, 37].. Greater atherogenic potential is associated with small, dense LDL particles [68]. Krauss and coworkers have carried out impressive work in defining the variability in different individuals. They identified a genetically influenced pattern (B) in people whose plasma contains small LDL particles. This subpopulation, typically 30 % of the American population, responded to low-fat diets by lowering LDL but the pattern B persisted [69]. The remaining subpopulation with larger buoyant particles (pattern A) responded to reduction in fat intake by a shift to the more atherogenic pattern B. Thus, for most of the populations studied, replacing dietary fat with CHO leads to a worsening of the LDL size distribution [70]. In a study described in reference [70], similar effects were seen when protein was substituted for carbohydrate without significant change in the fat content or composition. As summarized by Krauss, "This indicates that carbohydrate rather than fat is a major dietary determinant of expression or phenotype B in susceptible individuals." Although probably a semantic point, "susceptible" is redundant and describing pattern A and B as phenotypes may not be precise: Krauss has summarized how the relative amounts of CHO and fat affect the prevalence of pattern B [71] and the conclusion is that a strong relation exists between CHO intake (ranging from 40 to 75%) and the prevalence of the pattern B phenotype (Fig 6). In other words, there appears to be a continuous variability in phenotype characterized by sensitivity to CHO and everyone may be susceptible to conversion to pattern B at some CHO/fat ratio. The extrapolated line in Figure 6 suggests that a truly low CHO diet might reduce the level of atherogenic subtype to zero. Thus, whereas we have described the dialectic in practical applications as balancing the improvement in MetS with CHO restriction and the improvement in LDL from low-fat diets, focusing on LDL may have some caveats. In general, a growing body of work has shown improvement in LDL pattern switching from high CHO to low CHO diets [42,43,72-75]. Figure 6. Prevalence of pattern B phenotype as a function of the percentage dietary CHO in men. Data from reference [71]. The pattern B phenotype rarely occurs in isolation and, our major concern here is that it is metabolically linked to and co-expressed with other characteristics of MetS, particularly elevated TAG and low HDL. Krauss and colleagues reported that switching from a low CHO/high-fat diet (46% fat) to a high CHO/low-fat diet (26% fat) resulted in lowering of LDL, but also a worsening of TAG and HDL when switching to the low fat diet [69]. In men that were pattern A at a fat intake of 20 to 24%, a further reduction in dietary fat to 10% and CHO to 76% of energy resulted in conversion to B, with continued worsening of TAG and HDL, and no additional LDL-lowering [76]. Volek and Feinman Nutrition & Metabolism 2005 2:31   23

Proposed model of lipoprotein metabolism with consumption of a VLCD that explains the observed decrease in TAG, increase in HDL-C, and redistribution of LDL to a larger particle size. Paths upregulated during consumption of a VLCD are represented by solid lines and those downregulated by dashed lines. Based on the lipoprotein findings presented in the above-mentioned studies, we propose a model to explain the modifications in lipoprotein metabolism on a VLCD (Fig. 3). Repeated ingestion of a VLCD initially increases circulating TAG-rich chylomicrons, which are cleared rapidly by lipoprotein lipase (LPL) bound to the luminal surface of capillary endothelial cells in skeletal muscle and adipose tissue. Although speculative, we suggest that a VLCD increases muscle LPL, enhancing TAG clearance. A VLCD leads to lower glucose and insulin levels, which decrease LPL and increase hormone-sensitive lipase (HSL), promoting TAG hydrolysis and increasing fatty acid (FA) rate of appearance. LPL-mediated lipolysis of chylomicrons results in release of FA that is either taken up by the underlying tissue or escapes into the circulation. Any increase in FA delivery to skeletal muscle is balanced by an increase in fat oxidation as evident from the postabsorptive respiratory exchange ratios near 0.7. Circulating FAs are taken up by the liver and preferentially diverted away from esterification to TAG and toward mitochondrial oxidation to acetyl CoA. Accumulation of acetyl CoA exceeding the capacity for mitochondrial oxidation results in the formation of ketones. Reduced hepatic production of TAG results in less VLDL synthesis and secretion into the circulation. LPL-mediated lipolysis of VLDL results in transfer of unesterified cholesterol, phospholipid (PL), apolipoprotein (apo)E, apoC-II, and apoC-III to form mature HDL-C. The remaining remnant particles are either taken up by the liver or converted to LDL. Decreased circulating VLDL, particularly in the postprandial period, results in less cholesterol ester transfer protein (CETP)-mediated neutral lipid exchange with LDL-C. A reduction in hepatic lipase (HL) prevents larger LDL-C from being delipidated to smaller, dense (atherogenic) LDL, resulting in a predominance of larger LDL particles. Volek, JS; Sharman, MJ; Forsythe, CE. Modification of lipoproteins by very low-carbohydrate diets. J Nutr. 2005;135:1339–1342 Volek, JS, et al J Nutr. 2005;135:1339–1342 Volek, JS, et al J Nutr. 2005;135:1339–1342 24

Type II Diabetes με ή χωρίς ινσουλίνη ή αντιδιαβητικά δισκία η καλύτερη μη φαρμακευτική θεραπεία μείωση της ινσουλίνης στο 1/3 ή 1/2 άμεση διακοπή εκκριταγωγών μόνο μετφορμίνη, γλιταζόνες, ινκρετίνες 25

26 Type II Diabetes and VLCD Physiological impact of a VLCD/PSMF + LCD amongst type 2 diabetics- Metaanalysis nb studies basic value / nb Parameters subjects Change %   95% confidence interval Max Min   Weight loss % ++ change Body Mass 18 96,3kg - 9,6 342 1,6 -11,3 -7,9 -11,8 * 0,17 Glycemia 18 11,2 mmol/L - 25,7 342 0,43 -30,2 -21,3 -31,7 * 2,3 Systolic BP 6 139,6mmHg - 8,1 118 0,55 -10,1 -6 -8,8 * 1,6 Diastolic BP 6 83,8 mmHg - 8,6 118 1 -11,6 -5,7 -10,5 * 1,2 * % of change for the most important weight losses, significantly different from the initial values (P < 0,01). Anderson et al., 2003, J. Am. Coll. Nutr . 22(5) 331-339 26

Changes among those with highest weight loss Type II Diabetes and VLCD Physiological impact of a VLCD/PSMF + LCD amongst type 2 diabetics- Metaanalysis   Changes among those with highest weight loss nb studies basic value / nb Change Parameters subjects (%)   95% CI Max Min Body mass 18 96,3kg -9,6 342 1,6 -11,3 -7,9 -11,8* 0,17 Total cholesterol 13 5,6 mmol/L -9,2 216 0,11 -11,9 -6,6 -9,6* 1,6 LDL-cholesterol 9 3,7 mmol/L -11 177 0,06 -14,3 -7,8 -12,4* 1,1 HDL-cholesterol 11 1 mmol/L -1,9 199 0,13 3,9* 1,6 -6,7 2,8 Triglycerides 14 2,6 mmol/L -26,7 231 -34,7 -18,6 - 38,5* 1,6 significantly different from the initial values (P < 0,01). Anderson & al., 2003, J. Am. Coll. Nutr . 22(5) 331-339 27

VLCD + 18 months follow up) Type II Diabetes and VLCD Protocol : 18 insulin treated obese type 2 diabetics (before) + VLCD 4 weeks (mean weight loss of 11.7+/-0.7kg) and 18 months of follow up (after), with one visit each three months Diabetes Treatment Before After Type 2 Diabetes + VLCD + 18 months follow up) = Therapeutic Strategy !! Stop or reduction of diabetes treatment Hypertension treatment Stop or reduction of antihypertensive treatment Number of anti hypertensive Treatments Protocol : 18 diabetic (type 2) obeses insulinotreated (before) + VLCD 4 weeks, 18 months follow up (After) one visit each three months : Jazet et al., Diab. Res. Clin. Pract. (2006) This study show that the 30-day VLCD significantly reduced bodyweight (-11.7+/-0.7kg, mean+/-S.E.M.) and improved dyslipidaemia, hypertension and glycaemia. Medication is also reduced and question of health cost benefits not described in this study could be pointed out. Adam here the medline abstract Sustained beneficial metabolic effects 18 months after a 30-day very low calorie diet in severely obese, insulin-treated patients with type 2 diabetes.Jazet IM, de Craen AJ, van Schie EM, Meinders AE. Eighteen insulin-treated obese type 2 diabetic patients were followed for 18 months after they followed a 30-day very low calorie diet (VLCD, 450kCal/day) with the cessation of all glucose-lowering medication. After the 30-day VLCD, caloric intake was slowly increased to eucaloric and glucose-lowering medication was restarted if necessary. On day 0 and 30 of the VLCD and after 18 months follow-up, bodyweight, blood-pressure, glycaemic control and lipid levels were measured. The 30-day VLCD significantly reduced bodyweight (-11.7+/-0.7kg, mean+/-S.E.M.) and improved dyslipidaemia, hypertension and glycaemia. As a group, this effect was sustained at 18 months follow-up despite the fact that patients used less lipid-, blood-pressure- and glucose-lowering medication. Especially, the use of insulin was significantly reduced: 18 out of 18 patients on day 0 (mean 137+/-22units/day); 5 out of 18 patients at 18 months (86+/-14units/day). Patients using insulin at 18 months had regained weight to prediet levels, but still had a better cardiovascular risk profile compared with before the dietary intervention. Thus, a once-only 30-day VLCD leads to a sustained improvement in glycaemia, dyslipidaemia and blood-pressure up to 18 months follow-up in obese type 2 diabetic patients, even, although to a lesser extent, in patients who regained body-weight. Jazet et al., Diab. Res. Clin. Pract. (2007) 28

Basal conditions (fasting) Metabolic Syndrome and VLCD Impact of Weight loss on the metabolic syndrome Hyperglycemia Basal conditions (fasting) Before After P1 P2 P3 Group 1 Group 2 Group 1 Group 2 M. Romon & al., 2006; JCEM Mar;91(3):1034-41.

Metabolic Syndrome and VLCD VLCD & High Blood Pressure Systolic Blood Pressure (mm Hg) - 40 Type 2 diabetics obese 8 weeks VLCD One year medical follow-up P<0,007 P<0,007 Diastolic Blood Pressure (mm Hg) P<0,001 P<0,001 Large reduction in BP even one year after the VLCD intervention. Dhindsa & al., 2003. Diabet. Med.20,319-324 30

Metabolic Syndrome and VLCD A 35% reduction in liver size and a weight loss of 18 kg were observed. Χρησιμοποιειται στην Πανεπιστημιακη Χειρουργικη Κλινικη του Λαΐκου Νοσοκομειου σαν προετοιμασια των ασθενων για βαριατρικη επεμβαση και μετεγχειρητικα. Επισης στην Β Παθολογικη Κλινικη του Ιπποκρατειου Νοσοκομειου Θεσσαλονικης,, αναπληρωτης καθηγητης Θεοδωρος Διαμαντης. Ξεκιναει μελετη με αντιστοιχο κεντρο στην Νορβηγια. Colles et al, American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 84, No. 2, 304-311, August 2006

Metabolic Syndrome and VLCD Colles et al, American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 84, No. 2, 304-311, August 2006

33 Metabolic Syndrome and VLCD Physiological impact of VLCD in patients with a metabolic syndrome Case et al., 2002 Diabetes Obes Metab. Nov;4(6):407-14. 33

34 Metabolic Syndrome and VLCD Physiological impact of VLCD in patients with a metabolic syndrome 122 ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο και BMI > 35 σε VLCD (12 εβδομάδες), - Απώλεια βάρους : 20,9 kg και 23 kg για τις δυο προς μελέτη ομάδες - Μεταβολικό σύνδρομο εξαφανίστηκε στο 40 % των ασθενών Hong & al., 2005, Int J Obes Relat Metab Disord. 1-7 15-02-2005 34

VLCD (2 months) + Follow up (4 months) versus low calorie diet Sleep Apnea and VLCD VLCD improves sleep apnea index VLCD (2 months) + Follow up (4 months) versus low calorie diet AHI N.S. ** p <0,05 Study with actual Eurodiet/Insudiet products LCD VLCD V Ahari & al., 2005. Am. J. Respir. Crit. Care Med., p 171 35

Indeed, adipocytes and monocytes have a common precursor cell. TLR4 Common precursor cell Pro-adipocyte monocyte Macrophage adipocyte Indeed, adipocytes and monocytes have a common precursor cell.

.. and share common characteristics. LR pattern Recognition receptors PPAR και LXR transcription factors

macrophage TNFa IL-1 IL-6 NF-kB TNFa IL-1 IL-6 TLR4 MD-2 CD14 macrophage Στα μακρόφαγα, η μεμβράνη LPS των gram αρνητικών μικροβίων δεσμεύει τον TLR4 υποδοχέα προκαλώντας την έκφραση και την έκκριση των proinflammatory cytokines. LPS

Το ίδιο συμβαίνει και στα λιποκύτταρα. adiponectin NF-kB TNFα TLR adipocyte IL-6 LPS Το ίδιο συμβαίνει και στα λιποκύτταρα.

Επιπλέον της παραγωγής pro-inflammatory cytokines και chemo-attractant πρωτεινών , τα υπερπλαστικά λιποκύτταρα παράγουν λιγότερη adiponectin. adiponectin NF-kB TNFα TLR IL-6 LPS

Ο λόγος λεπτίνης/αντιπονεκτίνης είναι ένας σημαντικός δείκτης αθηρωμάτωσης. 41

This intensifies adipose tissue inflammation Επιπλέον, τα λιποκύτταρα “πεθαίνουν” μέσα στο σπλαχνικό λιπώδη ιστό με επιταχυνόμενη απόπτωση. Τα νεκρά λιποκύτταρα εμφανίζονται να περιβάλλονται από ενεργοποιημένα μακρόφαγα. This describes the modern concept of inflamed adipose tissue during obesity. This intensifies adipose tissue inflammation

Αυτό συμβαίνει και στον ανθρώπινο λιπώδη ιστό.

The net effect of obesity the change of the phenotype of adipocytes to pro-inflammatory Indeed, microarray on dispersed ex vivo adipocytes from non-diabetic but obese Pima Indians showed that at least 52 of inflammation-related genes appear to be upregulated compared to non-obese Pima

Not only the number but also the type. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage M1: pro-inflammatory macrophages = produce mainly TNFa, IL1, IL6 M2: anti-inflammatory macrophages = produce mainly IL10 and IL1ra Normal weight: M1/M2<1 Obese: M1/M2>1 Lumeng et al, Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J Clin Invest 2007;117:175-184 Gordon and Taylor, Monocyte and macrophage heterogeneity. Nat Rev Immunl, 2005;5:953-964

Πρόσφατα, έχει δειχθεί ότι VLCD δίαιτα αλλάζει την έκφραση πολλαπλών γονιδίων σε ex vivo λιποκύτταρα Παράδειγμα, αύξηση της έκφρασης του γονιδίου της αντι-φλεγμονώδους κυτταροκίνης IL10 και του ανταγωνιστικού υποδοχέα της IL1 (IL1ra) μετά από υπο-θερμιδική δίαιτα 28 ημερών (very low caloric diet, VLCD) Karine Clement et all, The FASEB Journal, Vol. 18 November 2004

Πολύ χαμηλών υδατανθράκων δίαιτες και μείωση της φλεγμονής Μετά από 24-εβδομάδων υποθερμιδικής δίαιτας είτε χαμηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες, χαμηλής περιεκτικότητας σε λίπος ή μέτριας περιεκτικότητας σε πρωτείνη, τα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτείνης (CRP) μειώθηκαν κατά 35, 13, and 15%, αντίστοιχα. McAuley, et al (2005) Diabetologia 48:8-16. Σημαντικές μειώσεις σε δείκτες φλεγμονής (hsTNF-, hsIL-6, CRP, και διαλυτό διακυτταρικό συνδετικό μόριο-1 (sICAM-1) μετά από εφαρμογή VLCD σε υπέρβαρους άντρες. Sharman, M. J. et al. (2004) Clin. Sci. (Lond.) 107:365-369.

VLCD Ασφάλεια & αποτελεσματικότητα 28 μέρες VLCD. N=27 “Τα αποτελέσματα που εξήχθησαν κατά τη διάρκεια αυτής της μελέτης υπαγορεύουν πως οι VLCD μπορεί να είναι μία ασφαλής και αποτελεσματική εναλλακτική των χειρουργικών διαδικασιών στις οποίες συχνά προσφεύγουν τα παχύσαρκα άτομα ακόμη κι όταν μία VLCD εμμένει για μία περίοδο εβδομάδων” Stephen N. Et al. Safety and Effectiveness of Weight Reduction Using a Very-Low-Calorie Formulated Food, Arch Intern Med 1984;144:747-750

VLCD & ασφάλεια Υπό ιατρική επίβλεψη, καμία επιπλοκή δεν αναφέρθηκε τα τελευταία 20 χρόνια. “οι δίαιτες πολύ χαμηλών θερμίδων με υψηλής ποιότητας πρωτεΐνες εμφανίζονται ασφαλείς όταν περιορίζονται στους 3 μήνες ή λιγότερο κάτω από προσεκτική ιατρική επίβλεψη. Τεκμήριο αυτής της ασφάλειας παρέχεται από τα αποτελέσματα του 24ωρου Holter monitoring και από το γεγονός ότι κανένας θάνατος σχετικός με δίαιτα δεν έχει αναφερθεί σε πάνω από 10000 περιπτώσεις”. Thomas A. Wadden, Ph.D.; Albert J. Very Low Calorie Diets: Their Efficacy, Safety, and Future Review Annals of Internal Med. 1983;99:675-684

Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα 56- εβδομάδων μελέτη-64 παχύσαρκοι- κετογονική δίαιτα Καμιά σημαντική αλλαγή στα επίπεδα κρεατινίνης δεν αναφέρθηκε, το οποίο επιβεβαιώνει την ασφάλεια της δίαιτας σε επίπεδο νεφρικής λειτουργίας. Οι αλλαγές ήταν πιο σημαντικές σε υπεργλυκαιμικά άτομα παρά σε νορμογλυκαιμικά, γεγονός που στηρίζει την ωφέλιμη επίδραση που έχουν οι κετογονικές δίαιτες σε παχύσαρκους διαβητικούς ασθενείς. Dashti HM, et al. Beneficial effects of ketogenic diet in obese diabetic subjects. Mol Cell Biochem. 2007 Apr 20

Beneficial effects of ketogenic diet in obese diabetic subjects. Dashti HM, et al. Mol Cell Biochem.2007 Apr 20

Beneficial effects of ketogenic diet in obese diabetic subjects. Dashti HM, et al. Mol Cell Biochem.2007 Apr 20

Beneficial effects of ketogenic diet in obese diabetic subjects. Dashti HM, et al. Mol Cell Biochem.2007 Apr 20

Weight loss & long term maintenance Medical follow-up Weight loss & long term maintenance Anderson, Konz, Frederich, Wood, 2001 Long-term Weight Maintenance A meta-analysis of American Studies 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Weight loss (kg) 1 2 3 4 5 Year FIGURE . Weight reduction maintained over time. Values are weighted means (95% CIs) for all subjects (), subjects consuming very-low-energy diets (), and subjects consuming hypoenergetic balanced diets (). In the very-low-energy and hypoenergetic balanced diet groups, respectively, n = 298 and 152 at 1 y, 1307 and 650 at 2 y, 778 and 152 at 3 y, 688 and 152 at 4 y, and 337 and 36 at 5 y.

Ευχαριστώ για την προσοχή σας