Επ. Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση υπονατριαιμίας από θειαζιδικά διουρητικά Γ. Λιάμης Επ. Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ (Na+ < 136 meq/L)

Υπονατριαιμία Είναι η πιο συχνή ηλεκτρολυτική διαταραχή σε νοσηλευόμενους ασθενείς Η επίπτωση είναι ιδιαίτερα υψηλή (μέχρι 53%) σε ηλικιωμένους, νοσηλευόμενους ή ιδρυματοποιημένους ασθενείς Συνοδεύεται από αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα (Na+ < 130 meq/l)

Impact of Hospital-Associated Hyponatremia on Selected Outcomes 52236 εισαγωγές (2000-2007: St Elizabeth’s Medical Center, Boston, Massachusetts) Υπονατριαιμία: Να+ < 138 meq/l Εξωνοσοκομιακή υπονατριαιμία (επίπτωση: 37,9%) Ενδονοσοκομιακή υπονατριαιμία (επίπτωση: 38,2%) Ron Wald;Ashish Upadhyay; Nicolaos E. Madias. Arch Intern Med. 2010;170(3):294-302

Αποτελέσματα Η υπονατριαιμία ήταν ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου αυξημένης ενδονοσοκομιακής θνητότητας Εξωνοσοκομιακή υπονατριαιμία: adjusted odds ratios (ORs) = 1,52 (95% CI: 1,36-1,69) Ενδονοσοκομιακή υπονατριαιμία: ORs= 1,66 (95% CI, 1,39-1,98)

Να+e + K+e Να+ ορού= Ολικό H2O Na+e + K+e : ολικό ανταλλάξιμο Να+ και Κ+

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑΣ Να+ ορού= ( Να+e + Ke+ ) / Ολικό H2O Υπονατριαιμία Κατακράτηση H2O απώλεια Να+ (και Κ+) > Η2Ο (θειαζιδικά διουρητικά)

Περίσσεια Η2Ο (σε σχέση με το Na+) ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ Περίσσεια Η2Ο (σε σχέση με το Na+) Διαταραχή της νεφρικής απέκκρισης H2O Πρόσληψη μεγαλύτερης ποσότητας H2O από αυτή που μπορεί να απεκκριθεί (Ψυχογενής πολυδιψία)

ΑΙΤΙΑ ΑΛΗΘΟΥΣ ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑΣ ΜΕ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗΣ Η2Ο Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης ADH Υπογκαιμία Θειαζιδικά διουρητικά (πολυπαραγοντικής αιτιολογίας) Νεφρική ανεπάρκεια Ενδοκρινοπάθειες (επινεφριδιακή ανεπάρκεια /υποθυρεοειδισμός)

Συστολή του εξωκυττάριου όγκου κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου αγγειοτενσίνης & νοραδρεναλίνης R-A- ALD μείωση του GFR και αυξημένη επαναρρόφηση νατρίου στα εγγύς σωληνάρια και στο ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle αυξημένη άπω επαναρρόφηση Na + κατακράτηση νατρίου

Είσοδος Να+ στα κύτταρα ΥΠΟΟΓΚΑΙΜΙΑ απώλειες υγρών Δίψα Πρόσληψη H2O Κατακράτηση H2O Απώλειες Κ+  Κ+ ορού Είσοδος Να+ στα κύτταρα  ADH ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ

ΟΓΚΟΡΡΥΘΜΙΣΗ VS ΩΣΜΟΡΡΥΘΜΙΣΗ Όταν συνυπάρχουν μεταβολές όγκου και τονικότητας, ο οργανισμός επιλέγει τη διατήρηση του εξωκυττάριου όγκου ΥΠΟΟΓΚΑΙΜΙΑ & ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ ( Posm)  ADH  ADH  ADH βελτίωση του ισοζύγιου του όγκου Επιδείνωση της υπονατριαιμίας

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΡΟΣΦΟΡΗΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ADH κατακράτηση H2O  Na+ ορού έκπτυξη εξωκυττάριου όγκου  Να+ ούρων + πρόσληψη Η2Ο

Ουσιαστικά όλοι οι υπονατριαιμικοί ασθενείς (αν εξαιρεθούν οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και ψυχογενή πολυδιψία) έχουν αυξημένα επίπεδα ADH

Η ΠΡΟΣΛΗΨΗ H2O ΔΙΑΔΡΑΜΑΤΙΖΕΙ ΚΑΘΟΡΙΣΤΙΚΟ ΡΟΛΟ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑΣ

Υπονατριαιμία από θειαζιδικά διουρητικά

Μηχανισμοί Αυξημένη έκκριση ADH εξαιτίας της προκαλούμενης υπογκαιμίας Απώλεια διαλυτών ουσιών (δηλαδή Κ+ και Na+) μεγαλύτερη από την αντίστοιχη απώλεια νερού. Αυξημένη έκκριση ADH εξαιτίας της προκαλούμενης υπογκαιμίας Υποκαλιαιμία, διαμέσου της διακυτταρικής ανταλλαγής κατιόντων. Άμεση αναστολή της αραίωσης των ούρων εξαιτίας της μείωσης της επαναρρόφησης του NaCl στον άπω νεφρώνα. Αυξημένη πρόσληψη ύδατος και η διέγερση της έκκρισης ADH που πιθανά προκαλούν τα ίδια τα θειαζιδικά διουρητικά

ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ Το συχνότερο αίτιο εξωνοσοκομειακής υπονατριαιμίας Οι ασθενείς εμφανίζουν συστολή εξωκυττάριου όγκου ή νορμογκαιμία Τα επίπεδα του ουρικού οξέος του ορού αποτελούν αξιόπιστο δείκτη για τη διάκριση των δύο κατηγοριών Liamis G et al. Uric acid homeostasis in the evaluation of diuretic-induced hyponatremia. J Invest Med 2007;55:36-44

Θειαζίδες vs Φουροσεμίδη Οι περισσότερες περιπτώσεις υπονατριαιμίας από διουρητικά οφείλονται στα θειαζιδικά διουρητικά και πολύ σπάνια στα διουρητικά της αγκύλης Η φουροσεμίδη προκαλώντας υπότονες απώλειες έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία στη θεραπεία της νορμογκαιμικής και υπερογκαιμικής υπονατριαιμίας Σε ασθενείς με ιστορικό υπονατριαιμίας από θειαζίδες που χρειάζονται υποχρεωτικά τη λήψη διουρητικών η φουροσεμίδη μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς κίνδυνο επανεμφάνισης της υπονατριαιμίας

The Rotterdam Study N=5208 Ηλικία > 55 έτη Υπονατριαιμία: Να+ < 136 meq/l (n=399) Να+: 133,4 ± 2,0 meq/L Μέση παρακολούθηση: 6,4 έτη

Risk factors of electrolyte disorders in the study population Hyponatremia OR (95% CI) Hypernatremia Diabetes mellitus 2.02 (1.54-2.73)** 0.82 (0.44-1.42) Antiepileptics 3.03 (1.54-5.95) ** 0.43 (0.06-3.55) Benzodiazepines 1.45 (1.07-1.86)* 0.92 (0.63-1.54) Psychoanaleptics 0.88 (0.46-1.85) 1.17 (0.46-3.15) Thiazide diuretics 1.63 (1.27-2.33)* 1.08 (0.59-1.88) Loop diuretics 1.12 (0.74-1.93) 2.43 (1.25-5.05)* Potassium- sparing diuretics 3.44 (1.82-6.44)** 0.86 (0.22-3.04) P < 0.05; ** P < 0.001 Liamis G, Rodenburg E, Hoorn E et. al. Am J Med (accepted for publication)

Επίπτωση Η επίπτωση της υπονατριαιμίας από θειαζίδες δεν έχει μελετηθεί ικανοποιητικά. Στις περισσότερες μελέτες με υπονατριαιμία που αποδίδεται σε θειαζιδικά διουρητικά συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες στους οποίους θα μπορούσε να αποδοθεί η υπονατριαιμία Η επίπτωση της υπονατριαιμίας ποικίλλει ευρέως και εξαρτάται κυρίως από τον πληθυσμό της μελέτης και τα επίπεδα του νατρίου που επιλέγονται για τον ορισμό της υπονατριαιμίας.

Σε ασθενείς με ιστορικό υπονατριαιμίας από θειαζιδικά διουρητικά η επαναχορήγηση του φαρμάκου μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της συγκέντρωσης του νατρίου, η οποία αρχίζει μέσα σε λίγες ώρες από την χορήγηση του φαρμάκου, ενώ σοβαρή μείωση των επιπέδων του νατρίου εμφανίζεται σε λιγότερο από δύο ημέρες

Στις περισσότερες περιπτώσεις η υπονατριαιμία από θειαζιδικά διουρητικά εμφανίζεται μέσα σε δύο εβδομάδες από την έναρξη χορήγησης του φαρμάκου. Η εμφάνιση υπονατριαιμίας σε περιπτώσεις χρόνιας χορήγησης θειαζιδών απαιτεί την παρουσία κάποιου επιπρόσθετου παράγοντα που επηρεάζει την ομοιοστασία του ύδατος (έμετοι, διάρροιες, έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, αύξηση της πρόσληψης νερού ή της δόσης του φαρμάκου).

Παράγοντες κινδύνου (2) Αν και η υπονατριαιμία μπορεί να παρατηρηθεί ακόμη και με μικρές δόσεις (12,5 mg/ημέρα) θειαζιδικών διουρητικών η επιπλοκή αυτή είναι σαφώς δοσοεξαρτώμενη

Έχει αναφερθεί ότι η ινδαπαμίδη προκαλεί σπανιότερα υπονατριαιμία συγκριτικά με την υδροχλωροθειαζίδη Σοβαρή υπονατριαιμία (νάτριο ορού < 125 mmol/L) έχει περιγραφεί και με χαμηλή δόση ινδαπαμίδης (1,5 mg/ημέρα)

Παράγοντες κινδύνου (2) Η υπονατριαιμία είναι συνήθως μία ήπια επιπλοκή της θεραπείας με διουρητικά. Οξεία σοβαρή υπονατριαιμία μπορεί να παρατηρηθεί σε ορισμένα άτομα και συγκεκριμένα σε ασθενείς που πίνουν μεγάλες ποσότητες νερού

Παράγοντες κινδύνου (3) Οι περισσότερες περιπτώσεις υπονατριαιμίας από θειαζιδικά διουρητικά εμφανίζονται σε ηλικιωμένα άτομα. Υπονατριαιμία παρατηρείται πιο συχνά σε γυναίκες (το ποσοστό ανέρχεται σε μερικές σειρές στο 80%), κυρίως σε μικρόσωμες. Σε άτομα με μειωμένο ολικό νερό, μικρή αύξησή του ή/και μικρή απώλεια διαλυτών ουσιών (Na+ και Κ+) μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική μείωση της συγκέντρωσης του νατρίου

Η αυξημένη ευαισθησία των ηλικιωμένων ατόμων στην εμφάνιση της υπονατριαιμίας από διουρητικά αποδίδεται επίσης στη μειωμένη ικανότητά τους να απεκκρίνουν νερό (πιθανά εξαιτίας ελαττωμένης παραγωγής νεφρικών προσταγλανδινών) Τα θειαζιδικά διουρητικά διαταράσσουν την ικανότητα αραίωσης πιο έκδηλα στα ηλικιωμένα άτομα.

Παράγοντες κινδύνου (4) η συγχορήγηση θειαζιδικών διουρητικών με φάρμακα που επίσης επηρεάζουν την κάθαρση ύδατος ή με άλλα διουρητικά (αμιλορίδη, σπειρονολακτόνη) αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης υπονατριαιμίας

Φάρμακα & υπονατριαιμία Ψυχοφάρμακα, κυκλοφωσφαμίδη, βινκριστίνη, καρβαμαζεπίνη, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, Ομεπραζόλη, αμινοφυλλίνη, αμιοδαρόνη, ΑΜΕΑ, αντιβιοτικά Liamis et al. A review of drug-induced hyponatremia. Am J kidney Dis 2008; 52: 144-53

The Rotterdam Study N=5208 Ηλικία > 55 έτη Υπονατριαιμία: Να+ < 136 meq/l (n=399) Να: 133,4 ± 2,0 meq/L Μέση παρακολούθηση: 6,4 έτη

Risk factors of electrolyte disorders in the study population Hyponatremia OR (95% CI) Diabetes mellitus 2.02 (1.54-2.73)** Antiepileptics 3.03 (1.54-5.95) ** Benzodiazepines 1.45 (1.07-1.86)* Psychoanaleptics 0.88 (0.46-1.85) Thiazide diuretics 1.63 (1.27-2.33)* Loop diuretics 1.12 (0.74-1.93) Potassium- sparing diuretics 3.44 (1.82-6.44)** P < 0.05; ** P < 0.001

Figure 1: Hyponatremic subjects using thiazide diuretics and benzodiazepines had a more severe degree of hyponatremia than subjects using one or none of these drugs Liamis G, Rodenburg E, Hoorn E et. al. Am J Med (accepted for publication)

Βενζοδιαζεπίνες και υπονατριαιμία Οι βενζοδιαζεπίνες αυξάνουν το γ-αμινοβουτυρικό οξύ που αλληλεπιδρά με τους νευρώνες που εκκρίνουν ADH Υποκείμενη ψύχωση Υποκείμενη διαταραχή ύπνου (η στέρηση ύπνου προκαλεί μείωση της κορτιζόλης) Στο νεφρό, οι περιφερικοί υποδοχείς των βενζοδιαζεπινών γειτνιάζουν με το σημείο δράσης των θειαζιδικών διουρητικών

Παράγοντες κινδύνου (5) Η υποκαλιαιμία έχει αναγνωρισθεί ως παράγοντας κινδύνου για την πρόκληση υπονατριαιμίας από θειαζίδες Υπάρχουν ενδείξεις σε πειραματόζωα αλλά και σε ανθρώπους που συσχετίζουν την υποκαλιαιμία με αυξημένο κίνδυνο πρόκλησης απομυελίνωσης κατά τη διόρθωση της υπονατριαιμίας

Συμπεράσματα (1) Τα διουρητικά είναι μεταξύ των συχνότερων αιτίων υπονατριαιμίας ιδιαίτερα σε εξωνοσοκομειακούς ασθενείς. Οι περισσότερες περιπτώσεις υπονατριαιμίας από διουρητικά οφείλονται στα θειαζιδικά διουρητικά και πολύ σπάνια στα διουρητικά της αγκύλης. Οι περισσότερες περιπτώσεις υπονατριαιμίας από θειαζιδικά διουρητικά εμφανίζονται σε ηλικιωμένα άτομα (κυρίως μικρόσωμες γυναίκες).

Συμπεράσματα (2) Αν και η υπονατριαιμία μπορεί να παρατηρηθεί ακόμη και με μικρές δόσεις (12,5 mg/ημέρα) θειαζιδικών διουρητικών, η επιπλοκή αυτή είναι σαφώς δοσοεξαρτώμενη Στις περισσότερες περιπτώσεις η υπονατριαιμία από θειαζιδικά διουρητικά εμφανίζεται μέσα σε δύο εβδομάδες από την έναρξη χορήγησης του φαρμάκου

Συμπεράσματα (3) Η εμφάνιση υπονατριαιμίας σε περιπτώσεις χρόνιας χορήγησης θειαζιδικού διουρητικού απαιτεί την παρουσία κάποιου επιπρόσθετου παράγοντα που επηρεάζει την ομοιοστασία του ύδατος (έμετοι, διάρροιες, μείωση της πρόσληψης αλατιού, έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, αύξηση της πρόσληψης νερού ή της δόσης του φαρμάκου)

Συμπεράσματα (4) Η συγχορήγηση θειαζιδικών διουρητικών με φάρμακα που επίσης επηρεάζουν την κάθαρση ύδατος (π.χ. μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη, αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης) ή με άλλα διουρητικά (αμιλορίδη, σπειρονολακτόνη) αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης υπονατριαιμίας Η υποκαλιαιμία έχει αναγνωρισθεί ως παράγοντας κινδύνου για την πρόκληση υπονατριαιμίας από θειαζίδες