Εισαγωγή στην Ανοσολογία-Αυτοανοσία Μαθήματα Εταιρείας Ιατρικής Βιοπαθολογίας Βορείου Ελλάδος περίοδος 2012-2013 Ομιλήτρια: Δήμητρα Τσουκαλά Ειδικευόμενη ιατρικής βιοπαθολογίας Γ.Ν. « Αγ. Παύλος» , Θεσσαλονίκη Συντονίστρια: Αναστασία Αστρεινίδου - Βακαλούδη

Βασικές έννοιες Ανοσορρύθμιση Ανοσία Ονομάζεται η κινητοποίηση των ανοσιακών μηχανισμών με σκοπό την εξουδετέρωση των παθογόνων και την επίτευξη ομοιόστασης Ανοσία Αποτελεί το σύνολο των μηχανισμών που καθιστούν τον οργανισμό ικανό να αναγνωρίζει κάθε «ξένο» , να το εξουδετερώνει και να το απομακρύνει

Ανοσιακό σύστημα-ανοσιακή απόκριση Τα κύτταρα και τα μόρια που εμπλέκονται στις διάφορες ανοσιακές λειτουργίες, αποτελούν το ανοσιακό σύστημα και η συνδυασμένη κινητοποίηση τους και αρμονική συνεργασία, με σκοπό την αναχαίτιση του «ξένου» συνιστά την ανοσιακή απόκριση

Ανοσιακή απόκριση Μη ειδική ή Φυσική ανοσία(innate immunity) Ειδική ή Επίκτητη ανοσία(adaptive immunity)

Ανοσιακή απόκριση ΜΟΝΤΕΛΟ ΔΙΑΚΡΙΣΗΣ «του μη λοιμώδους-ίδιου» από «το λοιμώδες-μη ίδιο»(infectious – NonSelf Discrimination model, INSD model) κατά Charles Janeway Jr. Η ενεργοποίηση των κυττάρων της φυσικής ανοσίας βασίζεται στην αναγνώριση από τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα μιας ομάδας μοριακών δομών, χωρίς αντιγονική μεταβλητότητα τα PAMPs(pathogen-associated molecular patterns).Τα PAMPs αποτελούν συστατικά των μικροοργανισμών και όχι του ξενιστή. Χαρακτηριστικά PAMPs είναι η λιποπολυσακχαρίδη των Gram (-) βακτηρίων, η πεπτιδογλυκάνη και το τειχοϊκό οξύ των Gram (+)βακτηρίων Η αναγνώριση τους επιτυγχάνεται από μία σειρά υποδοχέων της φυσικής ανοσίας τους υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (Pattern Recognition Receptors, PRRs). Οι PRRs ανήκουν σε διάφορες πρωτεϊνικές ομάδες, κωδικοποιούνται από εμβρυικά γονιδιακά στοιχεία και δεν εμφανίζουν κλωνική κατανομή

Ανοσιακή Απόκριση ΜΟΝΤΕΛΟ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ(Danger model) κατά Polly Matzinger Θέτει στο επίκεντρο της ανοσιακής απόκρισης την με οποιoδήποτε τρόπο, προκαλούμενη ιστική βλάβη Το ανοσιακό σύστημα κινητοποιείται περισσότερο με την ιστική βλάβη παρά με το «μη ίδιο ή ξένο» Το αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο ενεργοποιείται από ενδογενή ιστικά σήματα συναγερμού-κινδύνου (danger signal) παρά από την αναγνώριση του «ξένου»

Ανοσιακή μνήμη H ικανότητα του ανοσιακού συστήματος να απαντάει ταχέως στην επόμενη συνάντηση με ένα συγκεκριμένο αντιγόνο στο οποίο είχε εκτεθεί στο παρελθόν δευτερογενής ανοσιακή απόκριση Πρωτογενής ανοσιακή απόκριση: η απάντηση στο αρχικό ερέθισμα

Βασικά διακριτά και κοινά χαρακτηριστικά φυσικής και ειδικής ανοσίας ΔΙΑΚΡΙΤΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ 4.Φυσικοί φραγμοί έναντι των παθογόνων ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ 1.Υποδοχείς χωρίς κλωνοτυπική διαφοροποίηση-πρότυπες δομές αναγνώρισης κωδικοποιημένοι από αρχέγονα γονίδια 1.Υποδοχείς με κλωνοτυπική διαφοροποίηση βασισμένη σε γονιδιακή αναδιάταξη 2.Απότοκος ενεργοποίησης Τ ή και Β λεμφοκυττάρων 2.Δεν απαιτείται προηγούμενη επαφή για να ενεργοποιηθεί 3.Ανοσιακή μνήμη 3.Ελάχιστη ή καθόλου μνήμη 4.Αντισώματα και κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα

Βασικά διακριτά και κοινά χαρακτηριστικά φυσικής και ειδικής ανοσίας ΚΟΙΝΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Κυτταροκίνες Χημειοκίνες Μόρια προσκόλλησης

Βασικοί πληθυσμοί και υποπληθυσμοί φυσικής και ειδικής ανοσίας Βασικοί πληθυσμοί και υποπληθυσμοί φυσικής και ειδικής ανοσίας ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΥΤΤΑΡΑ Φαγοκύτταρα (ΜΜΦ, Πολυμορφοπύρηνα) Φυσικά κυτταροκτόνα (ΝΚ) Τ λεμφοκύτταρα Βοηθητικά Τ- λ Κυτταροτοξικά Τ-λ Μνημονικά Τ-λ Ρυθμιστικά Τ-λ Φυσική ανοσία, επαγωγή ειδικής ανοσίας Φυσική ανοσία, αντιμετώπιση λοιμώξεων, καρκίνου Ενορχήστρωση ειδικής ανοσιακής απόκρισης Αντιμετώπιση λοιμώξεων Επαγωγή ειδικών ανοσιακών απαντήσεων Ομοιόσταση ειδικής ανοσιακής απόκρισης

Βασικοί πληθυσμοί και υποπληθυσμοί φυσικής και ειδικής ανοσίας Βασικοί πληθυσμοί και υποπληθυσμοί φυσικής και ειδικής ανοσίας ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΥΤΤΑΡΑ Αντιγονοπαρουσίαση, παραγωγή διαμεσολαβητών ειδικής ανοσιακής απόκρισης Αντισωματοπαραγωγή Ομοιόσταση ειδικής ανοσιακής απόκρισης Β λεμφοκύτταρα Ενεργοποιημένα Β-λ Πλασματοκύτταρα Ρυθμιστικά Β-λ

Φυσική ανοσία ΒΑΣΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ Φυσικοί και χημικοί φραγμοί Φυσική ανοσία ΒΑΣΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ Φυσικοί και χημικοί φραγμοί Διάφοροι μεσολαβητές φλεγμονής Φαγοκύτταρα (η πρόσληψη του αντιγόνου πραγματοποιείται με πινοκύττωση, ενδοκύττωση, φαγοκυττάρωση) Κύτταρα φυσικοί φονείς(ΝΚ- κύτταρα) ΔΙΑΛΥΤΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ Πρωτεΐνες συμπληρώματος Πεντραξίνες Φικολίνες Φυσικά αντιβιοτικά

Φυσική ανοσία ( NFkB, AP-1) με αποτέλεσμα Φυσική ανοσία Η φυσική ανοσία γνωστοποιώντας τη φύση του αντιγόνου στα κύτταρα της ειδικής ανοσίας, πυροδοτεί διάφορες ενδοκυττάριες οδούς σηματοδότησης που οδηγούν στην ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων ( NFkB, AP-1) με αποτέλεσμα Παραγωγή των μεσολαβητών της φλεγμονής Έκφραση συνδιεγερτικών μορίων Κινητοποίηση της ειδικής ανοσιακής απόκρισης

Ειδική ανοσιακή απόκριση Διεκπεραιώνεται από τα λεμφοκύτταρα σε τρεις διαδοχικές φάσεις Φάση αναγνώρισης του αντιγόνου Φάση ενεργοποίησης Δραστική (εκτελεστική) φάση ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΙΣΜΕΝΟΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣ Ειδική ανοσιακή απόκριση

Τύποι ειδικής ανοσιακής απόκρισης Χυμική: Επιτελείται από ειδικά προς το αντιγόνο αντισώματα που παράγονται από διαφοροποιημένα Β-λεμφοκύτταρα τα πλασματοκύτταρα, μετά από αντιγονική πρόκληση του Β κυτταρικού υποδοχέα(BCR) Άμυνα έναντι εξωκυττάριων μικροβίων και τοξινών τους

Τύποι ειδικής ανοσιακής απόκρισης 2) Κυτταρική: Επιτελείται από τα αντιγονοειδικά CD4+ (βοηθητικά) και CD8+ (κυτταροτοξικά) Τ- ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ Προϋποθέσεις ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων: Πρόσληψη αντιγόνου από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα(μακροφάγα, δενδριτικά) Επεξεργασία του σαν πεπτίδιο Παρουσίασή του, μέσω των MHC μορίων, στον ειδικό Τ-κυτταρικό υποδοχέα (TCR)των CD4+ ή CD8+ Τ-λεμφοκυττάρων

Τ- λεμφοκύτταρα Σύμφωνα με το προφίλ των κυτταροκινών που συνθέτουν χωρίζονται λειτουργικά τύπου 1 (Τh1/Tc1) Εκκρίνουν κυρίως INFγ επάγοντας αντιδράσεις κυτταρικής ανοσίας Τύπου 2 (Th2/Tc2) Εκκρίνουν κυρίως IL-4, IL-5 Επάγουν τη χυμική ανοσία Οι κυτταροκίνες τύπου 1 αναστέλλουν τη δράση των Τύπου 2 Th2/Tc2 , ενώ οι τύπου 2 των τύπου 1 Τh1/Tc1(ΠΑΛΙΝΔΡΟΜΗ ΡΥΘΜΙΣΗ)

Ρυθμιστικά Τ κύτταρα (treg cells) Περιλαμβάνουν τα CD4+/CD25+ Τ-λ,τύπου 1 Tr(Regulatory, Tr1)και τα τύπου 3 Th (Helper, Th3) Καταστολή της υπέρμετρης τύπου 1 απόκρισης

Βοηθητικά μόρια Οι αντιδράσεις μεταξύ των κυττάρων διευκολύνονται από βοηθητικά μόρια όπως: Μόρια προσκόλλησης με κυριότερα το LFA-1 (CD11αCD18) και το LFA-2(CD2) Εκφράζονται από τα Τ- λεμφοκύτταρα συνδέονται αντιστοίχως με τα ICAM-1 και LFA-3 στην επιφάνεια του αντιγονοπαρουσιαστικού κυττάρου Συνδιεγερτικά μόρια τα οποία παρέχουν το απαραίτητο δεύτερο σήμα για την ενεργοποίηση του Τ- λεμφοκυττάρου Κλασικό συνδιεγερτικό μόριο περιγράφεται το CD28 που εκφράζεται σταθερά στο Τ-λεμφοκύτταρο και συνδέεται με τα B7-1(CD80) ή B7-2(CD86) μόρια στα ενεργοποιημένα από τα παθογόνα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα

Κωδικοποιούνται από μια περιοχή του MHC μεταξύ της І και ІІ MHC μόρια (major histocompatibility complex) μείζον σύστημα ιστοσυμβατότητας Τάξη І κωδικοποιούνται από τρείς γενετικούς τόπους τους A, B, C. Τάξη ІІ κωδικοποιούνται από τρείς γενετικούς τόπους τους DR, DP, DQ Τάξη ІІІ Κωδικοποιούνται από μια περιοχή του MHC μεταξύ της І και ІІ

Διάκριση εαυτού-μη εαυτού Η πεμπτουσία της ειδικής ανοσίας είναι η διακριτική ικανότητα μεταξύ αυτολόγων στοιχείων και δυνητικών παθογόνων σε μοριακό επίπεδο Η γνώση των μηχανισμών «διάκρισης εαυτού-μη εαυτού» και των μηχανισμών της φλεγμονής σαν αποτέλεσμα της «αναγνώρισης του μη-εαυτού» είναι η βάση της παθογένεσης που οδηγεί στα αυτοάνοσα νοσήματα Στο επίκεντρο της ανοσιακής απόκρισης συναντάμε την με οποιοδήποτε τρόπο ιστική βλάβη

Αυτοανοσία Κατάσταση διάσπασης των μηχανισμών ανοσολογικής ανοχής και επαγωγής ανοσολογικών αποκρίσεων κατά στοιχείων του «εαυτού» Παράλληλα απαιτείται και ανεπάρκεια των μηχανισμών που ρυθμίζουν φυσιολογικά τις ανοσολογικές αποκρίσεις Η αυτοάνοση διαταραχή δυνατόν να οφείλεται σε : Ανεπάρκεια του ανοσιακού συστήματος Δυσλειτουργία ενός κατά τα άλλα υγιούς ανοσιακού συστήματος πχ. οξέα αλλεργικά νοσήματα Διαταραχή της διάκρισης «εαυτού – μη εαυτού» Εκδήλωση φυσιολογικής περισσότερο παρά παθολογικής λειτουργίας της άμυνας πχ. Δερματίτιδα εξ επαφής, απόρριψη μοσχεύματος.

Αυτοανοσία Περιλαμβάνει δύο κυρίως σκέλη : Απαραίτητη , βασική φυσιολογική λειτουργία του ανοσολογικού συστήματος με κεντρικό ρόλο στην ανοσιακή απάντηση Περιλαμβάνει δύο κυρίως σκέλη : Αναγνώριση των MHC και αντιγόνων από τα Τ- λεμφοκύτταρα Ανάπτυξη του δικτύου ιδιοτυπικών - αντιιδιοτυπικών αντισωμάτων Διαταραχή της φυσιολογικής αυτής ανοσολογικής απόκρισης έχει σαν αποτέλεσμα αυτοάνοσο νόσημα Για να χαρακτηριστεί ένα νόσημα αυτοάνοσο απαιτούνται : Παρουσία αυτοαντισωμάτων Παρουσία αυτοαντιδρώντων λεμφοκυττάρων Ταυτοποίηση αυτοαντιγόνου Αναπαραγωγή νόσου με ανοσοποίηση ή με παθητική μεταφορά αυτοαντισωμάτων ή αυτοαντιδρώντων κυττάρων Συσχέτιση με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα ή HLA αντιγόνα Απάντηση σε ανοσοκατασταλτική αγωγή

βιβλιογραφία Π. Μπούρα, Α. Γαρύφαλλος, Ε. Ιωαννίδου,Γ. Κυριαζής,Ε. Ορφανού, Μ. Ραπτοπούλου, Μ. Χατζηστυλιανού Κλινική Ανοσολογία, 2011 Α. Γερμενής, Ιατρική Ανοσολογία 2000 Μη ειδική ανοσία. Σεμινάριο Ανοσολογίας, 20ος κύκλος ,1Ο μέρος. Αθήνα: Ελληνική Εταιρεία Ανοσολογίας 2002 Ειδική ανοσία. Σεμινάριο Ανοσολογίας, 20ος κύκλος ,2Ο μέρος. Αθήνα: Ελληνική Εταιρεία Ανοσολογίας 2002 Abbas AK, Lichtman AH, Cellular and Molecular Immunology.5th edition Philadelphia :WB Saunders, 2003 Δίζα Ματαυτσή Ε.Μικροβιολογικά Χρονικά , τόμος 16ος - 2000