Ορμονικά συστήματα Επινεφρίδια 1α. Ο μυελός και οι ορμόνες του ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΖΩΩΝ 17-18/18 -3- 2019 Π.Παπαζαφείρη Ορμονικά συστήματα Επινεφρίδια 1α. Ο μυελός και οι ορμόνες του 1β. Ο φλοιός και οι ορμόνες του 1γ. ACTH 1δ. Προσαρμογή στο στρες Το ενδοκρινές πάγκρεας 2α. Ινσουλίνη 2β. Γλυκαγόνη

Τρόπος παρουσίασης 1. ανατομική θέση, είδη κυττάρων, αναπτυξιακή προέλευση 2. αναφορά στο είδος (χημικό) των ορμονών 3. ρύθμιση της παραγωγής και της έκκρισης των ορμονών 4. αναφορά του –μοριακού- μηχανισμού δράσης (π.χ. μεταγωγή σήματος) 5. επιδράσεις των ορμονών (ποιες λειτουργίες του οργανισμού επηρεάζουν )

Η αναπτυξιακή προέλευση των δύο τμημάτων των επινεφριδίων

Τα επινεφρίδια και οι ορμόνες τους Κάθε επινεφρίδιο αποτελείται από ένα κεντρικό τμήμα, το μυελό, και ένα περιφερειακό, το φλοιό. Η αναπτυξιακή προέλευση των δύο τμημάτων είναι διαφορετική: ο μυελός είναι ένα εξειδικευμένο συμπαθητικό γάγγλιο στο οποίο τα σώματα των νευρώνων δεν έχουν άξονες (μεταγαγγλιακοί νευρώνες) και εκκρίνουν κατεχολαμίνες στην κυκλοφορία. Νευροεξωδερμικά κύτταρα από τη νευρική ακρολοφία μεταναστεύουν στον πρωτόγονο φλοιό. Εκεί αναπτύσσονται σε μυελό ο οποίος εκκρίνει ορμόνες και κατά την διάρκεια της ενδομήτριας ζωής και είναι πλήρως λειτουργικός αμέσως μετά τη γέννηση. o φλοιός έχει μεσοδερμική προέλευση, αποτελείται από πολυεδρικά κύτταρα με υψηλή συγκέντρωση λιπών και στερείται τελείως εκκριτικών νευρικών απολήξεων. Οι δύο στιβάδες αποτελούν δυο διαφορετικούς αδένες χωρίς (;) λειτουργική σχέση μεταξύ τους.

Τα επινεφρίδια : διακριτές στιβάδες και οι ορμόνες τους

Ο μυελός των επινεφριδίων :τα κύτταρα Τα περισσότερα κύτταρα του μυελού περιέχουν κοκκία που αντιδρούν με άλατα του χρωμίου λόγω της παρουσίας των κατεχολαμινών (χρωμιοφαινικός ιστός) Τα κύτταρα του μυελού θεωρούνται ‘τελικώς’ διαφοροποιημένα και –όπως και τα νευρικά- δεν έχουν ικανότητα αντικατάστασης και αναγέννησης Η έκκριση των ορμονών του μυελού ρυθμίζεται από νευρικούς μηχανισμούς (νευρικές ίνες είναι σε επαφή με τον ιστό) Διαφορετικού είδους διεγέρσεις απελευθερώνουν την μια ή την άλλη ορμόνη

Ο μυελός των επινεφριδίων :τα κύτταρα Δύο είδη κυττάρων υπάρχουν στον μυελό και –πιθανόν- εκκρίνουν διαφορετική ορμόνη: Τα δύο είδη κυττάρων χρωματίζονται εκλεκτικά για επινεφρίνη (αδρεναλίνη) και νορεπινεφρίνη (νοραδρεναλίνη) Η νορεπινεφρίνη εκκρίνεται από τον μυελό αλλά συναντάται και στις νευρικές απολήξεις Έχουν απομονωθεί κοκκία που διαφέρουν στη σχετική τους περιεκτικότητα για τις δύο ορμόνες Μόνο το ένα είδος κυττάρων περιέχει το ένζυμο φαινυλαιθανολαμινο-Ν-μεθυλοτρανσφεράση, που είναι απαραίτητο για τη μετατροπή της νορεπινεφρίνη σε επινεφρίνη

Σύνθεση, αποθήκευση και έκκριση των κατεχολαμινών :δυναμική παρουσία κοκκίων

Οι ενδιάμεσες ενώσεις μετακινούνται μεταξύ κυτταροπλάσματος και κοκκίων. Το πρώτο ρυθμιστικό στάδιο είναι η σύνθεση της DOPA -στο κυτταρόπλασμα- η οποία στη συνέχεια πρέπει να εισέλθει στα κοκκία. Η κορτιζόλη που προέρχεται από τον φλοιό και διαποτίζει τον μυελό, επάγει επιλεκτικά το τελευταίο στάδιο και διευκολύνει τη σύνθεση της επινεφρίνης. Τα κοκκία που περιέχουν επινεφρίνη αντιπροσωπεύουν περίπου το 85%

Κατεχολαμίνες # θυρεοειδικές ορμόνες

Ρύθμιση της έκκρισης κατεχολαμινών Ο έλεγχος της έκκρισης γίνεται από κέντρα του υποθαλάμου με τη διαμεσολάβηση των σπλαχνικών νεύρων –η ακετυλοχολίνη απελευθερώνεται από τις απολήξεις των νευρικών κυττάρων που είναι σε επαφή με τα χρωμιοφαινικά κύτταρα Η ACTH (αδρενοκορτικοτρόπος) διεγείρει έμμεσα την έκκριση της επινεφρίνης με τη διαμεσολάβηση των γλυκοκορτικοστεροειδών Το συναισθηματικό και το φυσικό stress μικρής διάρκειας αυξάνουν την έκκριση των κατεχολαμινών. Τα ερεθίσματα γίνονται αντιληπτά σε διάφορα επίπεδα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και οι αποκρίσεις πηγάζουν από τον υποθάλαμο και το στέλεχος.

Μηχανισμός δράσης των κατεχολαμινών Υπάρχουν δυο είδη αδρενεργικών μεμβρανικών υποδοχέων: α (α1, α2), β (β1, β2, β3) που αναγνωρίζουν και άλλες συμπαθητικομιμητικές ενώσεις. Η νοραδρεναλίνη αναγνωρίζεται από τους α-υποδοχείς και κατά πολύ λιγότερο από τους β ενώ η αδρεναλίνη περισσότερο από τους β και λιγότερο από τους α-υποδοχείς. Οι υποδοχείς β1 και β2 είναι συζευγμένοι με ένα διεγερτικό σύστημα G πρωτεινών που ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση Α. Οι υποδοχείς α2 είναι συζευγμένοι με ένα ανασταλτικό σύστημα G πρωτεινών που ενεργοποιεί τη φωσφοδιεστεράση. Οι υποδοχείς α1 είναι συζευγμένοι με τα φωσφολιπίδια των μεμβρανών και ενεργοποιούν την πρωτεϊνική κινάση C.

Δράση των κατεχολαμινών Η επινεφρίνη και η νορεπινεφρίνη έχουν πολλές όμοιες βιολογικές δράσεις: αναστέλλουν τον βρογχιακό μυ, το λεπτό και το παχύ έντερο, αυξάνουν τη γλυκόζη του αίματος Όμως, δρουν στην καρδιά και στα αγγεία με πολλούς και διαφορετικούς τρόπους: η επινεφρίνη αυξάνει τον καρδιακό ρυθμό, το σφυγμό, τη συστολική πίεση και την παραγωγή της καρδιάς σε αντίθεση με τη νορεπινεφρίνη που δεν έχει καμμία επίδραση στη παραγωγή της καρδιάς, ελαττώνει τον σφυγμό και αυξάνει λίγο τον καρδιακό ρυθμό αλλά αυξάνει τόσο τη συστολική όσο και τη διαστολική πίεση. Οι διαφορές αυτές οφείλονται στο ότι η νοραδρεναλίνη (σε αντίθεση με την αδρεναλίνη) αυξάνει την περιφερική αντίσταση γιατί προκαλεί συστολή των αγγείων των μυών, του δέρματος και των σπλάχνων

Ο φλοιός και οι ορμόνες του Ροή αίματος

Σύνθεση των ορμονών του φλοιού

Σύνθεση των ορμονών του φλοιού Τα κύτταρα του φλοιού προσλαμβάνουν ενεργά χοληστερίνη με ειδικούς υποδοχείς για τις LDL. Η χοληστερίνη εστεροποιείται και αποθηκεύεται σε κοκκία και χρησιμοποιείται για σύνθεση μετά από διέγερση. Στις περισσότερες αντιδράσεις συμμετέχουν ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ-450 που είναι μίγμα οξυγονασών που καταλύουν στεροειδείς υδροξυλιώσεις. Η κορτιζόλη δεν αποθηκεύεται σε σημαντικά ποσοστά. Επομένως, όταν υπάρχει ανάγκη πρέπει να ενεργοποιηθεί η βιοσυνθετική οδός από την αρχή.

Ρύθμιση της σύνθεσης της αλδοστερόνης Η έκκριση της αλδοστερόνης βρίσκεται κάτω από τον έλεγχο του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης. Τα παρασπειραματικά κύτταρα του νεφρού εκκρίνουν στην περιφέρεια ρενίνη όταν εξαντλείται το νάτριο. Η ρενίνη δρα στο υποστρωμά της –το αγγειοτασινογόνο- και σχηματίζει την αγγειοτασίνη Ι η οποία διασπάται στη συνέχεια από το μετατρεπτικό ένζυμο (ACE) σε αγγειοτασίνη ΙΙ και ΙΙΙ. Οι ορμόνες αυτές αναγνωρίζονται από υποδοχείς στην σπειροειδή ζώνη και επάγουν τη σύνθεση των ενζύμων που είναι απαραίτητα για τη σύνθεση και την έκκριση της αλδοστερόνης. Οι σηματοδοτικοί μηχανισμοί σε αυτή τη διαδικασία περιλαμβάνουν το ασβέστιο και τη φωσφατιδυλοϊνοσιτόλη.

Η ρύθμιση της σύνθεσης της αλδοστερόνης σχηματικά

(Η ενδοκρινική λειτουργία των νεφρών)

Ρύθμιση της σύνθεσης κορτιζόλης και ανδρογόνων

Ρύθμιση της έκκρισης της κορτιζόλης από το σύστημα υποθαλάμου-υπόφυσης

Κυκλοφορία των ορμονών του φλοιού Η κορτιζόλη κυκλοφορεί στο πλάσμα δεσμευμένη στην τρανσκορτίνη (75-80%), στην αλβουμίνη (15%) ή ελεύθερη (10-15%). Είναι σε ισορροπία με την κορτιζόνη (11-κετο ανάλογο) και η γλυκοκορτικοστεροειδής δράση της κορτιζόνης εξαρτάται από τη μετατροπή της σε κορτιζόλη Η αλδοστερόνη κυκλοφορεί στο πλάσμα ενωμένη με ειδική σφαιρίνη αλλά και την τρανσκορτίνη και την αλβουμίνη

Επιδράσεις των ορμονών του φλοιού Η κορτιζόλη είναι απαραίτητη για την επιβίωση του ανθρώπου Επάγει την παραγωγή γλυκόζης από πρωτεΐνες, επιδρά στη λειτουργία του ΝΣ, του ανοσοποιητικού συστήματος, των μυών, των νεφρών και των αγγείων και διευκολύνει τον μεταβολισμό των λιπών. Το τελικό αποτέλεσμα είναι καταβολικό. Η αλδοστερόνη ρυθμίζει το ισοζύγιο του νατρίου, του καλίου και των υγρών του σώματος. Δρα στα νεφρικά σωληνάρια όπου δεσμεύεται σε έναν πυρηνικό υποδοχέα και αλλάζει τη γονιδιακή έκφραση.

Επιδράσεις της κορτιζόλης

΄Αμεσες αποκρίσεις στο στρες Ενεργοποίηση της αποθηκευμένης γλυκόζης Αλλαγές στη κυκλοφορία Αύξηση του καρδιακού και του αναπνευστικού ρυθμού Αύξηση της κατανάλωσης ενέργειας από όλα τα κύτταρα

Μακροχρόνιες αποκρίσεις στο στρες Κινητοποίηση των αποθεμάτων ενέργειας: λιπίδια και αμινοξέα Διατήρηση της γλυκόζης Αύξηση της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίμα Διατήρηση των αλάτων και των ιόντων, απώλεια Κ+ και Η+

Ο κεντρικός ρόλος της CRH (παράγοντας απελευθέρωσης της κορτικοτροπίνης) κατά την απόκριση του οργανισμού στο στρες

Το ενδοκρινές πάγκρεας 2α. Ινσουλίνη 2β. Γλυκαγόνη

Ανατομική και λειτουργική σύνδεση του παγκρέατος με το ήπαρ και το άνω τμήμα του λεπτού εντέρου

Το ενδοκρινές πάγκρεας Η ενδοκρινής μοίρα του παγκρέατος αποτελείται από νησίδες που απελευθερώνουν τις ορμόνες στην παγκρεατική φλέβα και από εκεί στην πυλαία φλέβα. Κάθε νησίδα αποτελείται από μία κεντρική μάζα β-κυττάρων (ινσουλίνη) και περιφερειακά από κύτταρα α, (γλουκαγόνο/ γλυκαγόνη), δ (σωματοστατίνη) ή F, ΡΡ (παγκρεατικό πεπτίδιο). Ανάμεσα στις πλευρικές επιφάνειες γειτονικών β κυττάρων υπάρχουν μικρά κανάλια στα οποία κυκλοφορεί μεσοκυττάριο υγρό και με αυτό τον τρόπο τα κύτταρα β εκτίθενται σε ρυθμιστικά μόρια όπως στη γλυκόζη. Στην ίδια περιοχή είναι τοποθετημένοι και οι υποδοχείς της γλυκόζης. Τα κανάλια αυτά συνδέουν το αρτηριακό και το φλεβικό άκρο προς το οποίο προσανατολίζονται τα εκκριτικά κοκκία των κυττάρων.

Ινσουλίνη- Γλυκαγόνη: Οι ορμόνες του παγκρέατος Η ινσουλίνη αποτελείται από δύο πεπτιδικές αλυσίδες συνδεδεμένες με δισουλφιδικές γέφυρες. Τα εκκριτικά κοκκία περιέχουν και το πεπτίδιο C και ψευδάργυρο που συνδέει έξι μόρια ινσουλίνης σε ένα εξαμερές. Η γλυκαγόνη είναι μια απλή πεπτιδική αλυσίδα με μοριακό βάρος 3500.

Οι ορμόνες της υπόφυσης και οι στόχοι τους (είναι το πάγκρεας άμεσος στόχος ορμονών της υπόφυσης;) (πως ρυθμίζεται η παραγωγή και η έκκριση της ινσουλίνης;)

Μηχανισμός έκκρισης της ινσουλίνης Ένας ειδικός μεταφορέας της γλυκόζης (glut-2) διεκολύνει τη διάχυση της γλυκόζης μέσα στα κύτταρα β Η γλυκοκινάση με Κm γλυκόζης 5mM (περίπου όση και η συγκέντρωση της γλυκόζης κατά τη νηστεία) ελέγχει τη χρησιμοποίησή της: φωσφορυλίωση της γλυκόζης από τη γλυκοκινάση περιορίζει τη χρησιμοποίηση της γλυκόζης Αύξηση των ATP, NADH, NADPH οδηγεί στο κλείσιμο ενός ATP-ευαίσθητου διαύλου Κ+ Ανοίγει ένας τασεοελεγχόμενος δίαυλος ασβεστίου Αύξηση του κυτταροπλασματικού ασβεστίου προκαλεί μεταβολές του κυτταροσκελετού και εξωκυττάρωση

Μηχανισμός έκκρισης της ινσουλίνης ΣΧΗΜΑΤΙΚΑ

Η σχέση της ινσουλίνης με τα μεταβολικά προϊόντα Η έκκρισή της διεγείρεται (εκτός από τη λήψη τροφής ή γλυκόζης) και από χοληνεργική ή β-αδρενεργική διέγερση

Μοριακός μηχανισμός δράσης της ινσουλίνης Η ινσουλίνη δρα μέσω ενός υποδοχέα (καταλυτικός) που αυτοφωσφορυλιώνεται και έχει δραστικότητα κινάσης της τυροσίνης φωσφορυλιώνοντας «insulin receptor substrate proteins» (IRS) επιστρατεύεται ο μεταφορέας της γλυκόζης glut-4 για να διευκολύνει την είσοδο της γλυκόζης στα κύτταρα χωρίς κατανάλωση ενέργειας. Στη συνέχεια τα κατάλοιπα σερίνης και θρεονίνης άλλων υποστρωμάτων φωσφορυλιώνονται με τελικό αποτέλεσμα την έκφραση μεγάλου αριθμού γονιδίων Τελικά, τα δραστηριοποιημένα ένζυμα συμβάλλουν στον μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπαρών οξέων.

Μοριακός μηχανισμός δράσης της ινσουλίνης ΣΧΗΜΑΤΙΚΑ

Επιδράσεις της ινσουλίνης Η δράση της ινσουλίνης είναι γλυκορυθμιστική, αντιλιπολυτική, αντικετονική και αναβολική. Διεγείρει την πρόσληψη της γλυκόζης, την αποθήκευσή της με μορφή γλυκογόνου και την πρωτεϊνοσύνθεση.

Γλυκαγόνη Μηχανισμός έκκρισης : η σύνθεσή της διεγείρεται από χαμηλά επίπεδα γλυκόζης και από αμινοξέα. Επιδράσεις : γενικά, οι δράσεις της γλυκαγόνης είναι αντίθετες από αυτές της ινσουλίνης. Ασκεί σημαντική γλυκογονολυτική επίδραση επειδή ενεργοποιεί τη φωσφορυλάση του γλυκογόνου στο ήπαρ. Επίσης, θεωρείται μια κετονογόνος ορμόνη καθόσον κατευθύνει τον μεταβολισμό των λιπαρών οξέων προς τη β-οξείδωση και όχι προς τη σύνθεση τριγλυκεριδίων. Η δράση της οφείλεται σε πρόσδεση σε ειδικούς υποδοχείς στο ήπαρ (στον λιπώση ιστό και στους μυς, η δράση της είναι ασήμαντη) και αύξηση του κυκλικού ΑΜΡ (μηχανισμός δράσης).

Η σχέση της γλυκαγόνης με τα μεταβολικά προϊόντα

Γλυκαγόνη/ινσουλίνη Ο λόγος ινσουλίνης/γλυκαγόνης ελέγχει τελικά τον ρυθμό της γλυκόλυσης και της γλυκονεογένεσης μέσω της αλλαγής των επιπέδων της 2,6-διφωσφορικής φρουκτόζης στο ήπαρ. Σε συνθήκες που απαιτούν κινητοποίηση των ενδογενών υποστρωμάτων (νηστεία) ο λόγος μειώνεται (από 2 σε 0,5) γιατί ελαττώνεται η έκκριση της ινσουλίνης. Οι δύο ορμόνες επιδρούν ανταγωνιστικά σε διάφορα στάδια του μεταβολισμού της γλυκόζης και των λιπαρών οξέων στο ήπαρ. Εξαίρεση αποτελεί ο μεταβολισμός των πρωτεϊνών γιατί διεγείρει τόσο την έκκριση της ινσουλίνης όσο και της γλυκαγόνης.

Ρύθμιση της γλυκόζης στο πλάσμα από ορμόνες του παγκρέατος

Παρακρινικές επιδράσεις μεταξύ των κυττάρων α,β,δ ρυθμίζουν την ομοιόσταση των ορμονών και τελικά της πέψης

Ολοκληρωμένη ενδοκρινική και νευρική ρύθμιση της γλυκόζης του πλάσματος