ΚΛΙΝΙΚΟΣ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ΕΛΛΗΝΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗ ΔΥΣΚΙΝΗΣΙΑ ΤΩΝ ΚΡΟΣΣΩΝ 4/3/2019 Μπουτοπούλου Βαρβάρα1, Χατζηπαρασίδης Γρηγόριος1, Σακελλαροπούλου Αφροδίτη1, Παπαδόπουλος Μάριος1, Γαλάνη Αγγελική1, Δημάκου Αικατερίνη2, Δούρος Κώνσταντίνος1, Πρίφτης Κώστας1 1. Κέντρο Διάγνωσης και Παρακολούθησης Πρωτοπαθούς Δυσκινησίας Κροσσών, Παιδοπνευμονολογική Μονάδα, Γ΄ Παιδιατρική Κλινική, ΠΓΝ Αττικόν, Αθήνα 2. 5η Πνευμονολογική Κλινική ΓΝΝΘΑ «Η Σωτηρία» 3η Νοσηλευτική Διημερίδα Αναπνευστικών και Αλλεργικών Παθήσεων

Πρωτοπαθής Δυσκινησία των Κροσσών (ΠΔΚ) Σπάνια γενετικά ετερογενής πάθηση, η οποία κατά κύριo λόγο κληρονομείται κατά τον υπολειπόμενο χαρακτήρα Προσβάλει 1:10.000 έως 1:20.000 άτομα Ελλείμματα μικροδομής των κροσσών Μεγάλη φαινοτυπική ετερογένεια Περίπου 30 μεταλλάξεις Αυτοσωματικό υπολειπόμενο Πατέρας φορέας Μητέρα φορέας Υγιής Πάσχων Φορέας Υγιής Φορέας Φορέας Πάσχων

Κροσσωτό Επιθήλιο Αναπνευστικού Συστήματος 4/3/2019 Κροσσωτό Επιθήλιο Αναπνευστικού Συστήματος Καλύπτει την αναπνευστική οδό από το ρινικό βλεννογόνο έως τα τελικά βρογχιόλια Τα κροσσωτά κύτταρα φέρουν 200-300 κροσσούς στην επιφάνειά τους Διαδικασία βλεννοκροσσωτής κάθαρσης Ανώτερο αναπνευστικό, τραχεία, βρόγχοι: Ψευδοπολύστιβο κροσσωτό λεπτύνεται προς την περιφέρεια Βρογχιόλια: μονόστιβο κροσσωτό 3η Νοσηλευτική Διημερίδα Αναπνευστικών και Αλλεργικών Παθήσεων

Δομή Κροσσών 4/3/2019 250 proteinsDynein arms are large protein complexes (including 2-3 heavy chains, 2-4 intermediate chains, and at least 8 light chains) that are attached to the nine microtubule doublets as distinct inner and outer “arms” that are discernable on electron micrographs of ciliary cross-sections 3η Νοσηλευτική Διημερίδα Αναπνευστικών και Αλλεργικών Παθήσεων

Διαγνωστικός Αλγόριθμος 4/3/2019 Διαγνωστικός Αλγόριθμος Φαινότυπος ύποπτος για ΠΔΚ Ναι Όχι CT θώρακος με βρογχεκτασίες και/η Μειωμένη πιθανότητα ΠΔΚ Έλεγχος Κυστικής Ίνωσης Έλεγχος Ανοσοανεπαρκειών Έλεγχος διαταραχών συνδετικού ιστού ΔΔ: Άσθμα ,αλλεργική ρινίτιδα, ABPA, ΓΟΠ, ανεπάρκεια α1 αντιθρυψίνης Ναι Όχι Αποκλεισμός άλλων αιτιών βρογχεκτασιών Ναι Όχι Μέτρηση nasal NO: Αποτέλεσμα μέτρησης ρινικού ΝΟ<105ppb Μειωμένη πιθανότητα ΠΔΚ Ναι Έλεγχος κινητικότητας κροσσών Ναι CT θώρακος με βρογχεκτασίες: στους ενήλικες ασθενείς συνήθως η βλάβη εντοπίζεται κυρίως στο μέσο ή κάτω λοβό κφ Συχνότητα και μοτίβο κινητικότητας κροσσών Μη αποκλεισμό ΠΔΚ Παθ/κο Έλεγχος μικροδομής κροσσών Έλεγχος κινητικότητας κροσσών κφ Παθ/κο Αυξημένες πιθανότητες ΠΔΚ IF και γενετικός έλεγχος Lobo et al. Primary ciliary dyskinesia. Semin Respir Crit Care Med. 2015 3η Νοσηλευτική Διημερίδα Αναπνευστικών και Αλλεργικών Παθήσεων

Διαγνωστικός Αλγόριθμος 4/3/2019 Διαγνωστικός Αλγόριθμος Φαινότυπος ύποπτος για ΠΔΚ Ναι Όχι CT θώρακος με βρογχεκτασίες και/η Μειωμένη πιθανότητα ΠΔΚ Έλεγχος Κυστικής Ίνωσης Έλεγχος Ανοσοανεπαρκειών Έλεγχος διαταραχών συνδετικού ιστού ΔΔ: Άσθμα ,αλλεργική ρινίτιδα, ABPA, ΓΟΠ, ανεπάρκεια α1 αντιθρυψίνης Ναι Όχι Αποκλεισμός άλλων αιτιών βρογχεκτασιών Ναι Όχι Μέτρηση nasal NO: Αποτέλεσμα μέτρησης ρινικού ΝΟ<105ppb Μειωμένη πιθανότητα ΠΔΚ Ναι Έλεγχος κινητικότητας κροσσών Ναι CT θώρακος με βρογχεκτασίες: στους ενήλικες ασθενείς συνήθως η βλάβη εντοπίζεται κυρίως στο μέσο ή κάτω λοβό κφ Συχνότητα και μοτίβο κινητικότητας κροσσών Μη αποκλεισμό ΠΔΚ Παθ/κο Έλεγχος μικροδομής κροσσών Έλεγχος κινητικότητας κροσσών κφ Παθ/κο Αυξημένες πιθανότητες ΠΔΚ IF και γενετικός έλεγχος Lobo et al. Primary ciliary dyskinesia. Semin Respir Crit Care Med. 2015 3η Νοσηλευτική Διημερίδα Αναπνευστικών και Αλλεργικών Παθήσεων

Σκοπός: Σκοπός της μελέτης είναι να περιγραφούν τα κλινικά χαρακτηριστικά των Ελλήνων ασθενών που έχουν διαγνωστεί με ΠΔΚ. ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ

38 ασθενείς 4/3/2019 διάμεση ηλικία 15,5 έτη (εύρος 13 ημερών – 72 ετών). 3η Νοσηλευτική Διημερίδα Αναπνευστικών και Αλλεργικών Παθήσεων

14 ασθενείς είχαν πλήρη αναστροφή σπλάχνων, 1 ασθενής δεξιοκαρδία και άλλος 1 αναστροφή στομάχου

Περιγεννητικό ιστορικό με νοσηλεία στη ΜΕΝΝ ανέφεραν 10 ασθενείς

Κλινικά χαρακτηριστικά που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς και συνηγορούν στη διάγνωση της νόσου περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, ρινικούς πολύποδες, μαθησιακά προβλήματα και ψυχοκινητική καθυστέρηση

Κλινικά χαρακτηριστικά που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς και συνηγορούν στη διάγνωση της νόσου περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, ρινικούς πολύποδες, μαθησιακά προβλήματα και ψυχοκινητική καθυστέρηση

Φαινότυπος Χρόνιος παραγωγικός ή υγρός βήχας Άτυπο άσθμα 4/3/2019 Χρόνιος παραγωγικός ή υγρός βήχας Άτυπο άσθμα Βρογχεκτασίες αγνώστου αιτιολογίας Συνεχής ρινίτιδα Σοβαρή χρόνια παραρρινοκολπίτιδα σε μεγαλύτερα παιδιά Χρόνια μέση ωτίτιδα με υγρό και/ή απώλεια ακοής Χρόνιος υγρός η παραγωγικός βήχας που σχετίζεται ή όχι με υποτροπιάζουσες πνευμονίες Άτυπο άσθμα που είναι ανθεκτικό στην αγωγή με παρουσία υγρού βήχα Συνεχής ρινίτιδα χωρίς μεσοδιαστήματα καθαρά, οι ρινικοί πολύποδες είναι σπανιοι σε συτήν την ηλικία A. Barbato et al, Primary ciliary dyskinesia: a consensus statement on diagnostic and treatment approaches in children. Eur Respir J 2009 3η Νοσηλευτική Διημερίδα Αναπνευστικών και Αλλεργικών Παθήσεων

Φαινότυπος Βρογχεκτασίες Χρόνια βλεννοπυώδης απόχρεμψη Πληκτροδακτυλία 4/3/2019 Βρογχεκτασίες Χρόνια βλεννοπυώδης απόχρεμψη Πληκτροδακτυλία PFT (αποφρακτικού ή μικτού τύπου) Ρινικοί πολύποδες Στειρότητα στους άνδρες Έκτοπες κυήσεις και υπογονιμότητα στις γυναίκες Τα ίδια με την παιδική ηλικία και επιπλέον: Βρογχεκτασίες πιο εγκατεστημένες A. Barbato et al, Primary ciliary dyskinesia: a consensus statement on diagnostic and treatment approaches in children. Eur Respir J 2009 3η Νοσηλευτική Διημερίδα Αναπνευστικών και Αλλεργικών Παθήσεων

Κροσσωτά κύτταρα 4/3/2019 it is not surprising that PCD is a genetically heterogeneous disorder\ Motile cilia in the respiratory tract have a complex axonemal structure for generation of functional ciliary motility 22;23. Specialized motile cilia in the embryonic node have a rotary motion to direct laterality of organs during embryogenesis 24. There are also non-motile (sensory or primary) cilia, which do not contain components necessary for motility 25;26. Mutations in genes encoding proteins involved in biogenesis, structure and/or q Embryonic nodal motile (9+0) cilia: During early embryonic development (gastrulation), cells in the ventral node contain a single motile cilium per cell. This specialized motile cilium has 9 peripheral doublets and dynein arms, but lacks the central pair of microtubules, and has a rotary motion, which facilitates development of organ laterality during embryogenesis 24. In the absence of normal nodal ciliary function, organ placement is random. Mutations in genes that encode components of the 9 outer doublets result in a laterality defect (situs inversus or situs ambiguus) in ~50% of PCD patients, but mutations in genes that encode for components of the central apparatus (central pair, radial spokes, etc.) do not cause laterality defects 2;16. Non-motile, primary or sensory (9+0) cilia: Most cells of the body have a single nonmotile cilium, which contains specialized proteins/receptors to sense the local environment. These cilia are involved in signaling pathways, and play a key role in planar cell polarity 25;26. Mutations in genes encoding proteins necessary for biogenesis or function of non-motile cilia cause disorders involving multiple organs, e.g., Bardet- Biedl syndrome, nephronophthisis, retinitis pigmentosa, Joubert syndrome, and autosomal dominant polycystic kidney disease, which sometimes has associated bronchiectasis posing challenges for defining causative genes. which includes PCD/Kartagener syndrome, Bardet-Biedl syndrome, hydrocephalus, polycystic kidney disease, polycystic liver disease, nephronophthisis, Meckel-Gruber syndrome, Joubert syndrome, Alstrom syndrome, Jeune syndrome, and laterality defects their role in cell motility and transport of fluids over mucosal surfaces, cilia have recently been recognized to have a sensory function that modulates elements of development and cell function. homology between respiratory cilia, embryonic nodal cilia and sperm Leigh MW, Genet Med. 2009 3η Νοσηλευτική Διημερίδα Αναπνευστικών και Αλλεργικών Παθήσεων

Διαγνωστικός Αλγόριθμος 4/3/2019 Διαγνωστικός Αλγόριθμος Φαινότυπος ύποπτος για ΠΔΚ Ναι Όχι CT θώρακος με βρογχεκτασίες και/η Μειωμένη πιθανότητα ΠΔΚ Έλεγχος Κυστικής Ίνωσης Έλεγχος Ανοσοανεπαρκειών Έλεγχος διαταραχών συνδετικού ιστού ΔΔ: Άσθμα, αλλεργική ρινίτιδα, ABPA, ΓΟΠ, ανεπάρκεια α1 αντιθρυψίνης Ναι Όχι Αποκλεισμός άλλων αιτιών βρογχεκτασιών Ναι Όχι Μέτρηση nasal NO: Αποτέλεσμα μέτρησης ρινικού ΝΟ<105ppb Μειωμένη πιθανότητα ΠΔΚ Ναι Έλεγχος κινητικότητας κροσσών Ναι CT θώρακος με βρογχεκτασίες: στους ενήλικες ασθενείς συνήθως η βλάβη εντοπίζεται κυρίως στο μέσο ή κάτω λοβό κφ Συχνότητα και μοτίβο κινητικότητας κροσσών Μη αποκλεισμό ΠΔΚ Παθ/κο Έλεγχος μικροδομής κροσσών Έλεγχος κινητικότητας κροσσών κφ Παθ/κο Αυξημένες πιθανότητες ΠΔΚ IF και γενετικός έλεγχος Lobo et al. Primary ciliary dyskinesia. Semin Respir Crit Care Med. 2015 3η Νοσηλευτική Διημερίδα Αναπνευστικών και Αλλεργικών Παθήσεων

Παραπομπή για έλεγχο Χρόνια ωτίτιδα, ρινίτιδα και βρογχίτιδα Αναπνευστική δυσχέρεια κατά τη νεογνική περίοδο χωρίς σαφή αιτιολογία Ολική αναστροφή των σπλάγχνων ή/και δυσπλασίες άλλων οργάνων (π.χ. σύνδρομα ετεροταξίας, συγγενείς καρδιοπάθειες) Πρώιμη εμφάνιση βρογχεκτασιών Απώλεια ακοής Ανάπτυξη ασυνήθιστων παθογόνων μικροβίων στις καλλιέργειες πτυέλων Υπογονιμότητα ή στειρότητα με ιστορικό λοιμώξεων από το αναπνευστικό Αρνητικό αποτέλεσμα δοκιμασίας ιδρώτα και ανοσολογικού ελέγχου A. Barbato et al, Primary ciliary dyskinesia: a consensus statement on diagnostic and treatment approaches in children. Eur Respir J 2009

Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας!