Interakcija imunskog i neuroendokrinog sistema

“Šesto” čulo 1984 Blalock predložio da imunski sistem ima senzornu ulogu: ‘‘šesto čulo’’ - detektuje stvari koje organizam ne može da čuje, vidi, omiriše, okusi i dodirne Imunski sistem detektuje patogene, promenje ćelije, alergene i opasne mlekule (velika senzitivnost i specifičnost) Posledično kao senzorni organ treba da signalizira i mobiliše organizam da odgovori na ove izazove! Kako? Komunikacijom unutar svojih ćelija i sa drugim ćelijama 1 2 3 4 5 6

Komunikacija ćelija je osnova života!!! Za nesmetano funkcionisanje svih fizioloških procesa u organizmu, neophodno je da svih oko 60 triliona ćelija u organizmu komunicira. Ova kompleksna komunikacija se odvija putem 1. Citokina indirektno vezivanjem za njihove receptore na ciljnim ćelijama 2. Ćelijskih adhezivnih molekula direktno

Regulacija na sistemskom nivou Regulacija mreže neuroendokrinoimunskog sistema: Nervni i endokrini regulišu imunski sistem. Imunski sistem reguliše nervni i endokrini sistem.

Neuroendokrinoimunologija Tenkoff 1899 – nervi ulaze u limfni čvor Loper & Crouzon 1904 – leukocitoza posle injeciranja adrenalina Ishigami 1919 – stres i infekcija Metalnikov 1920 – imunski sistem Euler 1946 – norepinefrin izolovan iz slezine 70-80’ – citokini i hormoni su u komunikaciji Sterenberg 1989 – stres i autoimunske bolesti

Neuroimunomodulacija Nervna inervacija imunskih organa Nervni, endokrini i imunski sistem dele zajedničke receptore i peptide Ključna oblast je hipotalamus Hipotalamička kontrola autonomonog nervog sistema Hipotalamička kontrola hipofize Hipotalamička kontrola imunskog sistema

Različiti putevi, molekuli, hormoni Imunski sistem Neuroendokrini sistem Različiti putevi, molekuli, hormoni Neuroendokrini putevi – hormoni hipotalamno-hipofizno-adrenalna osa (HHA) Glukokortikoidi Nervni putevi – neuropeptidi i neurohormoni simpatičkog i parasimpatičkog nervnog sistema

Reciprocitet imunskog i neuroendokrinog sistema Ćelije imunskog i neuroendokrinog sistema dele signalne molekule i receptore Hormoni i neuropeptidi menjaju funkciju imunskog sistema Imunski sistem je inervisan simpatičkim nervnim vlaknima koja su u direktnom kontaktu sa limfocitima i makrofagima Citokini produkovani od strane ćelija imunskog sistema utiču na funkciju nervnog i endokrinog sistema

Neuropeptidi uglavnom inhibiraju proliferaciju imunskih ćelija i oslobađaju se tokom epizoda fizičkog i psihološkog stresa koji može da indukuje supresiju imunskog sistema Alfa i beta adrenergički receptori se nalaze na limfocitima i makrofagima Aktivacija simaptičkog nervnog sistema dovodi do lekocitoze, limfopenije, supresije aktivnosti NK ćelija. U ovoj situaciji aktivacija beta adrenergičkih receptora na limfocitima inhibira njihovu proliferaciju i rezultat je supresija imunskog odgvoora

HOMEOSTAZA = ZDRAVLJE Proveriti i balansirati Imunski sistem neuroendokrini sistem Proveriti i balansirati HOMEOSTAZA = ZDRAVLJE

1

CNS može da utiče na imunski sistem posredstvom autonomnog nervnog ili neuroendokrinog sistema Autonommni nervni sistem kontroliše nezavisne aktivnosti kao što je cirulacija krvi, treptanje i jedna komponenta je simpatički (noradrenergični) sistem. Simpatička nervna vlakna inerviraju primarne (timus i kostna srž) i sekundarne (limfni čvorovi i slezina) limfoidne organe. Norepinefrin je neurotransmiter koji se oslobađa iz simpatičkih nervnih vlaka i receptori za norepinefrin su detektovani na različitim ćelijma imunskog sistema Norepinefrin ima brojne efekte na imunski sistem.

2 3

Limfoidni organi su inervisani uglavnom simpatičkim adrenergičkim nervima koji oslobađaju NE- noviji podaci ukazuju da i parasimpatički sistem inerviše limfoidne organe, pri čemu ima imunosupresivno dejstvo zahvaljujući nervima koji sekretuju Ach Vezivanje neuroendokrinih faktora za receptore na imunokompetentnim ćelijama dovodi do povećanja ćelijske aktivnosti aktivacijom različitih sekundarnih glasnika (cAMP, cGMP)

Neuroendokrina modulacija imunskog sistema

Kostna srž Nema dovoljno informacija Nervi koji inervišu kostnu srž odgovorni su za regulaciju hematopoeze i limfopoeze. Nervni završeci su u parenhimu Nervi sazrevaju pre razvoja imunskih ćelija Sazrevanje imunskih ćelija je zavisno od nervnih završetaka? Eferentni simpatički nervi ulaze u duge kosti i tako dopremaju NE, NPY i VIP Nervni završeci su u bliskom kontaktu sa hematopoetskim ćelijama i specifičnim stromalnim ćelijama

Timus Timus je inervisan duž krvnih sudova simpatičkim sistemom Kod mladih osoba timus je bogato inervisan NA nervima Vaskulatura u kortikomedularnom delu je bogato inervisana (migracija) Zrele T-ćelije sadrže visoko afinitetne β-AR receptore, dok timociti imaju mali broj ovih receptora

Slezina Najvećim delom inervacija slezine je simpatičkim nervima iz mezenteričnog i celijačnog pleksusa koji se pružaju zajedno sa arterijom unutar kapsule i trabekula sve do bele pulpe. U novije vreme pokazano je i da dopaminergički nervi inervišu slezinu Inervacija bele pulpe Simpatička inervacija PALS Nema inervacija B folikula i crvene pulpe

Limfni čvorovi Noradrenergična vlakna u korteksu u parakorteksu (T ćelije) Nema inervacije medule i germinalnih centara (B ćelije)

Neuroendokrinoimunska osa u bolesti Imunski sistem je uključen u patogenezu brojnih bolesti centralnog i perifernog nervnog sistema kao što su multipla skleroza, Alchajmerova bolest, Guilllain-Barre sindrom, Mijastenia gravis i dr. MS je inflamatorna demijalinizirajuća bolest. Genetski, sredinski i autoimunski faktori imaju ulogu u patogenezi. Studije na animalnom modelu EAE ukazuju da su Th1 i Th17 citokini kritični medijatori inflamacije, kao i da antitela imaju ulogu. MHC II aleli: DR15 i DQ1 su povezani sa MS. Mijastenija gravis je bolest koja zahvata neuromišičnu sinapsu uzrokujući slabost voljnih mišića. Ciljni antigen je AChR i autoantitela su detektovana kod oko 90% bolesnika. Guillian-Barre sindrom je akutna demijenizujuća bolest perifernog nervnog sistema. Brojni virusi i bakterije indukuju početak bolesti. Smatra se da je ova bolest primarno posredovana antitelima.

Centralni nervni sistem Imunski sistem citokini Regulacija neuroendokrinog sistema Anti-inflamatorni i imunosupresivni glukokortikoidi podložnost otpornost Autoimunske Inflamatorne Infektivne Alergijske BOLESTI

Uticaj stresa na neuroendokrinoimunski sistem

Efekat stresa na imunitet i inflamaciju Akutni i kontinuirani psihosociološki stres utiče na cirkulaciju i aktivnost imunokompetentnih ćelija oslobađanjem neuroendokrinih medijatora Glavni neuralni eferentni putevi preko kojih stres može da delije na periferne imunske funkcije su: 1- neokortikalno–simpatičko–imunska osa 2- hipotalamo–hipofizno–adrenala imunska osa 3- mozak–vagus–holinergički put Oni oslobađaju glavne medijatore noradrenalin, kortizol i acetilholin Ovi hormoni i neurotransmiteri mogu sledstveno da moduliraju inflamatorne procese u autoimunskim bolestima i mogu da utiču na razvoj tumora

Efekat stresa na imunitet i inflamaciju Informacije o prisustvu stresa je procesovano preko hipotalamusa koji dovodi do oslobađanja CRH, ACTH, NE i eventualno kortizola NE i kortizol posreduju u diferencijaciji CD4 Th0 Ly prema Th2 humoralnom imunskom i gubitku Th1 ćelijskog odgovora APĆ produkuju citokine koji posreduju Th1 diferencijaciju međutim prisustvo bakterijskih produkata kao što su LPS koji se vezuje za TLR4 indukuje produkciju IL-1 i IL-6, koji prolaze BBB i indukuju hipotalamus CRH - stres odgovor Na ovaj način, putem krvi nošen stresor infektivne prirode može da aktivira HHA osu Th1 efekti su posredovani citokinima IL-12, IL-18,IL-2 i IFNγ i T-Ly i MF Th2 odgovor je posredovan citokinima IL- 4,5,13 i eozinofilima i mastocitima

3.  Citokinski signali Aktivacija limfocita je kompletirana citokinskim signalima koji vode ka proliferaciji, diferencijaciji i funkcionalnoj aktivaciji ćelija. Citokini mogu da imaju i inhibitornu funkciju (npr. TGF-beta, IFN-gama) ili da uzrkuju apoptozu (npr . TNF)   a.  Modulacija signala  Neki steroidni hormoni, kateholamini, endorfini/ enkefalini i hemokini su sposobni da modulišu prenos signala sa od membrane ćelije do jedra regulišući Ca2+ influks, cAMP i cGMP.  b.  Regulacija signala Glukokortikoidi, polni i drugi steroidni hormoni, T3 i vitamin D3 kontrolišu signalizaciju u limfocitima regulacijom nuklearnih transkripcionih faktora. Ovi steroidni hormoni i T3 imaju i regulatornu ulogu u diferencijaciji ćelija i eliminaciji neželjenih ćelija indukcijom apoptoze c.  Lokalna aktivacija hormona Bioaktivni tiroidni i steroidni hormoni se lokalno stvaraju od neaktivnih prekursora od strane imunocita (npr. T3, E2, androstenediol, androstenetriol i vitamin D3) dok je primarna funkcija drugih (kortikosteroidi, estradiol, progesteron, aldosteron) sistemska imunoregulacija.