ZNAČAJ INTERAKCIJE ANTIHIPERTENZIVA I ANTIREUMATIKA U ORDINACIJI LIJEČNIKA OBITELJSKE MEDICINE MEDICINSKI FAKULTET SVEUČILIŠTA U SPLITU IVANČICA PAVLIČEVIĆ DOKTORSKA DISERTACIJA

Rad je izrađen u “Privatnoj specijalističkoj ordinaciji opće medicine mr. sc. Ivančica Pavličević, dr. med., spec. opće medicine” u Splitu Voditelj rada: prof. dr. sc. Mirjana Rumboldt

CILJNE VRIJEDNOSTI ARTERIJSKOG TLAKA (ESH/ECH 2007) Mlađe osobe, srednja dob < 130 / 80 mm Hg Starije osobe (>60 god) < 140 / 90 mm Hg Šećerna bolest < 130 / 80 mm Hg Bolesnici nakon moždanog udara i infarkta miokarda < 130 / 80 mm Hg Bubrežna bolest < 130 / 80 mm Hg Proteinurija ≤ 1,0 g < 130 / 80 mm Hg Proteinurija > 1,0 g < 125 / 75 mm Hg

ODNOS ARTERIJSKOG TLAKA I SRČANOŽILNOG RIZIKA Sniženjem dijastoličkog arterijskog tlaka za 5-6 mm Hg kroz period od 5 godina smanjuje se rizik CVI za 42%, a koronarne bolesti za 14% (Collins R, Peto R, MacMahon S) Porastom sistoličkog tlaka za 3 mm Hg raste učestalost srčane dekompenzacije za 10-20% (Day R) Porastom sistoličkog tlaka za 3 mm Hg povećava se rizik CVI za 15-20%, a koronarne bolesti za 12% (Day R)

NESTEROIDNI ANTIREUMATICI kočenje sinteze prostaglandina retencija tekućine ± vazokonstrikcija porast arterijskog tlaka

POSTAVKE Istovremeno uzimanje nesteroidnih antireumatika i antihipertenziva dovodi do loše kontrole arterijskog tlaka zbog njihovog međusobnog djelovanja Ovim interakcijama nisu jednako podložni svi antihipertenzivi, kao ni svi nesteroidni antireumatici

HIPOTEZA Vrijednosti arterijskog tlaka u hipertoničara liječenih antihipertenzivima i NSAR biti će niže kada prestanu uzimati antireumatike, a nastavkom uzimanja NSAR vratiti će se na prethodnu razinu Ove interakcije razlikovati će se, kako među antihipertenzivima, tako i među NSAR

CILJ ISTRAŽIVANJA Utvrditi najpovoljniju kombinaciju antihipertenziva i antireumatika u hipertoničara s reumatskim tegobama Pridonijeti razumijevanju mehanizma ispitivane interakcije

Dijagram tijeka odabira ispitanika

Shematski prikaz pokusa

Osnovni podaci o ispitanicima Obilježje Kontrolna skupina Interventna skupina L/H AM L/H±IB L/H±PX AM±IB AM±PX Randomizirani (n) 25 15 M/Ž (n) 15/10 13/12 7/8 5/10 4/11 Dob (godine) 68,1±6,2 69,7±8,2 70,5±7,2 69,7±7,4 69,5±6,7 69,5±8,6 Tjel. masa (kg) 81,8±11,0 80,5±15,1 84,5±15,7 79,6±13,4 80,1±12,3 85,5±13,8 BMI (kg/m2) 28,3±3,3 27,4±4,2 29,1±4,0 28,6±4,3 29,3±4,7 30,1±3,0

Kretanje arterijskog tlaka u sjedećem položaju u ispitanika liječenih antihipertenzivima i ibuprofenom (mm Hg) I II III L/H RRs 147,5 ± 10,6 159,4 ± 14,9** 149,1 ± 17,0 158,9 ± 16,0* RRd 85,7 ± 6,8 94,0 ± 6,5*** 87,0± 8,1 91,9 ± 7,0** AM 150,5 ± 9,2 151,6 ± 12,3 151,2 ± 8,8 150,9 ± 7,4 84,0 ± 8,8 84,3 ± 8,4 84,0 ± 9,3 84,5 ± 8,6 0 ishodni tlak I + ibuprofen II + paracetamol III + ibuprofen *** p ≤ 0,001 ** p = 0,002 - 0,008 * p = 0,010 - 0,044

Kretanje arterijskog tlaka u sjedećem položaju u ispitanika liječenih antihipertenzivima i piroksikamom (mm Hg) I II III L/H RRs 149,7 ± 10,1 166,5 ± 15,9*** 149,7 ± 11,7 162,9 ± 12,6*** RRd 86,7 ± 5,7 93,5 ± 10,9* 87,7 ± 8,8 92,8 ± 10,3* AM 154,1 ± 9,6 155,1 ± 14,3 154,6 ± 13,4 154,7 ± 14,0 86,9 ± 8,6 87,1 ± 9,7 86,9 ± 9,6 86,8 ± 10,5 0 ishodni tlak I + piroksikam II + paracetamol III + piroksikam *** p ≤ 0,001 * p = 0,010 - 0,044

Kretanje srednjeg arterijskog tlaka u sjedećem položaju u ispitanika liječenih antihipertenzivima i ibuprofenom (mm Hg)   I II III L/H SAT 106,3 ± 7,0 115,8 ± 7,9*** 107,7 ± 10,1 114,3 ± 7,6** AM 106,2 ± 7,3 106,7 ± 7,5 106,4 ± 8,1 106,6 ± 6,5 0 ishodni tlak I + ibuprofen II + paracetamol III + ibuprofen *** p ≤ 0,001 ** p = 0,002 – 0,008

Kretanje srednjeg arterijskog tlaka u sjedećem položaju u ispitanika liječenih antihipertenzivima i piroksikamom (mm Hg)   I II III L/H SAT 107,7 ± 4,9 117,9 ± 10,8*** 108,3 ± 9,0 116,2 ± 9,2** AM 109,3 ± 7,2 109,8 ± 9,8 109,5 ± 8,5 109,4 ± 9,8 0 ishodni tlak I + piroksikam II + paracetamol III + piroksikam *** p ≤ 0,001 ** p = 0,002 – 0,008

Postotno kretanje sistoličkog tlaka u sjedećem položaju

Postotno kretanje sistoličkog tlaka u stojećem položaju

Postotno kretanje sistoličkog tlaka u ležećem položaju

Postotno kretanje sistoličkog tlaka mjerenog automatskim tlakomjerom

Postotno kretanje dijastoličkog tlaka u sjedećem položaju

Postotno kretanje dijastoličkog tlaka u stojećem položaju

Postotno kretanje dijastoličkog tlaka u ležećem položaju

Postotno kretanje dijastoličkog tlaka određivanog automatskim tlakomjerom

Postotno kretanje srednjeg arterijskog tlaka u sjedećem položaju

Postotno kretanje srednjeg arterijskog tlaka u stojećem položaju

Postotno kretanje srednjeg arterijskog tlaka u ležećem položaju

Postotno kretanje srednjeg arterijskog tlaka mjerenog automatskim tlakomjerom

Kretanje pulsa u sjedećem položaju (otkucaji/min)

Kretanje tjelesne mase (kg)

Kretanje koncentracije kreatinina u plazmi (μmol/l)

Kretanje vrijednosti kalija (mmol/l)

Kretanje natrijemije (mmol/l)

Kretanje natriurije (mmol/l)

POSTAVKE, METODE, ODGOVORI POSTAVKA: Podižu li NSAR arterijski tlak u liječenih hipertoničara? PROVJERA: Praćenje RR-a ODGOVOR: Da, I IB I PX dižu RR za gotovo 10% u liječenih L/H POSTAVKA: Je li paracetamol doista otporan na tu interakciju? ODGOVOR: Da, porast RR-a do/oko 1% POSTAVKA: jesu li CCB doista refraktorni na tu interakciju?

POSTAVKE, METODE, ODGOVORI POSTAVKA: Opada li prohipertenzivni efekt tijekom vremena? PROVJERA: Praćenje RR-a ODGOVOR: Moguće: pokazan je samo trend opadanja POSTAVKA: ima li razlike između IB i PX? ODGOVOR: Moguće: pokazan je samo trend većeg porasta uz PX POSTAVKA: Koji je mehanizam prohipertenzivnog djelovanja NSAR: vazokonstrikcija ili retencija tekućine? PROVJERA: Praćenje RR-a, kretanja TT i vrijednosti elektrolita ODGOVOR: Pretežno vazokonstrikcija (bez porasta TT i promjene u prometu vode i elektrolita)

Can J Clin Pharmacol 2008;15:e372-82. NSAR paracetamol NSAR Can J Clin Pharmacol 2008;15:e372-82.

Mehanizmi nepovoljnih srčanožilnih učinaka NSAR Blokada COX1 i COX-2 Vazokonstrikcija PGE1 Tromboza TxA2 (COX-1)* PGI2 (COX-2)** Lezija endotela Retencija tekućine Izoprostani, LT C4? *sinteza tromboksana u trombocitima, ** sinteza prostaciklina u endotelu ®ZR

Interakcija NSAR i antihipertenziva danas Rofekoksib Indometacin Piroksikam Ibuprofen Celekoksib Diklofenak Naproksen ASK↑ ASK↓ Paracetamol Lizinopril Enalapril Hidroklortijazid Klortalidon Atenolol Nebivolol Losartan Moksonidin Verapamil Amlodipin ®ZR

ZAKLJUČAK Mnogi nesteroidni antireumatici interakcijom s nizom antihipertenziva remete liječenje povišenog arterijskog tlaka. Ovo je međudjelovanje jače izraženo kod ACE inhibitora i diuretika nego kod blokatora kalcijevih kanala. Prohipertenzivno djelovanje ibuprofena je nešto slabije od piroksikama, dok je paracetamol praktički inertan (placebo?).