ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΖΩΩΝ 9/29-05-2014 Π.Παπαζαφείρη ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΖΩΩΝ 9/29-05-2014 Π.Παπαζαφείρη ΣΥΝΑΨΕΙΣ Ρύθμιση Νευροδιαβιβαστές α) είδη, παραγωγή β) αναγνώριση γ) σηματοδότηση

Συναπτική διαβίβαση στο νευρικό σύστημα, ρύθμιση μέσω ειδικών συνδέσεων Αν και, οι περισσότεροι νευρώνες δέχονται διεγέρσεις από άλλους νευρώνες, το ΚΝΣ πρέπει να λειτουργεί με βάση τις πληροφορίες που λαμβάνει από το περιβάλλον. Αυτό το ρόλο έχουν τα εξειδικευμένα κύτταρα που μπορούν να δεχθούν αυτή την πληροφόρηση. Οι περισσότερες εξωτερικές και εσωτερικές διεγέρσεις λαμβάνονται από 3 τύπους αισθητικών κυττάρων (υποδοχέων): φωτός, μηχανικής διέγερσης και αλλαγών του χημικού περιβάλλοντος

Συναπτικές συνδέσεις, επιλεκτικότητα Ο μεγάλος αριθμός αισθητικών, κινητικών και γνωστικών λειτουργιών απαιτεί ταχείες, ειδικές και χωροταξικά οργανωμένες νευρικές συνδέσεις Ένα μικρό σύνολο νευρώνων διαμορφώνει το κέντρο του ρυθμιστικού συστήματος Οι νευρώνες των διάχυτων συστημάτων προέρχονται από το κέντρο του εγκεφάλου, κυρίως από το στέλεχος Κάθε νευρώνας επηρεάζει πολλούς άλλους καθόσον έχει έναν νευράξονα που συνδέεται με πολλά μετασυναπτικά κύτταρα Οι νευροδιαβιβαστές αυτών των συστημάτων φαίνεται να διαχέονται σε μεγαλύτερη απόσταση στο εξωκυτταρικό υγρό με αποτέλεσμα η δράση τους να μην περιορίζεται στην περιοχή της συναπτικής σχισμής.

ΚΩΔΙΚΟΠΟΙΗΣΗ Αναγεννητικά δυναμικά και κώδικας συχνοτήτων. Το μέγεθος της αισθητικής διέγερσης προσδιορίζει το μέγεθος του αναγεννητικού δυναμικού. Αυτό με τη σειρά του κωδικοποιείται στη συχνότητα της παραγωγής δυναμικών του υποδοχέα και /ή του μετασυναπτικού νευρώνα.

Νευρορυθμιστές:Ρυθμιστικές επιδράσεις της νορεπινεφρίνης ΑΠΟΥΣΙΑ Οι μοριακοί μηχανισμοί των νευρο-ρυθμιστών είναι πολύπλοκοι και διαφορετικοί. Όμως, όλοι ξεκινούν από την ενεργοποίηση ενός μεμβρανικού υποδοχέα που πυροδοτεί έναν ενδοκυτταρικό καταρράκτη σηματοδότησης

Εξάρτηση από το δυναμικό των EPSPs, IPSPs του νευρικού συστήματος

Η συνεργασία αστροκυττάρων-νευρικών κυττάρων στο μεταβολισμό, δίνει τη δυνατότητα απομάκρυνσης του γλουταμινικού που απελευθερώνεται σε μεγάλες ποσότητες μετά από έντονη δραστηριότητα των νευρώνων –οι διεγερτικοί νευρώνες απελευθερώνουν γλουταμινικό στη συναπτική σχισμή. Το γλουταμινικό μεταφέρεται γρήγορα από ισχυρούς μεταφορείς που βρίσκονται στην επιφάνεια των αστροκυττάρων. Η διατήρηση της ομοιόστασης του γλουταμινικού είναι πολύ σημαντικός ρυθμιστικός παράγοντας : Η ενδονευρωνική συγκέντρωση του γλουταμινικού πρέπει να διατηρείται υψηλή (για την πλήρωση των συναπτικών κυστιδίων στις διεγερτικές συνάψεις Η εξωκυτταρική συγκέντρωση του γλουταμινικού πρέπει να είναι χαμηλή γιατί είναι νευροτοξικός παράγοντας

Ρύθμιση της έκκρισης του νευροδιαβιβαστή

Η εκπόλωση προκαλεί σύντηξη κυστιδίων με την προσυναπτική μεμβράνη Οι νευροδιαβιβαστές είναι συσκευασμένοι σε κυστίδια και απελευθερώνονται με εξωκυττάρωση Κανάλια ασβεστίου Κυστίδιο Η εκπόλωση προκαλεί σύντηξη κυστιδίων με την προσυναπτική μεμβράνη

Ο κύκλος των κυστιδίων και του νευροδιαβιβαστή Αγκυροβόληση των κυστιδίων, εξαρτώμενη από Συναψίνη-σε ινίδια ακτίνης κοντά στις ενεργές ζώνες και τα κανάλια ασβεστίου Ανάκτηση της κυστιδιακής μεμβράνης μέσω ενδοκυττάρωσης (παρουσία δυναμίνης)- σε κυστίδια καλυμμένα με κλαθρίνη

Ρόλος του ΝΟ στη ρύθμιση της συναπτικής λειτουργίας

Διαφορετικοί υποδοχείς διαμεσολαβούν τις ταχείες και τις βραδείες μετασυναπτικές απαντήσεις

Τα διαφορετικά διαβιβαστικά συστήματα παράγουν απαντήσεις που ποικίλουν πολύ όσον αφορά τη χρονική διάρκεια στο μετασυναπτικό κύτταρο. Αυτή η ποικιλομορφία στηρίζεται και στην μεγαλύτερη –από αυτήν των νευροδιαβιβαστών- ποικιλότητα των υποδοχέων

Διπλή συσκευασία κυστιδίων Σε πολλές συνάψεις έχει υιοθετηθεί το σχέδιο της διπλής συσκευασίας που επιτρέπει τον έλεγχο της σχετικής απελευθέρωσης των δύο ειδών διαβιβαστών τους. Χαμηλής συχνότητας διέγερση προκαλεί την έκκριση του μικρού διαβιβαστή ενώ μια υψηλής συχνότητας διέγερση προκαλεί συν-απελευθέρωση και των δυο διαβιβαστών.

Το εύρος της μετασυναπτικής απάντησης εξαρτάται από την προηγούμενη δραστηριότητά τους: συναπτική δύναμη Η επαναλαμβανόμενη διέγερση των συνάψεων παράγει σύντομες περιόδους αυξημένης ή μειωμένης μετασυναπτικής απάντησης (διευκόλυνση, ενίσχυση, καταστολή, εξοικείωση) Τόσο η αύξηση όσο και η μείωση σχετίζονται με την ποσότητα του διαβιβαστή που απελευθερώνεται (που, ως ένα βαθμό εξαρτάται από το ασβέστιο).

Απόκλιση και σύγκλιση των επιδράσεων των διαβιβαστών στους διαύλους

Οι σηματοδοτικοί μηχανισμοί επιτρέπουν την ενίσχυση, τη ρύθμιση και αποκρίσεις μακράς διάρκειας

Παράγοντες που καθορίζουν τη συναπτική λειτουργία Προσυναπτικοί: Διαθεσιμότητα νευροδιαβιβαστή, πρόδρομων μορίων και των αντίστοιχων ενζύμων Δυναμικό μεμβράνης Συγκέντρωση ασβεστίου Ενεργοποίηση υποδοχέων Φάρμακα Μετασυναπτικοί: Ιστορικό μεμβρανικής δραστηριότητας Παρουσία άλλων νευροδιαβιβαστών ή νευρορυθμιστών Γενικοί: Έκταση της συναπτικής επαφής –απόσταση μεμβρανών Κύκλος του νευροδιαβιβαστή και του υποδοχέα του

Μοριακά γεγονότα της σύναψης

Σε πρώτη προσέγγιση, ο ορισμός του διαβιβαστή είναι: Διαβιβαστής είναι μια ουσία που απελευθερώνεται σε μια σύναψη από ένα νευρώνα και επηρεάζει ένα άλλο κύτταρο (νευρώνα ή τελεστή) με εξειδικευμένο τρόπο. Κριτήρια: να εντοπίζεται στις προσυναπτικές απολήξεις να απελευθερώνεται κατά την εκπόλωση του προσυναπτικού κυττάρου να αναγνωρίζει ειδικούς υποδοχείς

Το ΝΣ χρησιμοποιεί δύο κύριες ομάδες ενώσεων ως διαβιβαστές: Μικρού ΜΒ ενώσεις Νευροενεργά πεπτίδια (πεπτίδια λίγων αμινοξέων)

ΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ ΜΙΚΡΟΥ ΜΟΡΙΑΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ Ακετυλοχολίνη Βιογενείς αμίνες Ντοπαμίνη Αδρεναλίνη-Νοραδρεναλίνη Σεροτονίνη Ισταμίνη Αμινοξέα γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) Γλυκίνη Γλουταμινικό οξύ

ΒΙΟΓΕΝΕΙΣ ΑΜΙΝΕΣ Ο όρος βιογενείς αμίνες είναι από χημική άποψη μη συγκεκριμένος, αλλά έχει χρησιμοποιηθεί για δεκαετίες για ορισμένους διαβιβαστές. Περιλαμβάνει: α) κατεχολαμίνες (προέρχονται από τυροσίνη, αδρεναλίνη, νοραδρεναλίνη, ντοπαμίνη) β) σεροτονίνη (προέρχεται από τρυπτοφάνη) γ) ισταμίνη

Κοινοί νευροδιαβιβαστές

Υπάρχουν 8 «κλασικοί» χαμηλού ΜΒ διαβιβαστές: Όλοι είναι αμίνες Επτά είναι αμινοξέα ή παράγωγά τους Όλοι είναι φορτισμένα μικρά μόρια Όλα τα ένζυμα για τη σύνθεσή τους είναι κυτταροπλασματικά, με μία εξαίρεση (β-υδροξυλάση της ντοπαμίνης)

Κοινοί νευροδιαβιβαστές

Έχουν βρεθεί περισσότερα από 50 στους νευρώνες Τα νευροενεργά πεπτίδια ή τα πρόδρομα μόριά τους από το ενδοπλασματικό δίκτυο μεταβαίνουν στη συσκευή Golgi, από όπου φεύγουν μέσα σε κυστίδια και φτάνουν στο προσυναπτικό άκρο μέσω της γρήγορης αξονικής μεταφοράς. Έχουν βρεθεί περισσότερα από 50 στους νευρώνες Η ποικιλία των νευροενεργών πεπτιδίων είναι τεράστια Μπορούν να ομαδοποιηθούν σε οικογένειες (περίπου 10)

Οι υποδοχείς των διαβιβαστών είναι δύο ειδών: α) οι ασκούντες άμεση επέμβαση στα ιονικά κανάλια β) οι ασκούντες έμμεση επίδραση στα ιονικά κανάλια Οι υποδοχείς της πρώτης κατηγορίας είναι μακρομόρια, που αποτελούνται από πολλές υπομονάδες, που σχηματίζουν τόσο τον υποδοχέα όσο και το ιονικό κανάλι. Τυπικό παράδειγμα είναι ο υποδοχέας-κανάλι στον οποίο ασκεί δράση η Ach στη νευρομυϊκή σύναψη. Παρόμοιος μηχανισμός υπάρχει και στο ΚΝΣ (κεντρικές συνάψεις), όπου οι υποδοχείς-κανάλια ρυθμίζονται από το γλουταμινικό οξύ (AMPA και NMDA), τη γλυκίνη και το GABA. Οι υποδοχείς της δεύτερης κατηγορίας ελέγχουν έμμεσα τα κανάλια. Τέτοιοι είναι αυτοί που ενώνονται με νοραδρεναλίνη ή σεροτονίνη ή ντοπαμίνη ή Ach (μουσκαρινικοί) σε συνάψεις του ΚΝΣ και μέσω δευτέρων μηνυμάτων επηρεάζουν τη λειτουργία των καναλιών.

Διαβιβαστές των οποίων ο υποδοχέας είναι τμήμα του μετασυναπτικού καναλιού: Ach (νικοτινικές συνάψεις) GABA Γλυκίνη Γλουταμινικό οξύ (AMPA, NMDA υποδοχείς) Διαβιβαστές των οποίων ο υποδοχέας είναι διαφορετικό μόριο από το κανάλι: Αδρεναλίνη, ΝΑ Σεροτονίνη Ντοπαμίνη Ach (μουσκαρινικοί υποδοχείς) Γλουταμινικό οξύ Νευροπεπτίδια

Όλοι οι υποδοχείς για τους διαβιβαστές έχουν δύο κοινά βιοχημικά χαρακτηριστικά: Είναι πρωτεΐνες που διαπερνούν τη μεμβράνη. Η εξωκυτταρική περιοχή αναγνωρίζει και ενώνεται με τον διαβιβαστή που εκκρίνεται από το προσυναπτικό άκρο. Μετά την ένωση με τον διαβιβαστή οι υποδοχείς ασκούν τη δράση τους εντός του μετασυναπτικού κυττάρου, ελέγχοντας απευθείας το ιονικό κανάλι ή εμμέσως μέσω δευτέρων μηνυμάτων.

ΣΤΙΣ ΚΕΝΤΡΙΚΕΣ ΣΥΝΑΨΕΙΣ Διεγερτική συναπτική δράση (epsp) επιτυγχάνεται από υποδοχείς, κανάλια εξειδικευμένα για το Na και το Κ. Το γλουταμινικό οξύ είναι ο κύριος διεγερτικός διαβιβαστής στον εγκέφαλο. Ανασταλτική συναπτική δράση (ipsp) επιτυγχάνεται από υποδοχείς κανάλια εξειδικευμένα για το Cl. Το GABA και η γλυκίνη είναι ανασταλτικοί διαβιβαστές. Υποδοχείς για το GABA, τη γλυκίνη και το γλουταμινικό οξύ είναι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες. Συνάψεις σε ένα νευρώνα του ΚΝΣ ομαδοποιούνται σύμφωνα με τη λειτουργία τους. Συνάψεις στο κυτταρικό σώμα είναι συχνά ανασταλτικές. Συνάψεις στους δενδρίτες είναι συχνά διεγερτικές. Συνάψεις στα άκρα των αξόνων είναι συχνά τροποποιημένες.

ΚΥΡΙΟΙ ΤΥΠΟΙ ΣΥΝΑΨΕΩΝ-ΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ Συνάψεις που απελευθερώνουν ακετυλοχολίνη Συνάψεις που απελευθερώνουν βιογενείς αμίνες. Με τον όρο βιογενείς αμίνες εννοούμε μικρομόρια διαφόρων τύπων που φέρουν μια αμινομάδα και επηρεάζουν τη λειτουργία πολλών τύπων κυττάρων (από αιμοπετάλια μέχρι νευρώνες). Οι βιογενείς αμίνες υποδιαιρούνται σε: α) Κατεχολαμίνες (αδρεναλίνη, νοραδρεναλίνη), β) Σεροτονίνη, 5-υδροξυτρυπτοφάνη, γ) ισταμίνες Αδρενεργικές συνάψεις Ντοπαμινικές συνάψεις Άλλες συνάψεις που χρησιμοποιούν βιογενείς αμίνες 3) Συνάψεις που απελευθερώνουν αμινοξέα: α) Γλουταμινεργικές συνάψεις και β) GABA-νεργικές 4) Πουρινεργικές συνάψεις 5) Πεπτιδο-ενεργικές συνάψεις

Νευροδιαβιβαστές ---σύνοψη Για να γίνει αποδεκτό ότι μια ουσία σε μια σύναψη νευρώνων έχει ρόλο διαβιβαστή, θα πρέπει να πληροί τα εξής κριτήρια: Να συντίθεται στο νευρώνα. Να βρίσκεται στο προσυναπτικό άκρο και να απελευθερώνεται σε ποσά που να είναι αρκετά για να ασκούν τη δράση τους στο μετασυναπτικό άκρο. Όταν χορηγείται εξωγενώς σε «λογικές» συγκεντρώσεις, να μιμείται ακριβώς τη δράση του ενδογενώς απελευθερωμένου διαβιβαστή (πχ να ενεργοποιεί τα ίδια ιονικά κανάλια ή τα ίδια δεύτερα μηνύματα στο μετασυναπτικό κύτταρο). Να υπάρχει ειδικός μηχανισμός για την απομάκρυνσή της από τη θέση δράσης της (Συναπτική σχισμή).

Τρεις –από πολλές –ουσίες που αλλοιώνουν τη νευροδιαβίβαση μεθ-αμφεταμίνη (ντοπαμίνη) αλκοόλ (GABA) νικοτίνη seattlepi.nwsource.com/ methamphetamines/ science.howstuffworks.com/ alcohol.htm

Διάφορα μόρια, όπως Ach, GABA, γλυκίνη, γλουταμινικό οξύ, σεροτονίνη, νοραδρεναλίνη, αλλά και διάφορα πεπτίδια, δρουν ως νευροδιαβιβαστές. Η δράση τους όμως δεν εξαρτάται από τη χημική τους φύση, αλλά από τις ιδιότητες των υποδοχέων στους οποίους δεσμεύονται. Δηλαδή ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΤΙΠΟΤΑ ΕΜΦΥΤΑ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΟ Ή ΕΜΦΥΤΑ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΟ ΣΕ ΕΝΑ ΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗ.

ΑΡΧΗ (ΝΟΜΟΣ) ΤΟΥ DALE Διατυπώθηκε από τον J. Eccles (1957) “Ο ώριμος νευρώνας χρησιμοποιεί τον ίδιο διαβιβαστή σε όλες τις συνάψεις του». Η αρχή του Dale δεν φαίνεται να ισχύει σε ορισμένους αναπτυσσόμενους νευρώνες, οι οποίοι έχει δειχθεί ότι συνθέτουν περισσότερους από έναν διαβιβαστές. Επίσης, πολλοί ώριμοι νευρώνες, έχει βρεθεί ότι περιέχουν περισσότερους από ένα δυνητικούς διαβιβαστές. Η κατάσταση αυτή ονομάζεται «συνύπαρξη» και πάντα περιλαμβάνει έναν διαβιβαστή μικρού ΜΒ και ένα νευροενεργό πεπτίδιο. Με βάση τα παραπάνω η αρχή του Dale μπορεί να διατυπωθεί ως εξής: «Ο νευρώνας χρησιμοποιεί τον ίδιο συνδυασμό χημικών μηνυμάτων (διαβιβαστών) σε όλες τις συνάψεις του».