ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ Τ ΚΥΤΤΑΡΩΝ – 25-26 / 27-11-2017 Ρ. Τσιτσιλώνη ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ Τ ΚΥΤΤΑΡΩΝ – ΤΑ Τ ΚΥΤΤΑΡΑ ΜΝΗΜΗΣ Διαφοροποίηση των Τ κυττάρων Παρθένα Τ κύτταρα Δραστικά βοηθητικά Τ κύτταρα (ΤΗ1/ΤΗ2 πόλωση) Δραστικά κυτταροτοξικά Τ κύτταρα Κατασταλτικά T κύτταρα Τα Τ κύτταρα μνήμης

Διαφοροποίηση των Τ κυττάρων Δύο κύριοι υποπληθυσμοί: βοηθητικά (CD4+, Th) κυτταροτοξικά (CD8+, Tc) + κατασταλτικά/ρυθμιστικά (CD4+, Ts/Tregs) Ο κάθε υποπληθυσμός διακρίνεται σε : παρθένα Τ κύτταρα (naive) δραστικά Τ κύτταρα (effectors) Τ κύτταρα μνήμης (memory)

Διαφοροποίηση παρθένων ΤΗ κυττάρων ΠΑΡΘΕΝΑ Τh ενεργοποιούνται από επαγγελματίες APC (πχ DC) σήμα 1 + σήμα 2 παράγουν IL-2 (σήμα 3) εκφράζουν IL-2R λεμφαδένες – ιστοί, μέσω αίματος + λέμφου ΔΡΑΣΤΙΚΑ και ΜΝΗΜΗΣ (και T regulatory?)

Οι υποπληθυσμοί των ΤΗ κυττάρων Τουλάχιστον 5 υποπληθυσμοί: ΤH1 TH2 TH17 Tregs TFH TH9? Γενικά: Ιοί – IL-12 – TH1 πόλωση Σκώληκες – IL-4 – ΤΗ2 πόλωση

Οι υποπληθυσμοί των ΤΗ διακρίνονται από 3 ιδιότητες ΤΗ1 ΤΗ2 ΤΗ17 Τreg TFH

Οι υποπληθυσμοί των ΤΗ συνοπτικά

Η διαφοροποίηση & λειτουργία των ΤΗ1/ΤΗ2 κυττάρων IL-12, IL-18, ΙFN-γ Switch to IgG CD8+ killer T cells Proinflammatory IL-17 ή Tregs Eosinophils Switch to IgE Antiinflammatory IL-4

Μεταγραφικοί παράγοντες στην πόλωση ΤΗ1/ΤΗ2 IL-12 = TH1 πολωτική κυτταροκίνη IL-4 = TH2 πολωτική κυτταροκίνη Ο GATA-3 καταστέλλει την γονιδιακή έκφραση του TH1 μονοπατιού Ο T-Bet καταστέλλει την γονιδιακή έκφραση του TH2 μονοπατιού

Η σημασία της πόλωση ΤΗ1/ΤΗ2 : ένα παράδειγμα Λεπρωματώδης μορφή Φυματιώδης μορφή HIV φορείς προς AIDS ?? Ίσως επηρεάζεται από μεταστροφή από TH1 σε TH2 τύπου απάντηση

Ενεργοποίηση και διαφοροποίηση βοηθητικών TΗ Th1 reg (IFN-γ, IL-10 low, no IL-2) Th2 reg (IL-10, no IL-4, no IL-2) IL-10 (low) Δραστικό Th APC IL-10

Ενεργοποίηση κυτταροτοξικών Tc (I) «ΒΟΗΘΕΙΑ» περφορίνη θρυμματίνες Fas-FasL

Eνεργοποίηση Τc με δύο τρόπους (II)

Ο ρόλος των ρυθμιστικών/κατασταλτικών κυττάρων

Ιδιότητες περιφερικών Τ κυττάρων   Ιδιότητες περιφερικών Τ κυττάρων   ΙΔΙΟΤΗΤΑ ΠΑΡΘΕΝΑ Τ-ΚΥΤΤΑΡΑ ΔΡΑΣΤΙΚΑ Τ-ΚΥΤΤΑΡΑ Τ-ΚΥΤΤΑΡΑ ΜΝΗΜΗΣ ΟΡΙΣΜΟΣ Ανενεργά κύτταρα που έχουν μεταναστεύσει από το θύμο και δεν έχουν έλθει σε επαφή με αντιγόνο Κύτταρα, που προήλθαν από παρθένα κύτταρα μετά την επαφή τους με αντιγόνο ή κύτταρα μνήμης δραστικά Κύτταρα που μπορούν να ενεργοποιηθούν μετά από δεύτερη επαφή με αντιγόνο ΔΡΑΣΕΙΣ Καμία Βοηθητικά, Κυτταροτοξικά Καμία (???) ΧΡΟΝΟΣ ΖΩΗΣ 5-7 εβδομάδες 2-3 μέρες Χρόνια (μέχρι 30) ΑPC Δενδριτικά κύτταρα Δενδριτικά κύτταρα, Β-κύτταρα, μακροφάγα L-σελεκτίνη ΝΑΙ ΟΧΙ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ Μεταναστεύουν από τους ιστούς στους λεμφαδένες, συνεχώς από το αίμα στη λέμφο Φεύγουν από τους λεμφαδένες προς θέσεις όπου υπάρχει αντιγόνο και μένουν εκεί. Δεν κυκλοφορούν συχνά στο αίμα. Μεταναστεύουν από το αίμα στους λεμφαδένες και επιστρέφουν μέσω λεμφικών αγγείων

Τρόπος διάκρισης περιφερικών Τ κυττάρων CD44 = ενισχύει την απάντηση σε σήματα ενεργοποίησης CD62L = μόριο προσκόλλησης CCR7 = υποδοχέας χημειοκίνης

Τ ΚΥΤΤΑΡΑ ΜΝΗΜΗΣ

Οι τύποι των κυττάρων μνήμης ?? Τα ΤCM κύτταρα μνήμης (central memory): Βρίσκονται/κινούνται στα δευτερογενή λεμφικά όργανα Ζουν περισσότερο και διαιρούνται περισσότερες φορές από τα TEM Ενεργοποιούνται ταχύτατα μετά από έκθεση στο ίδιο Ag Διαφοροποιούνται σε πολλούς τύπους Τ κυττάρων (ανάλογα με το περιβάλλον των κυτταροκινών) Τα TEM κύτταρα μνήμης (effector memory): Κινούνται σε όλους τους ιστούς (+ δέρμα, πνεύμονα, ήπαρ, έντερο) Συμμετέχουν καλύτερα στην πρώτη γραμμή άμυνας Διαφοροποιούνται πολύ γρήγορα σε δραστικά Τ κύτταρα μετά από έκθεση στο ίδιο Ag

Τρόπος διάκρισης περιφερικών Τ κυττάρων CD44 = ενισχύει την απάντηση σε σήματα ενεργοποίησης CD62L = μόριο προσκόλλησης CCR7 = υποδοχέας χημειοκίνης

Οι γνωστοί τύποι κυττάρων μνήμης (??)

Πώς δημιουργούνται τα κύτταρα μνήμης ?? ΥΠΟΘΕΣΕΙΣ: Τα T κύτταρα μνήμης δημιουργούνται πολύ γρήγορα (σε 3 ημέρες) Τα TCM ίσως δημιουργούνται νωρίτερα από τα TEM ? Τα ΤΕΜ ίσως προέρχονται από τα διαφοροποιημένα δραστικά Τ ? Ίσως δημιουργούνται από ασύμμετρη διαίρεση των δραστικών Τ ? Ίσως δημιουργούνται κατά την ενεργοποίηση των Τ ?

Δεν ξέρουμε για τα κύτταρα μνήμης…. Πώς και πότε ακριβώς δημιουργούνται? (υποθέσεις) Ποια σήματα επάγουν τη δημιουργία τους? (ίσως βοήθεια από τα ΤΗ) Αντικατοπτρίζουν την ετερογένεια των δραστικών Τ κυττάρων? (από την πρωτογενή ή τις μετέπειτα απαντήσεις?) Υπάρχουν διαφορές μεταξύ CD8+ και CD4+ κυττάρων μνήμης? (τα περισσότερα είναι CD8+) Πώς διατηρούνται για πολλά χρόνια? (κυτταροκίνες βοηθούν να ανανεώνονται, πχ IL-7, IL-15)