ΙΙ. ΣΧΕΣΕΙΣ ΜΕΤΑΞΥ ΕΜΦΥΤΗΣ ΚΑΙ ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΤΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ ΙΙΙ. ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 12-13/25 και 30-10-2017 Γαϊτανάκη Κ. Ι. ΑΝΑΤΟΜΙΚΟΙ ΦΡΑΓΜΟΙ ΙΙ. ΣΧΕΣΕΙΣ ΜΕΤΑΞΥ ΕΜΦΥΤΗΣ ΚΑΙ ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΤΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ ΙΙΙ. ΦΛΕΓΜΟΝΗ IV. ΔΙΑΛΥΤΑ ΜΟΡΙΑ ΚΑΙ ΜΕΜΒΡΑΝΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ V. ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΥΠΟΥ TOLL VI. ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ ΤΗΣ ΕΜΦΥΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ VII. ΜΟΝΟΠΑΤΙΑ ΜΕΤΑΓΩΓΗΣ ΣΗΜΑΤΟΣ VIII. Ο ΚΑΘΟΛΙΚΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΑΣ ΤΗΣ ΕΜΦΥΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ

Μη ειδική ανοσία/ Έμφυτη Ειδική ανοσία/Προσαρμοστική ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ Μη ειδική ανοσία/ Έμφυτη Φαγοκύτταρα (μακροφάγα) Ειδική ανοσία/Προσαρμοστική Μνήμη Εξειδίκευση Ποικιλομορφία Αναγνώριση εαυτού / μη εαυτού

EIΣΑΓΩΓΗ Η έμφυτη ανοσία συγκροτείται από όλους τους αμυντικούς μηχανισμούς που αναπτύσσονται εναντίον μιας μόλυνσης. Οι μηχανισμοί είναι έτοιμοι προς ενεργοποίηση πριν ακόμη εκδηλωθεί η επίθεση από ένα παθογόνο.

ΕΜΦΥΤΗΣ/ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΤΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ ΒΑΣΙΚΕΣ ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΕΜΦΥΤΗΣ/ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΤΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ ΕΜΦΥΤΗ ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΙΚΗ Χρόνος απόκρισης Ώρες Ημέρες Ειδικότητα Περιορισμένη και καθορισμένη Υψηλά ποικιλόμορφη Απόκριση σε επαναλαμβανόμενη μόλυνση Πανομοιότυπη με την πρωτογενή ΌΧΙ ΜΝΗΜΗ Πολύ γρηγορότερη από την πρωτογενή Πρωταρχικά συστατικά Φραγμοί, φαγοκύτταρα, μόρια αναγνώρισης προτύπου Λεμφοκύτταρα, Υποδοχείς ειδικοί για αντιγόνα, αντισώματα

Η ψωριασίνη, μικρού ΜΒ πρωτεϊνη έχει ισχυρή αντιμικροβιακή δράση ενάντια στην E. coli.

ΕΜΦΥΤΗ /ΜΗ ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Ανατομικοί φραγμοί Δέρμα Εμποδίζει την είσοδο μικροβίων Το όξινο pH εμποδίζει την αύξηση μικροβίων Βλεννώδεις μεμβράνες Παγίδευση μικροβίων Αποπομπή μικροβίων από τις βλεφαρίδες Φυσιολογικοί φραγμοί Θερμοκρασία Ο πυρετός αναστέλλει την αύξηση μερικών παθογόνων Χαμηλό pH Στομάχι Χημικοί μεσολαβητές Λυσοζύμη (διασπά βακτηριακά τοιχώματα) Ιντερφερόνη επάγει αντι-ιική δράση Συμπλήρωμα λύει μικροοργανισμούς Φαγοκυττάρωση Μονοκύτταρα, ουδετερόφιλα, μακροφάγα Φλεγμονώδεις αντιδράσεις

ΣΧΕΣΕΙΣ ΕΜΦΥΤΗΣ ΚΑΙ ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΤΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ Αλληλεπίδραση εισβολέα με μοριακούς ανιχνευτές (διαλυτά ή μεμβρανικά μόρια) του ξενιστή Καλά συντηρημένα, ανάμεσα σε διάφορα είδη μικροβίων, δομικά/μοριακά πρότυπα (Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) που απουσιάζουν από τον ξενιστή Υποδοχείς αναγνώρισης προτύπου (Pattern Recognition Receptors, PRRs)

Τα PAMPs που αναγνωρίζονται από τους PRRs περιλαμβάνουν: συνδυασμούς σακχάρων, πρωτεϊνών, μορίων που φέρουν λιπίδια και μερικών προτύπων νουκλεϊνικών οξέων. Τα PAMPs εντοπίζονται αποκλειστικά σε παθογόνα. Οι PRRs διακρίνουν με αλάνθαστο τρόπο το εαυτό από το ξένο.

ΡΥΘΜΙΣΤΕΣ ΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ ΔΙΑΛΥΤΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Σύστημα του συμπληρώματος C-αντιδρώσα πρωτεϊνη (CRP) MBL (μαννόζη που δεσμεύει λεκτίνη) ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΥΠΟΥ TOLL (TLRs) 12 στο ποντίκι και 11 στον άνθρωπο. Καθένας από αυτούς αντιδρά με ένα συγκεκριμένο μικροβιακό προϊόν. ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ ΚΑΙ ΔΕΝΔΡΙΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ

ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ

ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ

ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ Αγγειοδιαστολή Είσοδος υγρού και κυττάρων στην τραυματισμένη περιοχή Είσοδος μακροφάγων Οξεία φάση της φλεγμονής (πρωτεϊνες οξείας φάσης) Ισταμίνη Κινίνες Ινική Συμπλήρωμα

ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΟΞΕΙΑ ΧΡΟΝΙΑ ΤΟΠΙΚΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ

ΚΥΛΙΣΗ ΚΑΙ ΕΞΑΓΓΕΙΩΣΗ

ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΠΕΠΤΙΔΙΑ Πεπτίδιο Είδος τυπικού παραγωγού Τοπική αντιμικροβιακή δράση Ντιφενσίνες (α και β) άνθρωπος αντιβακτηριακή Καθιλικιδίνες άνθρωπος, βοοειδή Μαγκαϊνίνες βάτραχος αντιβακτηριακή, αντιμυκητιασική Κερκροπίνες σκώρος Δροσομυκίνη μύγα των φρούτων αντιμυκητιασική Σπινιγερίνη τερμίτες

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΟΥ ΕΜΦΥΤΟΥ Α.Σ. Υποδοχέας Στόχος Αποτέλεσμα Συμπλήρωμα Μικροβιακά συστατικά κυτταρικού τοιχώματος Ενεργοποίηση συμπληρώματος, οψωνισμός, λύση Λεκτίνη που δεσμεύει μαννόζη Μικροβιακοί υδατάνθρακες που περιέχουν μαννόζη Ενεργοποίηση συμπληρώματος, οψωνισμός CRP Φωσφατιδυλοχολίνη, πνευμονιοκοκκικοί πολυσακχαρίτες Υποδοχέας για LPS Βακτηριακοί λιποπολυσακχαρίτες (τοιχώματα gram- βακτηρίων) Έκθεση στην κυτταρική μεμβράνη Υποδοχείς τύπου Toll Μικροβιακά συστατικά που δεν απαντώνται στους ξενιστές Επάγει έμφυτες αποκρίσεις Υποδοχείς οικογένειας NOD+ Συστατικά βακτηριακού τοιχώματος Υποδοχείς ρακοσυλλέκτες Πολλοί στόχοι, gram+, gram-, αποπτωτικά κύτταρα του ξενιστή Επάγει φαγοκυττάρωση

ΘΑΝΑΤΗΦΟΡΟΣ ΜΥΚΗΤΙ ΑΣΙΚΗ ΜΟΛΥΝΣΗ ΣΕ ΜΥΓΑ ΦΡΟΥΤΩΝ

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΥΠΟΥ TOLL 1996: Hoffman & Lemaitre Μεταλλάξεις του γονιδίου του Toll προκαλούσαν θανατηφόρες μολύνσεις της μύγας των φρούτων με το μύκητα Aspergillus fumigatus 1997: Medzhitov & Janeway Ανθρώπινη πρωτεϊνη με ομολογία της κυτταροπλασματικής της υπομονάδας με την αντίστοιχη της Toll, ενεργοποίησε την έκφραση των γονιδίων μετά από τεχνητή μεταφορά του γονιδίου της σε κύτταρα πειραματικής σειράς (TLR4) 1998: Beuttler Μεταλλαγμένα ομόζυγα ποντίκια για τη γενετική περιοχή lps ήταν ανθεκτικά στον LPS, μία ενδοτοξίνη των gram- βακτηρίων. Το γονίδιο lps κωδικοποιεί μία μεταλλαγμένη μορφή του TLR4 (κατά ένα αμινοξύ). Ο TLR είναι απαραίτητος για την αναγνώριση του LPS.

LPS ΣΤΟ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΤΟΙΧΩΜΑ ΤΗΣ E. coli

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΥΠΟΥ TOLL

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΥΠΟΥ TOLL

ΣΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ ΜΕΣΩ TLR

ΤΥΠΟΙ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ΤΗΣ ΕΜΦΥΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ

ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ, ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ ΚΑΙ ΜΟΝΟΚΥΤΑΡΑ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΗ ΕΠΙΘΕΣΗ (ROS, RNS) ΜΗ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΗ ΕΠΙΘΕΣΗ (ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΠΕΠΤΙΔΙΑ)

Ο ΚΑΘΟΛΙΚΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΑΣ ΤΗΣ ΕΜΦΥΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ

Ο ΚΑΘΟΛΙΚΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΑΣ ΤΗΣ ΕΜΦΥΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ ΑΣΚΙΔΙΑ: γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεϊνες οι οποίες σχετίζονται με την έμφυτη ανοσία, πχ λεκτίνες. ΜΥΓΕΣ ΤΩΝ ΦΡΟΥΤΩΝ: μολύνσεις από gram- βακτήρια πυροδοτούν μονοπάτια ενεργοποίησης ενός μέλους της οικογένειας NFκΒ οδηγώντας στην παραγωγή διπτερισίνης (ισχυρό αντιβακτηριακό πεπτίδιο). ΔΙΠΤΕΡΑ: στρατηγικές έμφυτης ανοσίας με συμμετοχή της προφαινολοξειδάσης που οδηγουν στη συσσώρευση μελανίνης γύρω από τους εισβολείς. ΝΤΟΜΑΤΑ: ανάπτυξη έμφυτων μηχανισμών για προστασία από μολύνσεις. Οξειδωτική έκρηξη, αύξηση εσωτερικού pH, νέκρωση μολυσμένων περιοχών, παραγωγή ενζύμων με ικανότητα διάτρησης των τοιχωμάτων εισβολέων μυκήτων ή βακτηρίων, παραγωγή αντιμικροβιακών πεπτιδίων και άλλων οργανικών μορίων με αντιβιοτική ενεργότητα (πχ φυτοαλεξίνες).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΦΑΡΜΟΓΗ Καρδιαγγειακά νοσήματα-Αθηροσκλήρωση Φλεγμονή επιβαρυντικός παράγοντας Πειράματα σε ποντίκια έδειξαν ότι σε αθηρωματικά ζώα ο αριθμός των λευκοκυττάρων είναι αυξημένος. Έμφραγμα του μυοκαρδίου και φλεγμονή. Δείκτες φλεγμονής: IL-6, TNF-α, CRP Η CRP σχετίζεται με την λιποπρωτεϊνης χαμηλής πυκνότητας (LDL). Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα της LDL και της CRP.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Akra S & Takeda K (2004) Toll-like receptor signaling. Nature Reviews: Immunology 4: 499 Beuttler B & Rietschet T (2003) Innate immune sensing and its roots: the story of endotoxin. Nature Reviews: Immunology 3: 169 Iwasaki A & Medzhitov R (2004) Toll-like receptor control of the adaptive immune responses. Nature Immunology 5: 987 Ulevitch RJ (2004) Therapeutics targeting the innate immune system. Nature Reviews: Immunology 4: 512