ΑΝTIΓΟΝΑ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΑΝΤΙΓΟΝΟΥ-ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΟΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 4/7-10-2015 Κ.ΓΑΪΤΑΝΑΚΗ ΑΝTIΓΟΝΑ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΑΝΤΙΓΟΝΟΥ-ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΟΣ Aντιγόνα-Ανοσογόνα-Ανοχογόνα Παράγοντες που επηρεάζουν την ανοσογονικότητα ενός μορίου Επίτοποι Απτένια Αναγνώριση από υποδοχείς τύπου Toll (TLRs)
I. Bασικές έννοιες - Ορισμοί Αντιγόνο (Antigen): ουσία που συνδέεται ειδικά με ένα μόριο αντισώματος ή με τον επιφανειακό υποδοχέα των δραστικών Τ λεμφοκυττάρων και μπορεί να αποτελέσει στόχο της ανοσολογικής απόκρισης Ανοσογόνο (Immunogen): ουσία που μπορεί να προκαλέσει την παραγωγή αντισωμάτων ή/και δραστικών Τ λεμφοκυττάρων, δηλ. επάγει ανοσολογική απόκριση (BSA: αγελάδα-κουνέλι) Ανοσογόνο = αντιγόνο ΑΛΛΑ αντιγόνο ΟΧΙ ΠΑΝΤΑ ανοσογόνο (τμήμα πρωτεϊνης σε ELISA) Ανοχογόνο (Tolerogen): ουσία που δε μπορεί να ενεργοποιήσει ικανό αριθμό λεμφοκυττάρων και επάγει ανοχή (μη αντιδραστικότητα). Αποτυγχάνει να προκαλέσει ειδική ανοσολογική απόκριση, αλλά και αναστέλλει τη λεμφοκυτταρική ενεργοποίηση σε μεταγενέστερες χορηγήσεις της ανοσογονικής μορφής της ίδιας ουσίας (σιλικόνη-μοσχεύματα) .
ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ-ΑΝΟΧΗ-ΑΓΝΟΙΑ Ανέργεια
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΑΝΤΙΓΟΝΩΝ Ανοσογονικότητα: ικανότητα να επάγουν χυμική ή/και κυτταρική ανοσιακή απάντηση Β-κύτταρο + αντιγόνο Τ-κύτταρο + αντιγόνο Εκτελεστικό Β-κύτταρο Β-κύτταρο μνήμης Εκτελεστικό Τ-κύτταρο Τ-κύτταρο μνήμης πλασματοκύτταρο CTL, Th, κλπ (εκκρίνουν κυτταροκίνες & κυτταροτοξικούς παράγοντες) (εκκρίνει αντισώματα) Αντιγονικότητα: ικανότητα να συνδέονται με τα τελικά προϊόντα της ανοσιακής απάντησης
ΑΝΟΣΟΓΟΝΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΑΝΤΙΓΟΝΩΝ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ Διαλυτό αντιγόνο Παρουσίαση τμημάτων του αντιγόνου μετά από επεξεργασία και ρόλος συνδιεγερτικών σημάτων Ρόλος APCs (μακροφάγα, Β, δενδριτικά) MHC II, κυτταροκίνες
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΟΣΟΓΟΝΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΟΣ ΜΟΡΙΟΥ Ι. Παράγοντες που αφορούν το αντιγόνο ιδιότητα διάκρισης του μορίου ως ξένου μοριακό μέγεθος χημική σύσταση και ετερογένεια δυνατότητα διάσπασης του μορίου από τα ένζυμα των APCs ΙΙ. Παράγοντες που αφορούν τον οργανισμό γενετικοί παράγοντες δόση του αντιγόνου οδός χορήγησης του αντιγόνου χρήση ανοσολογικών προσθετικών (ανοσοενισχυτικών)
ΔΙΑΚΡΙΣΗ ΕΑΥΤΟΥ – ΞΕΝΟΥ Στα πρωτογενή λεμφικά όργανα (μυελός οστών και θύμος) σε περίπτωση λάθους (διαφυγή αυτοδραστικών λεμφοκυττάρων) υπάρχουν εφεδρικοί μχν «εκπαίδευση» Β κ Τ λεμφοκυττάρων μικρός ο χρόνος ζωής ενεργοποιημένων λεμφοκυττάρων αποφυγή βλάβης ΕΝΤΟΥΤΟΙΣ ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ
ΔΙΑΚΡΙΣΗ ΕΑΥΤΟΥ – ΞΕΝΟΥ
ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΟΣΟΓΟΝΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΟΣ ΜΟΡΙΟΥ Ι. Παράγοντες που αφορούν το αντιγόνο ιδιότητα διάκρισης του μορίου ως ξένου μοριακό μέγεθος χημική σύσταση και ετερογένεια δυνατότητα διάσπασης του μορίου από τα ένζυμα των APC ΙΙ. Παράγοντες που αφορούν τον οργανισμό γενετικοί παράγοντες δόση του αντιγόνου οδός χορήγησης του αντιγόνου χρήση ανοσολογικών προσθετικών (ανοσοενισχυτικών)
ΜΕΓΕΘΟΣ [ΜΒ] ΓΝΩΣΤΩΝ ΑΝΤΙΓΟΝΩΝ Αντιγόνο Μοριακό βάρος (σε Da) Γάμμα σφαιρίνη βοός (ΒGG) 150.000 Αλβουμίνη ορού βοός 69.000 Φλαγγελίνη (μονομερές) 40.000 Λυσοζύμη αυγού όρνιθας (HEL) 15.000 Αιμοκυανίνη (KLH) > 2.000.000 Οβαλβουμίνη (OVA) 44.000 Mυοσφαιρίνη σπέρματος φάλαινας (SWM) 17.000 Τοξοειδές τετάνου (TT) 150.000 ΜΒ > 100 kDa: συνήθως ανοσογονικές ουσίες [~1000 αμινοξέα]
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΟΣΟΓΟΝΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΟΣ ΜΟΡΙΟΥ Ι. Παράγοντες που αφορούν το αντιγόνο ιδιότητα διάκρισης του μορίου ως ξένου μοριακό μέγεθος χημική σύσταση και ετερογένεια δυνατότητα διάσπασης του μορίου από τα ένζυμα των APC ΙΙ. Παράγοντες που αφορούν τον οργανισμό γενετικοί παράγοντες δόση του αντιγόνου οδός χορήγησης του αντιγόνου χρήση ανοσολογικών προσθετικών (ανοσοενισχυτικών)
ΧΗΜΙΚΗ ΣΥΣΤΑΣΗ ΚΑΙ ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑ ΜΕΓΕΘΟΣ ΚΑΙ ΞΕΝΙΚΟΤΗΤΑ ΔΕΝ ΕΠΑΡΚΟΥΝ ΑΝΟΣΟΓΟΝΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΘΕΤΙΚΑ ΟΜΟΠΟΛΥΜΕΡΗ [ΑΜΙΝΟΞΕΟΣ Η΄ΣΑΚΧΑΡΟΥ] ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΑΝΟΣΟΓΟΝΙΚΑ ΧΗΜΙΚΗ ΠΟΛΥΠΛΟΚΟΤΗΤΑ π.χ. επίπεδα οργάνωσης πρωτεϊνών
ΧΗΜΙΚΗ ΣΥΣΤΑΣΗ ΚΑΙ ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑ ανοσογονικό ΜΗ ανοσογονικό πρωτεΐνες και πολυσακχαρίτες λιπίδια και πυρηνικά οξέα συνθετικά πολυπεπτίδια από >2-3 α ανοσογονικά μόρια μη ανοσογονικά μόρια συνθετικά πολυπεπτίδια από 1 α πεπτίδια με αρωματικά κατάλοιπα (Tyr) Λιπίδια προσκολλώνται σε μόρια-φορείς (KLH, BSA) αντισώματα έναντι του λιπιδίου-στόχου π.χ. ποιοτική και ποσοτική ανίχνευση αντισωμάτων έναντι λευκοτριενίου C4 σημαντικού για ασθενείς με άσθμα ή έναντι πρεδνιζόνης (στεροειδές ανοσοκατασταλτικό σε μεταμοσχεύσεις)
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΟΣΟΓΟΝΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΟΣ ΜΟΡΙΟΥ Ι. Παράγοντες που αφορούν το αντιγόνο ιδιότητα διάκρισης του μορίου ως ξένου μοριακό μέγεθος χημική σύσταση και ετερογένεια δυνατότητα διάσπασης του μορίου από τα ένζυμα των APC ΙΙ. Παράγοντες που αφορούν τον οργανισμό γενετικοί παράγοντες δόση του αντιγόνου οδός χορήγησης του αντιγόνου χρήση ανοσολογικών προσθετικών (ανοσοενισχυτικών)
~ γονίδια υποδοχέων Β και Τ κυττάρων ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΧΥΜΙΚΗΣ ΜΕΣΟΛΑΒΟΥΜΕΝΗΣ ΑΠΟ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ Η’ ΜΕΣΟΛΑΒΟΥΜΕΝΗΣ ΑΠΟ Τ ΚΥΤΤΑΡΑ ανοσολογικής απόκρισης ΕΙΝΑΙ Η ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ ΚΑΙ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΟΥ ΑΝΤΙΓΟΝΟΥ ΠΡΙΝ ΤΗΝ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΜΕ ΤΑ Τ ΚΥΤΤΑΡΑ ΜΕΓΑΛΑ, ΜΗ ΔΙΑΛΥΤΑ, ΣΥΣΣΩΜΑΤΟΥΜΕΝΑ ΜΑΚΡΟΜΟΡΙΑ >>> ΑΝΟΣΟΓΟΝΙΚΑ ΓΙΑΤΙ ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΩΝΟΝΤΑΙ ΚΑΙ ΥΦΙΣΤΑΝΤΑΙ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ ΕΥΚΟΛΟΤΕΡΑ Π.χ. πολυμερή D-αμινοξέων ΑΣΘΕΝΗ ΑΝΟΣΟΓΟΝΑ ΕΝΑΝΤΙ πολυμερών των φυσικών L-αμινοξέων (αναγνωρίζονται από τα ένζυμα των APC) TO βιολογικό σύστημα που συναντά το αντιγόνο συμμετέχει στην ανοσογονικότητα Γενετικός έλεγχος της ανοσολογικής απόκρισης ~ γονότυπο του ζώου-δέκτη ~ MHC γενετικός τόπος (major histocompatibility complex) ~ γονίδια υποδοχέων Β και Τ κυττάρων
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΟΣΟΓΟΝΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΟΣ ΜΟΡΙΟΥ Ι. Παράγοντες που αφορούν το αντιγόνο ιδιότητα διάκρισης του μορίου ως ξένου μοριακό μέγεθος χημική σύσταση και ετερογένεια δυνατότητα διάσπασης του μορίου από τα ένζυμα των APC ΙΙ. Παράγοντες που αφορούν τον οργανισμό γενετικοί παράγοντες δόση του αντιγόνου οδός χορήγησης του αντιγόνου χρήση ανοσολογικών προσθετικών (ανοσοενισχυτικών)
ΣΗΜΑΣΙΑ ΔΟΣΗΣ ΚΑΙ ΟΔΟΥ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΟΥ ΑΝΤΙΓΟΝΟΥ Πειραματικός προσδιορισμός καμπύλης δόσης-απόκρισης (επίπεδα ab στον ορό) Πιθανή επαγωγή ανοχής ή κυτταροτοξική απόκριση Υποδόρια (δενδριτικά κύτταρα Langherans κ ινοβλάστες) > ενδοπεριτοναϊκή (μακροφάγα) > ενδοφλέβια (πρωτεάσες) > από το στόμα (οξέα στομάχου) Σύγχρονες φαρμακοκινητικές μελέτες ώστε να γίνει αποτελεσματική η χορήγηση από το στόμα (αντί εμβολίων-παιδιά)
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΟΣΟΓΟΝΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΟΣ ΜΟΡΙΟΥ Ι. Παράγοντες που αφορούν το αντιγόνο ιδιότητα διάκρισης του μορίου ως ξένου μοριακό μέγεθος χημική σύσταση και ετερογένεια δυνατότητα διάσπασης του μορίου από τα ένζυμα των APC ΙΙ. Παράγοντες που αφορούν τον οργανισμό γενετικοί παράγοντες δόση του αντιγόνου οδός χορήγησης του αντιγόνου χρήση ανοσολογικών προσθετικών (ανοσοενισχυτικών)
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΚΑΘΙΕΡΩΜΕΝΩΝ ΑΝΟΣΟΕΝΙΣΧΥΤΙΚΩΝ συρροή μακροφάγων Ενεργοποίηση δενδριτικών κ μακροφάγων Μίγμα λάδι και νερό «φωλιά», στοιχεία μυκοβακτηρίου φυματίωσης Αύξηση δραστικού χρόνου έκθεσης και του μεγέθους του ag (θειικό άλας αργιλίου-καλίου)