ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΖΩΩΝ 14/16-03-2017 Π.Παπαζαφείρη ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΖΩΩΝ 14/16-03-2017 Π.Παπαζαφείρη ΣΥΝΑΨΕΙΣ Νευροδιαβιβαστές α) παραγωγή, είδη β) αναγνώριση γ) σηματοδότηση

Εισαγωγή στη φυσιολογία του ανθρώπου Lauralee Sherwood Εικόνα 4-14 Προσυναπτική τροφοδότηση από τις απολήξεις προσυναπτικών νευρώνων στο κυτταρικό σώμα και στους δενδρίτες ενός μετασυναπτικού νευρώνα Η διαδικασία αφυδάτωσης κατά την επεξεργασία του δείγματος που προηγείται της παρατήρησης στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο έχει προκαλέσει την αποσυγκρότηση των συνάψεων και την απομάκρυνση των νευρικών απολήξεων των προσυναπτικών νευρώνων από το σώμα του μετασυναπτικού νευρώνα. Εισαγωγή στη φυσιολογία του ανθρώπου Lauralee Sherwood

Συναπτική διαβίβαση: τρία βραβεία Nobel Arvid Carlsson : η ντοπαμίνη είναι ένας νευροδιαβιβαστής – βρίσκεται σε πολύ μικρές συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο ασθενών με Parkinson. Paul Greengard : λεπτομερής ανάλυση της λειτουργίας των νευροδιαβιβαστών στους νευρώνες. Eric Kandel : απέδειξε ότι οι διαδικασίες της μάθησης και της μνήμης περιλαμβάνουν αλλαγή στη δομή και λειτουργία των συνάψεων (χρησιμοποίησε Aplysia που έχει περίπου 20 000 νευρώνες).

Σε πρώτη προσέγγιση, ο ορισμός του διαβιβαστή είναι: Διαβιβαστής είναι μια ουσία που απελευθερώνεται σε μια σύναψη από ένα νευρώνα και επηρεάζει ένα άλλο κύτταρο (νευρώνα ή τελεστή) με εξειδικευμένο τρόπο. Κριτήρια: 1. να εντοπίζεται στις προσυναπτικές απολήξεις 2. να απελευθερώνεται κατά την εκπόλωση του προσυναπτικού κυττάρου 3. να αναγνωρίζει ειδικούς υποδοχείς

Ρύθμιση :έκκριση του νευροδιαβιβαστή σε στάδια

Η εκπόλωση προκαλεί σύντηξη κυστιδίων με την προσυναπτική μεμβράνη Οι νευροδιαβιβαστές είναι συσκευασμένοι σε κυστίδια και απελευθερώνονται με εξωκυττάρωση Δίαυλοι ασβεστίου Κυστίδιο Η εκπόλωση προκαλεί σύντηξη κυστιδίων με την προσυναπτική μεμβράνη

Ρόλος των ιόντων ασβεστίου στην απελευθέρωση του διαβιβαστή

Εικόνα 4-16 Μετασυναπτικά δυναμικά (α) Ένα διεγερτικό μετασυναπτικό δυνα-μικό (EPSP) που δημιουργείται από την ενεργοποίηση ενός διεγερτικού προσυναπτικού νευρώνα τείνει να φέρει το δυναμικό μεμβράνης του μετα-συναπτικού νευρώνα πλησιέστερα στον ουδό.

Εικόνα 4-16 Μετασυναπτικά δυναμικά (β) Ένα ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό (IPSP) που δημιουργείται από την ενεργοποίηση ενός ανασταλτικού μετασυναπτικού νευρώνα τείνει να απο-μακρύνει το δυναμικό μεμβράνης του μετασυναπτικού νευρώνα από τον ουδό.

Εισαγωγή στη φυσιολογία του ανθρώπου Lauralee Sherwood Εικόνα 4-17 Το υψηλό μετασυναπτικό δυναμικό είναι αποτέλεσμα της άθροισης της δραστηριότητας των προσυναπτικών πηγών τροφοδότησης Μία ανασταλτική (Α1) και δύο διεγερτικές (Δ1 και Δ2) προσυναπτικές νευρικές απολήξεις συνάπτονται με αυτόν τον υποθετικό μετασυναπτικό νευρώνα. Το δυναμικό του μετασυναπτικού νευρώνα καταγράφεται. Χάριν απλότητας, στην εικόνα φαίνεται ότι η άθροιση δύο EPSP διεγείρει τον μετασυναπτικό νευρώνα σε επίπεδα ουδού, ενώ στην πραγματικότητα πολλά EPSP θα πρέπει να αθροιστούν ώστε να επιτευχθεί διέγερση σε επίπεδα ουδού. Εισαγωγή στη φυσιολογία του ανθρώπου Lauralee Sherwood

ΚΒΑΝΤΙΚΗ ΦΥΣΗ ΤΗΣ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗΣ ΤΟΥ ΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗ Απελευθέρωση του διαβιβαστή κατά κβάντα, το καθένα από τα οποία παράγει μια απόκριση καθορισμένου μεγέθους. Κάθε απόκριση είναι το αποτέλεσμα της απελευθέρωσης ενός αριθμού κβάντα διαβιβαστή και το μέγεθός της είναι ίσο με το βασικό μέγεθος επί τον αριθμό των κβάντα του διαβιβαστή

ΚΒΑΝΤΙΚΗ ΦΥΣΗ ΤΗΣ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗΣ ΤΟΥ ΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗ Η μονάδα που ορίζεται σαν κβάντουμ διαβιβαστή, αποτελείται από 103-104 μόρια ακετυλοχολίνης περίπου, που απελευθερώνονται στη συναπτική σχισμή και ενεργοποιούν 2000 περίπου μετασυναπτικά κανάλια

Ο κύκλος των κυστιδίων και του νευροδιαβιβαστή Αγκυροβόληση των κυστιδίων, εξαρτώμενη από Συναψίνη-σε ινίδια ακτίνης κοντά στις ενεργές ζώνες και τα κανάλια ασβεστίου Ανάκτηση της κυστιδιακής μεμβράνης μέσω ενδοκυττάρωσης (παρουσία δυναμίνης)- σε κυστίδια καλυμμένα με κλαθρίνη

Διπλή συσκευασία κυστιδίων Σε πολλές συνάψεις έχει υιοθετηθεί το σχέδιο της διπλής συσκευασίας που επιτρέπει τον έλεγχο της σχετικής απελευθέρωσης των δύο ειδών διαβιβαστών τους. Χαμηλής συχνότητας διέγερση προκαλεί την έκκριση του μικρού διαβιβαστή ενώ μια υψηλής συχνότητας διέγερση προκαλεί συν-απελευθέρωση και των δυο διαβιβαστών.

Το ΝΣ χρησιμοποιεί δύο κύριες ομάδες ενώσεων ως διαβιβαστές: Μικρού ΜΒ ενώσεις Νευροενεργά πεπτίδια (πεπτίδια λίγων αμινοξέων)

ΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ ΜΙΚΡΟΥ ΜΟΡΙΑΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ Ακετυλοχολίνη Βιογενείς αμίνες Ντοπαμίνη Αδρεναλίνη-Νοραδρεναλίνη Σεροτονίνη Ισταμίνη Αμινοξέα γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) Γλυκίνη Γλουταμινικό οξύ

Υπάρχουν 8 «κλασικοί» χαμηλού ΜΒ διαβιβαστές: Όλοι είναι αμίνες Επτά είναι αμινοξέα ή παράγωγά τους Όλοι είναι φορτισμένα μικρά μόρια Όλα τα ένζυμα για τη σύνθεσή τους είναι κυτταροπλασματικά, με μία εξαίρεση (β-υδροξυλάση της ντοπαμίνης)

ΒΙΟΓΕΝΕΙΣ ΑΜΙΝΕΣ Ο όρος βιογενείς αμίνες είναι από χημική άποψη μη συγκεκριμένος, αλλά έχει χρησιμοποιηθεί για δεκαετίες για ορισμένους διαβιβαστές. Περιλαμβάνει: α) κατεχολαμίνες (προέρχονται από τυροσίνη, αδρεναλίνη, νοραδρεναλίνη, ντοπαμίνη) β) σεροτονίνη (προέρχεται από τρυπτοφάνη) γ) ισταμίνη

Κοινοί νευροδιαβιβαστές-πεπτίδια

Έχουν βρεθεί περισσότερα από 50 στους νευρώνες Τα νευροενεργά πεπτίδια ή τα πρόδρομα μόριά τους από το ενδοπλασματικό δίκτυο μεταβαίνουν στη συσκευή Golgi, από όπου φεύγουν μέσα σε κυστίδια και φτάνουν στο προσυναπτικό άκρο μέσω της γρήγορης αξονικής μεταφοράς. Έχουν βρεθεί περισσότερα από 50 στους νευρώνες Η ποικιλία των νευροενεργών πεπτιδίων είναι τεράστια Μπορούν να ομαδοποιηθούν σε οικογένειες (περίπου 10)

Σύγκριση των «κλασικών» νευροδιαβιβαστών με τα νευροπεπτίδια Σύγκριση των «κλασικών» νευροδιαβιβαστών με τα νευροπεπτίδια Χαρακτηριστικά Κλασικοί νευροδιαβιβαστές Νευροπεπτίδια Μέγεθος 1 αμινοξύ ή παρόμοια χημική ουσία 2-20 αμινοξέα Θέση σύνθεσης Κυτταρόπλασμα στο συναπτικό κομβίο ER-Golgi, αξονική μεταφορά Αποθήκευση Μικρά συναπτικά κυστίδια Μεγάλα πυκνά κυστίδια Θέση απελευθέρωσης Απολήξεις νευραξόνων Απολήξεις νευραξόνων (μαζί με νευροδιαβιβαστή) Ποσότητα Ποικίλλει Μικρότερη Ταχύτητα /διάρκεια δράσης Μεγάλη / μικρή Μικρή παρατεταμένη Θέση δράσης Υπο-συναπτική μεμβράνη Μη συναπτικές θέσεις σε μετασυναπτικούς ή προσυναπτικούς νευρώνες Δράση Αλλαγή δυναμικού (δίαυλοι) Τροποποίηση συναπτικής λειτουργίας (σύνθεση νευροδιαβιβαστών, υποδοχείς)

ΚΥΡΙΟΙ ΤΥΠΟΙ ΣΥΝΑΨΕΩΝ-ΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ Συνάψεις που απελευθερώνουν ακετυλοχολίνη Συνάψεις που απελευθερώνουν βιογενείς αμίνες. Αδρενεργικές συνάψεις Ντοπαμιν(εργ)ικές συνάψεις Άλλες συνάψεις που χρησιμοποιούν βιογενείς αμίνες 3) Συνάψεις που απελευθερώνουν αμινοξέα: α) Γλουταμινεργικές συνάψεις και β) GABA- (ν)εργικές 4) Πουρινεργικές συνάψεις 5) Πεπτιδο-ενεργικές συνάψεις

ΑΡΧΗ (ΝΟΜΟΣ) ΤΟΥ DALE Διατυπώθηκε από τον J. Eccles (1957) “Ο ώριμος νευρώνας χρησιμοποιεί τον ίδιο διαβιβαστή σε όλες τις συνάψεις του». Η αρχή του Dale δεν φαίνεται να ισχύει σε ορισμένους αναπτυσσόμενους νευρώνες, οι οποίοι έχει δειχθεί ότι συνθέτουν περισσότερους από έναν διαβιβαστές. Επίσης, πολλοί ώριμοι νευρώνες, έχει βρεθεί ότι περιέχουν περισσότερους από έναν δυνητικούς διαβιβαστές. Η κατάσταση αυτή ονομάζεται «συνύπαρξη» και πάντα περιλαμβάνει έναν διαβιβαστή μικρού ΜΒ και ένα νευροενεργό πεπτίδιο. Με βάση τα παραπάνω η αρχή του Dale μπορεί να διατυπωθεί ως εξής: «Ο νευρώνας χρησιμοποιεί τον ίδιο συνδυασμό χημικών μηνυμάτων (διαβιβαστών) σε όλες τις συνάψεις του».

Νευροδιαβιβαστές ---σύνοψη Για να γίνει αποδεκτό ότι μια ουσία σε μια σύναψη νευρώνων έχει ρόλο διαβιβαστή, θα πρέπει να πληροί τα εξής κριτήρια: Να συντίθεται στο νευρώνα. Να βρίσκεται στο προσυναπτικό άκρο και να απελευθερώνεται σε ποσά που να είναι αρκετά για να ασκούν τη δράση τους στο μετασυναπτικό άκρο. Όταν χορηγείται εξωγενώς σε «λογικές» συγκεντρώσεις, να μιμείται ακριβώς τη δράση του ενδογενώς απελευθερωμένου διαβιβαστή (πχ να ενεργοποιεί τα ίδια ιοντικά κανάλια ή τα ίδια δεύτερα μηνύματα στο μετασυναπτικό κύτταρο). Να υπάρχει ειδικός μηχανισμός για την απομάκρυνσή της από τη θέση δράσης της (Συναπτική σχισμή).

Νευροδιαβιβαστές ---σύνοψη Ο νευροδιαβιβαστής μεταφέρει την πληροφορία στον μετασυναπτικό νευρώνα Η αλληλεπίδραση ενός νευροδιαβιβαστή με τον υποδοχέα του προκαλεί –πάντα- το ίδιο αποτέλεσμα Η απομάκρυνση του νευροδιαβιβαστή από τη συναπτική σχισμή : διάχυση, αδρανοποίηση, ενεργητική επαναπρόσληψη

Νευροδιαβιβαστές ---σύνοψη Οι Νευροδιαβιβαστές μπορούν να επηρεάσουν: τη διάθεση (ευφορία) τη μνήμη την  ευδαιμονία (ανταβοιμή) το άγχος τον ύπνο τον καρδιακό ρυθμό τη θερμοκρασία την επιθετικότητα το φόβο την ενέργεια

Νευροδιαβιβαστές ---σύνοψη τροποποίηση: Φάρμακα : π.χ. SSRI επιλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (selective serotonin reuptake inhibitors) Prozac (αντικαταθλιπτικό) Κοκαΐνη : προσδένεται και αναστέλει τον μεταφορέα επαναπρόσληψης της ντοπαμίνης και έτσι, η ντοπαμίνη παραμένει στη συναπτική σχισμή (ευφορία, επιβεβαίωση) ακολουθεί όμως από-ευαισθητοποίηση των υποδοχέων και μακροπρόθεσμα, μειώνεται και ο αριθμός των υποδοχέων Νευροτοξίνες, π.χ. τοξίνη τετάνου (GABA), στρυχνίνη (γλυκίνη) : παρεμποδίζουν τις ανασταλτικές συνάψεις LSD αλληλεπιδρά με τους περισσότερους υποδοχείς σεροτονίνης, όλους τους υποδοχείς ωτοπαμίνης, και, όλους τους αδρενεργικούς υποδοχείς, κα.

Υποδοχείς νευροδιαβιβαστών και διαβίβαση σήματος Οι νευροδιαβιβαστές πρέπει να αναγνωριστούν από ειδικές πρωτεΐνες- υποδοχείς στην μετασυναπτική μεμβράνη. Η πρόσδεση προκαλεί αλλαγή της διαμόρφωσης του υποδοχέα που σημαίνει αλλαγή λειτουργίας. Υπάρχουν πάνω από 100 διαφορετικά είδη υποδοχέων.

Όλοι οι υποδοχείς για τους διαβιβαστές έχουν δύο κοινά βιοχημικά χαρακτηριστικά: Είναι πρωτεΐνες που διαπερνούν τη μεμβράνη. Η εξωκυτταρική περιοχή αναγνωρίζει και ενώνεται με τον διαβιβαστή που εκκρίνεται από το προσυναπτικό άκρο. Μετά την ένωση με τον διαβιβαστή οι υποδοχείς ασκούν τη δράση τους εντός του μετασυναπτικού κυττάρου, ελέγχοντας απευθείας τον δίαυλο ιόντων εμμέσως, μέσω δευτέρων μηνυμάτων.

Διαβιβαστές των οποίων ο υποδοχέας είναι τμήμα του μετασυναπτικού καναλιού: Ach (νικοτινικές συνάψεις) GABA Γλυκίνη Γλουταμινικό οξύ (AMPA, NMDA υποδοχείς) Διαβιβαστές των οποίων ο υποδοχέας είναι διαφορετικό μόριο από το κανάλι: Αδρεναλίνη, ΝΑ Σεροτονίνη Ντοπαμίνη Ach (μουσκαρινικοί υποδοχείς) Γλουταμινικό οξύ Νευροπεπτίδια

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΤΙΣ ΚΕΝΤΡΙΚΕΣ ΣΥΝΑΨΕΙΣ Διεγερτική συναπτική δράση (epsp) επιτυγχάνεται από υποδοχείς, κανάλια εξειδικευμένα για το Na και το Κ. Το γλουταμινικό οξύ είναι ο κύριος διεγερτικός διαβιβαστής στον εγκέφαλο. Ανασταλτική συναπτική δράση (ipsp) επιτυγχάνεται από υποδοχείς κανάλια εξειδικευμένα για το Cl. Το GABA και η γλυκίνη είναι ανασταλτικοί διαβιβαστές. Συνάψεις σε ένα νευρώνα του ΚΝΣ ομαδοποιούνται σύμφωνα με τη λειτουργία τους. Συνάψεις στο κυτταρικό σώμα είναι συχνά ανασταλτικές. Συνάψεις στους δενδρίτες είναι συχνά διεγερτικές. Συνάψεις στα άκρα των αξόνων είναι συχνά τροποποιημένες.

Υποδοχείς σεροτονίνης υποδοχέας είδος μηχανισμός επίδραση 5-HT1 Gi/Go-protein coupled. Μείωση cAMP. Ανασταλτική 5-HT2 Gq/G11-protein coupled. Αύξηση IP3, DAG. Διεγερτική 5-HT3 Ligand-gated Na+ and K+ cation channel. Εκπόλωση. 5-HT4 Gs-protein coupled. Αύξηση cAMP. 5-HT5 Gi/Go-protein coupled.[7] 5-HT6

Διάφορα μόρια, όπως Ach, GABA, γλυκίνη, γλουταμινικό οξύ, σεροτονίνη, νοραδρεναλίνη, αλλά και διάφορα πεπτίδια, δρουν ως νευροδιαβιβαστές. Η δράση τους όμως δεν εξαρτάται από τη χημική τους φύση, αλλά από τις ιδιότητες των υποδοχέων στους οποίους δεσμεύονται. Δηλαδή ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΤΙΠΟΤΑ ΕΜΦΥΤΑ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΟ Ή ΕΜΦΥΤΑ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΟ ΣΕ ΕΝΑ ΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗ.

Απόκλιση και σύγκλιση των επιδράσεων των διαβιβαστών στους διαύλους

Διεγερτικό μετασυναπτικό δυναμικό (EPSP)

Γλουταμινικό οξύ : προσδένεται σε δυο τύπους υποδοχέων Ιονοτροπικοί : AMPA, Καϊνικού οξέος (KA) και NMDA Μεταβολοτροπικοί: mGluRs AMPA:α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid

Ο υποδοχέας NMDA Υπομονάδες NR1, NR2 NMDA,

Ο ρόλος των ιόντων ασβεστίου στη συναπτική λειτουργία 1. στην απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή 2. στο Διεγερτικό μετασυναπτικό δυναμικό (EPSP)

Κομβικός ρόλος των ιόντων ασβεστίου στη συναπτική διαβίβαση και ειδικότερα στους μηχανισμούς LTP, LTD

Ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό (IPSP) Ανασταλτικοί νευροδιαβιβαστές: Γλυκίνη και GABA

Υποδοχείς ανασταλτικών συνάψεων: GABAA α-υπομονάδα (6 ισομορφές) β-υπομονάδα (3 ισομορφές) γ-υπομονάδα (3 ισομορφές) δ-υπομονάδα ε-υπομονάδα θ-υπομονάδα π-υπομονάδα Πιο συχνός συνδυασμός: α1β2γ2

γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA): προσδένεται σε δυο τύπους υποδοχέων Ιονοτροπικοί : GABAA, GABAC Μεταβολοτροπικοί (υποδοχείς συζευγμένοι με G πρωτεΐνες): GABAB

Ρύθμιση από τον υποδοχέα β της ΝΕ, μέσω του σηματοδοτικού μηχανισμού της αδενυλικής κυκλάσης

Η δράση ενός διαβιβαστή μπορεί να δώσει συναπτική δράση με διαφορετικά χρονοδιαγράμματα. Εδώ, ο διαβιβαστής μπορεί να ενεργοποιήσει το cAMP και να επηρεάσει τη διεγερσιμότητα για λεπτά ή μπορεί μέσω ενεργοποίησης μεταγραφικών παραγόντων να επηρεάσει τη γονιδιακή έκφραση. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα των παραγωγή πρωτεΐνης που τροποποιεί τον δίαυλο, με τελικό αποτέλεσμα την αλλαγή διεγερσιμότητας που διαρκεί εβδομάδες.

Οι σηματοδοτικοί μηχανισμοί επιτρέπουν την ενίσχυση, τη ρύθμιση και αποκρίσεις μακράς διάρκειας