Epigenetics in T-cell ALL Επαμεινώνδας - Ανδρέας Κουμπής Σχολή Επιστημών Υγείας, Τμήμα Ιατρικής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Μάθημα: Λευχαιμίες

Επιγενετική Οι επιγενετικές αλλαγές λειτουργούν σαν ένα είδος «διακόπτη» ο οποίος ενεργοποιεί μόνο όσα γονίδια πρέπει να εκφραστούν σε κάθε κυτταρικό τύπο. Επιπροσθέτως, αποτελούν ένα είδος μνήμης, η οποία κληρονομείται από το ένα κύτταρο στο θυγατρικό του: έτσι τα νέα κύτταρα ενός ιστού διατηρούν την ταυτότητα του ιστού στον οποίο ανήκουν

Εισαγωγή στην επιγενετική Η ετεροχρωματίνη (αριστερά) χαρακτηρίζεται από μεθυλιωμένo DNA και αποακετυλιωμένες ιστόνες, που της προσδίδει μια σφικτή δομή και την καθιστά μεταγραφικά ανενεργή. Αντίθετα, η ανοικτή δομή της χρωματίνης, γνωστή ως ευχρωματίνη (δεξιά) είναι μεταγραφικά ενεργής. Στην ευχρωματίνη το DNA δεν είναι μεθυλιωμένο ενώ οι ιστόνες είναι ακετυλιωμένες. E. Hatzimichael, L. Benetatos, E. Briasoulis, Haema , 2011

Ο μαέστρος;

T-ALL Επιθετική αιματολογική κακοήθεια Στο ανδρικό φύλο συχνότερα Σε παιδιά και εφήβους 15% των παιδιατρικών ALL Ετερογενής νόσος 85 σε παιδια 35 σε μεγαλους, Πολλοι τ φτωχη απάντηση

Σημαντικός αριθμός ασθενών: πρωτοπαθώς ανθεκτική νόσος T-ALL Σημαντικός αριθμός ασθενών: πρωτοπαθώς ανθεκτική νόσος High risk HSCT OS 20% Ανάγκη για πιο αποτελεσματικά φάρμακα και καλύτερες θεραπευτικές στρατηγικές

Γενετικές αλλαγές ανεξάρτητες από την ηλικία 50, 70, παθογένεση

Επιγενετικές αλλαγές σε Τ-cell ALL Επιγενετικές αλλαγές που αφορούν: Τη μεθυλίωση του DNA Τη μεθυλίωση των ιστονών Την αποακετυλίωση των ιστονών Άλλες (π.χ. USP7)

Μεθυλίωση του DNA The cancer epigenome displays global DNA hypomethylation of CpG-poor regions in combination with local hypermethylation of CpG-rich promoter regions. The general DNA hypomethylation is thought to trigger chromosomal instability, whereas local DNA hypermethylation mediates repression of a specific set of tumor suppressor genes

Μεθυλίωση και διαφοροποίηση DNMT1 διατηρεί αυτοανανέωση HSC αποφεύγοντας πρόωρη ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων που οδηγούν σε διαφοροποίηση Ρύθμιση λεμφική vs μυελικής σειράς Στη μυελική σείρα λιγότερη μεθυλίωση Απομεθυλίωση και μεταγραφική ενεργοποίηση Lck γονιδίου, που κωδικοποιεί ένα σημαντικό ρυθμιστή των T-cell υποδοχέων

Μεθυλίωση και καρκίνος Υπομεθυλίωση τροφοδοτεί χρωμοσωμική αστάθεια, ενώ η υπερμεθυλίωση υποκινητών καταστολή ογκοκατασταλτικών γονιδίων Η μειωμένη μεθυλίωση του DNA συσχετίζεται με φτωχό θεραπευτικό αποτέλεσμα σε παιδιά με T-ALL Baylin SB et al. , Nat Rev Cancer, 2011 Borssen et al , PLoS One, 2013

Απομεθυλίωση A conditional Idh1R132H knockin model confirmed that IDH1 mutations increase the HSC population and affect DNA methylation as well as histone lysine methylation (60). Moreover, it has been demonstrated that the IDH2R140Q mutation is capable of inducing myeloid and lymphoid neoplasms in mice (61). Notably, IDH1 and IDH2 mutations have not been identified in pediatric T-ALL (62) but seem to occur exclusively in adult T-ALL 5-hmC σε μεταγραφικούς παράγοντες ενεργοποίηση και απενεργοποίηση Πολλά 5-hmC σε μεταγραφικούς παράγοντες για H3K27me3 και H3K4me3, αυτά τα γονίδια ανενεργά αλλά γρήγορα ενεργοποιούνται στην διαφοροποίηση TET2 MDS και AML TET1 T-ALL, επηρεάζει και ρύθμιση ιστονών με PRC και SIN3A

HATs and HDACS se histone kai non-histone proteins

Πιθανός μηχανισμός αντίστασης στη θεραπεία Coactivators CBP/p300 Έλλειμα ή απώλεια λειτουργίας του γονιδίου CBP (CREBBP) στο 20% των υποτροπιάζουσων ALL Πιθανός μηχανισμός αντίστασης στη θεραπεία

Η κρίσιμη ισορροπία μεθυλίωσης της H3K27 σε T-ALL The polycomb repressive complex 2 (PRC2) catalyzes the methylation of H3K27 via its enzymatic subunit EZH1 or EZH2 and acts as a tumor suppressor in T-ALL. H3K27me3 correlates with gene silencing and can be removed by the H3K27me2/3 erasers UTX and JMJD3 resulting in active gene transcription. Furthermore, UTX is also a member of the MLL2 H3K4 methyltransferase complex and interacts with the SWI/SNF remodeling complex to trigger active transcription. UTX mutations have been identified in T-ALL, whereas JMJD3 is overexpressed and might possess some oncogenic properties

Αλλαγές στη δομή της χρωματίνης για NOTCH1 σε T-ALL In normal CD4+ CD8+ double positive thymocytes, low levels of NOTCH1 signaling correspond with PRC2/H3K27me3 mediated silencing of canonical NOTCH1 target genes. Upon NOTCH1 driven T-cell transformation, the epigenetic structure near NOTCH1 target genes will change toward an active state, which is characterized by eviction of the PRC2 complex and loss of H3K27me3 through recruitment of JMJD3. In this model, combined JMJD3 and BRD4 inhibition could potentially abrogate oncogenic NOTCH signaling in T-ALL

MLL1 και MLL2 MLL1 MLL2

Adapted from Nat Rev Drug Discov 13(5): 337-356 BRD4 Adapted from Nat Rev Drug Discov 13(5): 337-356 Loven et al , Cell, 2013

Θεραπευτικοί στόχοι

Οι επιγενετικές βλάβες είναι ΑΝΑΣΤΡΕΨΙΜΕΣ!

Επιγενετικές θεραπείες

συνεργική δράση με μεθοτρεξάτη σε T-ALL DNMTs αναστολείς Zebularine συνεργική δράση με μεθοτρεξάτη σε T-ALL

HDAC αναστολέας HDACi σε T-ALL: Μειωμένη έκφραση MYC ογκογονιδίου Downregulation CXCR4, υποδοχέας χημοκινών σημαντικότατος για επιβίωση και μετανάστευση λευχαιμικών κυττάρων Υπερδραστηριοποίηση μονοπατιού WNT/β-catenin Etoposide, vincristine

Αναστολείς JMJD3 και BRD4

IDH-2 αναστολέας

Αναστολείς BRD4 και DOT1L

Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας! Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας!