Βιοσύνθεση και αποικοδόμηση νουκλεοτιδίων

Νουκλεοτίδια: Ουσίες που εκπληρώνουν βασικές λειτουργίες μέσα στα κύτταρα : Βασικές μονάδες των νουκλεïκών οξέων (DNA, RNA) Αντιγραφή, Μεταγραφή Συμμετέχουν σε πολλές βιοχημικές αντιδράσεις του μεταβολισμού ATP (κεντρικό ρόλο στις ανταλλαγές ενέργειας) UDP-γλυκόζη (παράγωγο των νουκλεοτιδίων) – ενεργοποιημένη ενδιάμεση ένωση στην βιοσύνθεση του γλυκογόνου Νουκλεοτίδια περιέχονται στα μόρια των συνενζύμων CoA, NAD+, FAD cAMP,cGMP – συμμετέχουν στην ενδοκυττάρια μετάδοση διαφόρων εξωκυττάριων μηνυμάτων σαν δεύτεροι αγγελιοφόροι

Νουκλεοζίδια ή νουκλεοζίτες : Νουκλεοτίδια: Φωσφορικοί εστέρες των νουκλεοζιδίων Νουκλεοζίδια ή νουκλεοζίτες : Βάση + σάκχαρο (ριβόζη ή δεοξυριβόζη)

Αζωτούχες βάσεις Πυριμιδίνες Πουρίνες Κυτοσίνη (DNA, RNA)

Αζωτούχες βάσεις Δακτύλιος των πυριμιδινών Δακτύλιος των πουρινών

Βάσεις πυριμιδίνης Βάσεις πουρίνης Κυτοσίνη (2-οξυ-4-άμινο- Πυριμιδίνη) Ουρακίλη (2-οξυ-4-οξυ- Πυριμιδίνη) Αδενίνη (2-οξυ-4-άμινο- Πυριμιδίνη) Γουανίνη (2-αμινο-6-οξυ- Πυριμιδίνη) Θυμίνη (2-οξυ-4-οξυ-5-μεθυλο- Πυριμιδίνη)

Νουκλεοζίδια (βάση + σάκχαρο) Κυτιδίνη Ουριδίνη Αδενοσίνη Υποξανθίνη Γουανοσίνη Ινοσίνη

Βιοσύνθεση νουκλεοτιδίων: Οι περισσότεροι οργανισμοί συνθέτουν νουκλεοτίδια πουρινών και πυριμιδινών de novo ή με οδούς διάσωσης . Τα νουκλεοτίδια αποτελούν τμήματα του μορίου των νουκλεικών οξέων ( ριβονουκλεοτίδια  RNA, δεοξυριβονουκλεοτίδια  DNA) - Κύτταρα τα οποία πολλαπλασιάζονται έντονα χρειάζονται μεγάλη ποσότητα νουκλεοτιδίων

Βιοσύνθεση νουκλεοτιδίων: Οι περισσότεροι οργανισμοί συνθέτουν νουκλεοτίδια πουρινών και πυριμιδινών de novo ή με οδούς διάσωσης . Τα νουκλεοτίδια αποτελούν τμήματα του μορίου των νουκλεικών οξέων ( ριβονουκλεοτίδια  RNA, δεοξυριβονουκλεοτίδια  DNA) - Κύτταρα τα οποία που πολλαπλασιάζονται έντονα χρειάζονται και μεγάλη ποσότητα RNA και DNA και επομένως μεγάλα ποσά νουκλεοτιδίων

Βιοσύνθεση νουκλεοτιδίων: Τα μονοπάτια βιοσύνθεσης των νουκλεοτιδίων αποτελούν ελκυστικό στόχο φαρμάκων κατά του καρκίνου και κατά διαφόρων λοιμογόνων μικροοργανισμών Πολλά αντιβιοτικά και αντικαρκινικά φάρμακα αποτελούν αναστολείς της βιοσύνθεσης των νουκλεοτιδίων

Βιοσύνθεση νουκλεοτιδίων: Οι περισσότεροι οργανισμοί συνθέτουν νουκλεοτίδια πουρινών και πυριμιδινών de novo ή με οδούς διάσωσης . Οι de novo οδοί βιοσύνθεσης των νουκλεοτιδίων αρχίζει απλά μόρια (αμινοξέα απλά , CO2 και NH3, ΤΗF που προστίθενται πάνω στη 5-φωσφορική ριβόζη (η οποία προέρχεται από το παρακύκλωμα φωσφορικών πεντοζών ). Oι οδοί διάσωσης ανακυκλώνουν τις ελεύθερες βάσεις και τα νουκλεοτίδια που απελευθερώνονται από την αποδόμηση των νουκλεικών οξέων

Βιοσύνθεση πουρινών Το πλαίσιο για μια βάση πουρίνης συντίθεται τμηματικά κατ’ ευθείαν επάνω σε μια δομή που βασίζεται στη ριβόζη (PRPP) Η σύνθεση του δακτυλίου ξεκινά από την 5-φωσφορική ριβόζη του νουκλεοτιδίου (5-P-R) που προέρχεται από παρακύκλωμα Ρ-πεντοζών (+ATP PRPP) - Τα εννέα άτομα του δακτυλίου προέρχονται από: N1 ασπαρτικό οξύ N3, N9 γλουταμίνη C4, C5, N7 γλυκίνη C6 CO2 C2, C8 συνένζυμα του τετραυδροφυλλικού

Η μεταβολική προέλευση των 9 ατόμων του δακτυλίου των πουρινών Γλυκίνη Ασπαρτικό οξύ THFA THFA Γλουταμίνη (αμιδικό άζωτο)

5-φωσφοριβοσυλο-1-πυροφωσφορικό (PRPP) ΙΝΟΣΙΝΙΚΟ ΟΞΥ (ΙΜΡ) πυροφωσφοκινάση της 5-Ρ-ριβόζης 5-φωσφορική ριβόζη του νουκλεοτιδίου 5-φωσφοριβοσυλο-1-πυροφωσφορικό (PRPP) PRPP-γλουταμυλ- αμινοτρανφεράση 5-φωσφοριβοσυλαμίνη

Το ΙΜΡ είναι η βάση για τη σύνθεση όλων των πουρινικών νουκλεοτιδίων Tα ένζυμα της σύνθεσης του ΙΜΡ φαίνεται ότι οργανώνονται στο κύτταρο με τη μορφή μεγάλων πολυενζυμικών συμπλόκων.

Σύνθεση του AMP και του GMP από IMP

Για τη μετατροπή της ΑΜΡ και της GMP στους αντίστοιχους διφωσφορικούς και τριφωσφορικούς νουκλεοζίτες υπεύθυνα είναι : Οι κινάσες των μονοφωσφορικών νουκλεοζιτών Οι κινάσες των διφωσφορικών νουκλεοζιτών

Ρύθμιση της βιοσύνθεσης των πουρινών Αναστολή από προιόντα

Αντιδράσεις περίσωσης (ελεύθερες πουρινικές βάσεις που προέρχονται υδρολυτική αποικοδόμηση νουκλεικών οξέων και νουκλεοτιδίων ) PRPP + Πουρίνη Ριβονουκλεοτίδιο της πουρίνης + PPi Αδενινοφωσφοριβοσυλο τρανσφεράση PRPP + Αδενίνη AMP + PPi Υποξανθινογουανινοφωσφο ριβοσυλοτρανσφεράση PRPP + Υποξανθίνη ΙMP + PPi Υποξανθινογουανινοφωσφο ριβοσυλοτρανσφεράση PRPP + Γουανίνη GMP + PPi

Αποδόμηση των πουρινών Ο καταβολισμός των πουρινών οδηγεί σε ουρικό οξύ (άνθρωπο, πτηνά, έντομα, ερπετά) Νουκλεικά οξέα νουκλεάσες Νουκλεοτίδια Νουκλεοτίδια νουκλεοτιδάσες Νουκλεοζίδια Νουκλεοζίδια νουκλεοσιδάσες Βάσεις + 1-Ρ- ριβόζη Αδενοσίνη Υποξανθίνη Γουανίνη Ξανθίνη Ουρικό οξύ Ξανθινοοξειδάση

Καταβολισμός των πουρινών στον άνθρωπο

Καταβολισμός νουκλεοτιδίων πουρίνης Το ουρικό οξύ είναι το απεκκρινόμενο τελικό προϊόν του μεταβολισμού των πουρινών στα πρωτεύοντα, τα πτηνά και μερικά άλλα ζώα. Ένας υγιής ενήλικας απεκκρίνει ουρικό οξύ με ρυθμό 0,6 gr/24h.

Διαταραχές του μεταβολισμού των πουρινών (σύνθεσης-αποδόμησης) Έλλειψη φυλικού οξέος αναστολή σύνθεσης προβλήματα αποδόμησης Ουρική αρθρίτιδα (ουρικό οξύ στο αίμα, εναπόθεση κρυστάλλων ουρικού νατρίου στις αρθρώσεις, σχηματισμός νεφρολίθων πρόβλημα λόγω αυξημένης σύνθεσης ή μειωμένης αποδόμησης) Ξανθινουρία (έλλειψη ξανθινοοξειδάσης ) Σύνδρομο Lesch-Nyhan (ολική έλλειψη της υποξανθινογουανινοφωσφοριβοσυλοτρανσφεράσης)

Ουρική αρθρίτιδα (αυξημένη παραγωγή-ελαττωμένη απέκκριση του ουρικού οξέος) Τα φυσιολογικά επίπεδα του ουρικού οξέος στον άνθρωπο είναι κοντά στα όρια της διαλυτότητάς του (0.4mmol/L). Το ουρικό οξύ είναι ισχυρό αντιοξειδωτικό (όσο και η βιταμίνη C) δηλαδή συλλέκτης αντιδραστικών ριζών οξυγόνου. Ουρική αρθρίτιδα (γενετικές διαταραχές :μερική έλλειψη υποξανθινογουανινοφωσφοριβοτρανσφεράσης, αυξημένη ενεργότητα της PRPP συνθετάσης, φάρμακα, διατροφή). Εναπόθεση κρυστάλλων ουρικού μονονατρίου στις αρθρώσεις των άκρων (κυρίως) με τη μορφή τόφων (τενόντια έλυτρα, υποδόριο, νεφρικό μυελό).

Ουρική αρθριτιδα: αυξημένη συγκέντρωση ουρικού οξέος στο αίμα και στους ιστούς. Αρθρώσεις: Πόνο και φλεγμονή (εναποθέσης κρυστάλλων ουρικού νατρίου).Νεφρικές βλάβες. Σε μερικές περιπτώσεις εμπλέκεται μια γενετική ανεπάρκεια σε κάποιο από τα ένζυμα μεταβολισμού των πουρινών. Αντιμετωπίζεται με συνδυασμό φαρμάκων και δίαιτας . Τροφές πλούσιες σε νουκλεοτίδια και νουκλεϊνικά οξέα απαγορεύονται. Αλλοπουρινόλη: αναστέλλει την οξειδάση της ξανθίνης, το φάρμακο που μετατρέπει τις πουρίνες σε ουρικό οξύ

Αλλοπουρινόλη αναστέλλει τη ξανθινοοξειδάση Αδενοσίνη  Υποξανθίνη |Χ Γουανίνη  Ξανθίνη | Χ Ουρικό οξύ

Ουρική αρθρίτιδα

Σύνδρομο Lesch-Nyhan Κληρονομούμενο με υπολειπόμενο φυλοσύνδετο χαρακτήρα Οφείλεται σε πλήρη έλλειψη του ενζύμου υποξανθινογουανινοφωσφοριβοτρανσφεράσης Χαρακτηρίζεται από υπερουριχαιμία + νευρολογικές εκδηλώσεις (πνευματική καθυστέρηση, αυτοκαταστροφικές τάσεις, σπαστικότητα). Ο εγκέφαλος εξαρτάται στενά από τις αντιδράσεις περίσωσης για σύνθεση IMP και GMP Υποξανθινογουανινοφωσφο ριβοσυλοτρανσφεράση PRPP + Γουανίνη (Υποξανθίνη) GMP (IMP) + PPi

Σύνδρομο Lesch-Nyhan: γενετική ανεπάρκεια φωσφοριζοζυλοτρανσφερασης υποξανθίνης-γουανίνης. Παρατηρείται σε αγόρια. Εκδηλώνεται σε ηλικία 2 ετών, κινητικές διαταραχές, διανοητική καθυστέρηση επιθετικότητα και ψυχαναγκαστικές αυτοκαταστροφικές τάσεις (τα επίπεδα της PRPP αυξάνονται και πουρίνες υπερπαράγονται οδηγώντας σε υπερπαραγωγή ουρικού οξέος λόγω αυξημένης αποδόμησης). Ο εγκέφαλος εξαρτάται πολύ από τις οδούς διάσωσης και αυτό ίσως ευθύνεται για τις βλάβες του ΚΝΣ.

Σύνδρομο Lesch-Nyhan

Βιοσύνθεση των πυριμιδινών Σε αντίθεση με τις πουρίνες, στις πυριμιδίνες Προηγείται η σύνθεση του δακτυλίου και ακολουθεί η προσθήκη της 5-φωσφορικής ριβόζης Το φωσφορικό καρβαμύλιο και το ασπαρτικό είναι τα πρόδρομα μόρια από τα οποία θα σχηματιστεί ο δακτύλιος των πυριμιδινών

Η προέλευση των 6 ατόμων του δακτυλίου των πυριμιδινών Φωσφορικό Καρβαμύλιο (όξινο ανθρακικό + γλουταμίνη) Ασπαρτικο

Βιοσυνθετική οδός των πυριμιδινών γλουταμίνη φωσφορικό καρβαμύλιο Ν-καρβαμυλοασπαρτικό ουριδιλικό οξύ UMP διυδροοροτάση αποκαρβοξυλάση του οροτιδυλικού οξέος μιτοχονδριακό ένζυμο οροτική φωσφοριβοσυλο τρανσφεράση αφυδρογονάση του DHO οροτικό οξύ διυδοοροτικό οξύ (DHO) οροτιδιλικό οξύ ATCase : Ασπαρτική τρανσκαρβαμυλάση CPS II : Συνθετάση του φωσφορικού καρβαμυλίου ΙΙ

Κινασών των μονοφωσφορικών και διφωσφορικών νουκλεοτιδίων και ATP Το διφωσφορικό ουριδιλικό οξύ (UDP) φτιάχνεται από το μονοφωσφορικό (UMP) και το UTP (τριφωσφορική ουριδίνη) από το UDP με την δράση : Κινασών των μονοφωσφορικών και διφωσφορικών νουκλεοτιδίων και ATP

Σύνθεση της CTP (τριφωσφορικής κυτιδίνης) από UTP (4) Συνθετάση του κυτιδυλικού Τριφωσφορική ουριδίνη Τριφωσφορική κυτιδίνη