Τρούγκος Κων/νος Αν. Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Εργ. Βιολογικής Χημείας

Μεταβολισμός Γλυκογόνου Σύνθεση και αποδόμηση Γλυκογόνου

(ζώα, μικροοργανισμούς) Ήπαρ:10% βάρους, Γραμμωτούς Μύες: 1-2% βάρους Μεταβολισμός του γλυκογόνου Γλυκόζη πολυμερισμός Γλυκογόνο (ζώα, μικροοργανισμούς) Άμυλο (φυτά) Γλυκογόνο: αποθηκευτική μορφή υδατανθράκων Ήπαρ:10% βάρους, Γραμμωτούς Μύες: 1-2% βάρους

Διακλαδισμένο πολυμερές καταλοίπων γλυκόζης

Γλυκογόνο Κύριες θέσεις αποθήκευσης : Ήπαρ (10%) Εξαντλείται σε 12-24 ώρες Μύες (2%) Διαφορετικός ο ρόλος του γλυκογόνου του ήπατος και των μυών 1) Διατήρηση σταθερών επιπέδων της γλυκόζης του οργανισμού (ηπατικό γλυκογόνο) 2) Κάλυψη των ενεργειακών αναγκών των μυών (μυικό γλυκογόνο).

Αποθηκεύεται με τη μορφή κοκκίων

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΓΛΥΚΟΓΟΝΟΥ καταβολισμός γλυκογόνο αναβολισμός γλυκογονόλυση γλυκογονογένεση 6Ρ-γλυκόζη γλυκόλυση νεογλυκογένεση πυροσταφυλικό

Γλυκογονόλυση Διάσπαση του γλυκογόνου για να δώσει γλυκόζη Διαδικασία στην οποία συμμετέχουν 3 ένζυμα. Για τις διακλαδώσεις συμμετέχουν άλλα 2 ένζυμα (μεταφοράση και γλυκοζιτάση α,1-6)

Ενζυμα Γλυκογονόλυσης Φωσφορυλάση Φωσφογλυκομουτάση Φωσφατάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης,

Γλυκογονόλυση Φωσφορυλάση :φωσφορόλυση : διάσπαση ενός γλυκοζιτικού δεσμού α 1,4 με την προσθήκη ενός Pi Ενεργειακό κέρδος σε σχέση με υδρόλυση Συνένζυμο φωσφορική πυριδοξάλη

Αποδόμηση γλυκογόνου Δράση 3 ενζύμων: - φωσφορυλάσης του γλυκογόνου Δράση 3 ενζύμων: - φωσφορυλάσης του γλυκογόνου - φωσφογλυκομουτάσης - φωσφατάσης 6Ρ-γλυκόζης +2 ένζυμα διακλάδωσης μεταφοράση /γλυκοζιτάση α1,6 Δράση φωσφορυλάσης: Επίθεση από ανόργανο Ρ στο α1-4 γλυκοζιτικό δεσμό Επαναληπτική διαδικασία που σταματά στο 4ο κατάλοιπο γλυκόζης από διακλάδωση

Διάσπαση γλυκογόνου κοντά σε α1→6 σημείο διακλάδωσης Μετατόπιση 3 καταλοίπων γλυκόζης Απελευθέρωση ελεύθερης Η δράση της φωσφορυλάσης σταματά σε απόσταση 4 καταλοίπων γλυκόζης από ένα (α1→6) σημείο διακλάδωσης στο γλυκογόνο Δράση ενζύμου αποδιακλάδωσης (ολιγο α1→6 προς α1→4 γλυκανοτρανσφεράση): διπλή ενεργότητα

Φωσφογλυκομουτάση Μετατροπή 1-Ρ-γλυκόζης σε 6-Ρ-γλυκόζη

Η 1Ρ-γλυκόζη πρέπει να γίνει Γραμμωτοί μύες γλυκογόνο→6Ρ γλυκόζη→πηγή ενέργειας για μυική συστολή Δράση φωσφογλυκομουτάσης: Η 1Ρ-γλυκόζη πρέπει να γίνει 6Ρ-γλυκόζη με τη φωσφογλυκομουτάση και στη συνέχεια εισέρχεται στη γλυκόλυση (πηγή ενέργειας) Φωσφορυλίωση σε Ser Δωρίζεται στην 1Ρ-γλυκόζη Ρ επιστρέφει στο ένζυμο

Φωσφατάση της 6-Ρ- γλυκόζης Μετατροπή της 6-Ρ-γλυκόζης σε Γλυκόζη. Ενζυμο απουσιάζει από εγκέφαλο και μύες για κατακράτηση 6-Ρ γλυκόζης

Υδρόλυση της 6Ρ γλυκόζης από τη φωσφατάση της 6Ρ γλυκόζης στο ΕΔ Ήπαρ Γλυκογόνο →γλυκόζη όταν ελαττωθούν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, πχ. μεταξύ γευμάτων Η 6Ρ-γλυκόζη μετατρέπεται σε γλυκόζη και Ρ από φωσφατάση «καθηλωμένη» σε εσωτερκή μεμβράνη ενδοπλασματικού δικτύου (αυλό). Ετσι το ηπατο-κύτταρο «ξεχωρίζει» αυτή τη γλυκόζη από εκείνη που θα μπει σε γλυκόλυση * Μύες, λιπώδης ιστός: δεν έχουν φωσφατάση της 6Ρ-γλυκόζης, άρα δε συνεισφέρουν γλυκόζη στο αίμα

Ρύθμιση της γλυκογονόλυσης Η φωσφορυλάση του γλυκογόνου ρυθμίζεται : 1) Αλλοστερικά (μορφές R ενεργός και T (ανενεργός) 2) Με ομοιοπολική τροποποίηση και ορμονικά ( Γλυκαγόνη, Επινεφρίνη, Ινσουλίνη) Και με αντιστρεπτή φωσφορυλίωση

Μυική Φωσφορυλάση Ενεργός μορφή R παρουσία υψηλών συγκεντρώσεων ΑΜΡ (ενεργειακό φορτίο). ΑΤP ευνοεί κατάσταση Τ. 6-Ρ-γλυκόζη ευνοεί κατάσταση Τ (αναστολή με ανατροφοδότηση)

Σχεδόν όλο το ένζυμο βρίσκεται στην ανενεργό μορφή. Μύες σε ηρεμία Σχεδόν όλο το ένζυμο βρίσκεται στην ανενεργό μορφή.

Αρχή άσκησης.

Αυξημένο επίπεδο ΑΜΡ οδηγεί σε ενεργοποίηση της φωσφορυλάσης. Απελευθέρωση ορμόνης (επινεφρίνη ) που οδηγεί σε φωσφορυλίωση της φωσφορυλάσης και ενεργοποίησή της. Επίσης ιόντα Ca++ την ενεργοποιούν μέσω ενεργοποίησης της κινάσης της φωσφορυλάσης. Η απουσία φωσφατάσης της 6-Ρ-γλυκόζης εξασφαλίζει την παραμονή της 6-Ργλυκόζης που παράγεται από το γλυκογόνο μέσα στο κύτταρο για παραγωγή ενέργειας.

Σήμα – καταρράκτης αντιδράσεων

Ηπατική Φωσφορυλάση Παραγωγή γλυκόζης για χρήση από άλλους ιστούς. Πως ρυθμίζεται η ηπατική φωσφορυλάση? Διαφορετικά από αυτή των μυών λόγω του ρόλου του ήπατος στην ομοιόσταση της γλυκόζης στον οργανισμό.

Ρύθμιση ηπατικής φωσφορυλάσης Η γλυκόζη προκαλεί αλλοστερική τροποποίηση στο ισοένζυμο => αλλαγή διαμόρφωσης προς μορφή Τ (ανενεργός) => επιβράδυνση αποδόμησης γλυκογόνου όταν η συγκέντρωση γλυκόζης του ήπατος είναι υψηλή.

Ήπαρ: ηπατική φωσφορυλάση α απενεργοποιείται από τη φωσφατάση-1 της φωσφορυλάσης α (ΡΡ1) όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα επανέλθουν στο κανονικό Φωσφατάση της φωσφορυλάσης α (ΡΡ1) • Η γλυκόζη συνδέεται αλλοστερικά στη φωσφορυλάση α πούναι ενεργός με αποτέλεσμα να αλλάξει η στερεοδιαμόρφωση του ενζύμου, να «αποκαλυφθούν» οι φωσφορικές ομάδες (Ser), να δράσει η ΡΡ1 και η φωσφορυλάση α να μετατραπεί σε φωσφορυλάση b πούναι λιγότερο ενεργός. • Λόγω της αλλοστερικής θέσης για τη γλυκόζη, η φωσφορυλάση α λειτουργεί σαν αισθητήρας γλυκόζης

Ρύθμιση ορμονική Η γλουκαγόνη (και όχι η επινεφρίνη) είναι στο ήπαρ η ορμόνη που ρυθμίζει τη δράση της ηπατικής φωσφορυλάσης

Σύνθεση Γλυκογόνου

Γλυκογονοσύνθεση Υπόστρωμα για τον πολυμερισμό των μονοσακχαριτών είναι τα νουκλεοτιδοσάκχαρα. Το σάκχαρο ενεργοποιείται από την πρόσδεσή του σε ένα νουκλε- οτίδιο μέσω φωσφορεστερικού δεσμού.

Νουκλεοτιδοσάκχαρα Μορφές σακχάρων, υποστρώματα για αντιδράσεις πολυμερισμού ή μετασχηματισμού, πχ.πολυμερισμό μονοσακχαριτών σε δισακχαρίτες, γλυκογόνο, άμυλο, κυτταρίνη Σύνθεση νουκλεοτιδοσακχάρων Τριφωσφορικό νουκλεοσίδιο

Δημιουργία UDP-γλυκόζης 1-φωσφορική γλυκόζη + UTP  UDP-γλυκόζη + PPi

Συμπύκνωση ενός τριφωσφορικού νουκλεοτιδίου με μια 1-φωσφορική εξόζη → νουκλεοτιδοσάκχαρο Απελευθέρωση ΡΡι To νουκλεοτιδοσάκχαρο UDP-γλυκόζη προσφέρει γλυκόζη για τη σύνθεση του γλυκογόνου Υδρολύεται εύκολα από πυροφωσφατάση (εξεργονική αντίδραση)

Συνθάση γλυκογόνου

Ένζυμο διακλάδωσης Καταλύει την μεταφορά ενός τελικού κλάσματος 6 ή 7 καταλοίπων γλυκόζης από το μη αναγωγικό άκρο μιας αλυσίδας που έχει τουλάχιστον 11 κατάλοιπα σε μια πιο εσωτερική θέση

Ένζυμο διακλάδωσης Η διακλάδωση α1-6 αυξάνει και την διαλυτότητα του γλυκογόνου αλλά και τον αριθμό των μη αναγωγικών άκρων του. Αυτό αυξάνει τον αριθμό των θέσεων που μπορούν να δράσουν τόσο η φωσφορυλάση όσο και η συνθάση που δρουν μόνο σε μη αναγωγικά άκρα

Πώς αρχίζει η σύνθεση ενός νέου μορίου γλυκογόνου ; Γλυκογενίνη: εκκινητής σύνθεσης γλυκογόνου (μοναδικό αναγωγικό άκρο) καθώς η γλυκοζυλοτρανσφεράση δεν κάνει de novo σύνθεση. - Διαθέτει ενδογενή ενεργότητα γλυκοζυλοτρανσφεράσης και προσθέτει 7 κατάλοιπα γλυκοζών από UDP-γλυκόζη Tyr Διμερές, προσδένει UDP-γλυκόζη μέσω φωσφορικών ομάδων σε ιόντα Mn2+

Εκκινητής είναι η γλυκογενίνη. Η συνθάση του γλυκογόνου δεν μπορεί να αρχίσει τη σύνθεση μιας νέας αλυσίδας γλυκογόνου de novo. Χρειάζεται έναν εκκινητή (μια έτοιμη αλυσίδα με 8 κατάλοιπα). Εκκινητής είναι η γλυκογενίνη.

Αντιδράσεις κατάλυσης της Γλυκογενίνης: «προετοιμασία» των αρχικών καταλοίπων γλυκόζης του γλυκογόνου 1. Μεταφορά καταλοίπου γλυκόζης από την UDP-γλυκόζη στο ΟΗ της Tyr της γλυκογενίνης 2. Το C-1 ενός άλλου μορίου UDP-γλυκόζη ς αντιδρά με τη C-4 ΟΗ του τελικού καταλοίπου γλυκόζης 3. Επανάληψη 6Χ, δημιουργία γλυκογόνου με 8 κατάλοιπα γλυκόζης

Δομή σωματιδίου του γλυκογόνου Αρχίζοντας από τη γλυκογενίνη, οι αλυσίδες γλυκογόνου εκτείνονται σε «διαζώματα» Κάθε εσωτερική αλυσίδα: 2 κλάδους (α1→6) Οι εξωτερικές αλυσίδες δεν είναι διακλαδισμένες

Ρύθμιση γλυκογονοσύνθεσης

Υπενθύμιση Οι αλλαγές στο μεταβολισμό των υδατανθράκων που συμβαίνουν σε καταστάσεις : 1) καλής θρέψης 2) νηστείας 3) έντονης φυσικής δραστηριότητας Πυροδοτούνται από 1) ινσουλίνη 2) γλυκαγόνη 3) επινεφρίνη

Γλουκαγόνη - Επινεφρίνη ΗΠΑΡ Γλουκαγόνη (σημαίνει χαμηλή γλυκόζη στο αίμα) και επινεφρίνη (έκτακτη ανάγκη για άσκηση), αυξάνουν εξαγωγή γλυκόζης στο αίμα. ΜΥΕΣ Επινεφρίνη αυξάνει αποδόμηση γλυκογόνου και γλυκόλυση προσφέροντας καύσιμα για παραγωγή ΑΤΡ πού είναι απαραίτητο για μυική συστολή.