HIF-1α and p53: the ODD couple? Καραγιάννης Γιώργος Μάθημα: Βιοτεχνολογία Υπεύθυνη καθηγήτρια: Φράγκου- Λαζαρίδη Μαρία Εξάμηνο: Ε΄ 2013-2014 Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Το άρθρο στο TiBS http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15996866

Hypoxia and tumor Μείωση ή πλήρης απώλεια παροχής Ο2 Αποτελεί μια από τις πιο χαρακτηριστικές παραμέτρους του μικροπεριβάλλοντος του όγκου Έχει καθοριστικό ρόλο στην εξέλιξη του όγκου και την ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία

Hypoxia and tumor Οι υποξικοί όγκοι εμφανίζουν αυξημένη αντίσταση στη θεραπεία ανεξαρτήτως τύπου (χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία) Τα υποξικά τμήματα ενός όγκου αποτελούν πηγή μετάστασης ή και επανεμφάνισης νεοπλάσματος μετά από θεραπεία

Hypoxia and tumor

HIF-1 HIF: Hypoxia-Inducible Factor Μεταγραφικός παράγοντας που ενεργοποιείται σε κατάσταση υποξίας Είναι ετεροδιμερές και αποτελείται από μια υπομονάδα α και μια β Η υπομονάδα β εκφράζεται συνεχώς στον πυρήνα του κυττάρου ενώ η υπομονάδα α εκφράζεταει μόνο σε συνθήκες υποξίας HIF-1α ρυθμιστικός ρόλος Η δομή του HIF-1

HIF-1α and hypoxia

HIF-1α and hypoxia

p53 Αποτελεί μια από τις σημαντικότερες πρωτεΐνες-προϊόντα ογκοκατασταλτικών γονιδίων (ΤΡ53) Κατέχει ρυθμιστικό ρόλο στον κυτταρικό κύκλο ως απόκριση σε διάφορους παράγοντες που προκαλούν κυτταρικό stress. Είναι 4μερές και λειτουργεί στον πυρήνα ως μεταγραφικός παράγοντας Η δομή της p53

Το TP53 είναι το πιο συχνά μεταλλαγμένο γονίδιο που παρατηρείται σε όγκους Το φαινόμενο αυτό οφείλεται στη διαδικασία της φυσικής επιλογής: Φυσιολογική p53 απόπτωση Μεταλλαγμένη p53 επιβίωση Σε συνθήκες υποξίας ‘’επιλέγονται’’ (επιβιώνουν) μόνο τα μεταλλαγμένα κύτταρα

Δράση p53 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3122125/pdf/cddis201148a.pdf

p53 and genotoxic damage

p53 and genotoxic damage

HIF-1α vs. p53 H p53 ρυθμίζει αρνητικά τόσο τα επίπεδα όσο και τη δραστικότητα του HIF-1α, δρώντας ανεξάρτητά είτε σε συέργεια με άλλες πρωτεΐνες Μια ακόμα σημαντική παράμετρος είναι η σύνδεση και των 2 παραγόντων με τους συνενεργοποιητές της μεταγραφής p300/CBP

HIF-1α vs. p53 Έχουν αναγνωριστεί 2 θέσεις πρόσδεσης της p53 στο μόριο του HIF-1α μια περιοχή που περιέχει το ODD Domain (403-603 αμινοξέα) και έχει 2 θέσεις σύνδεσης μια περιοχή που έχει μια θέση σύνδεσης και εκτείνεται από το 530 μέχρι το 698 καταλοιπο

Ιδιότητες της HIF-1α Μικρή περιεκτικότητα σε υδρόφοβα κατάλοιπα Μεγάλη περιεκτικότητα σε φορτισμένα κατάλοιπα Η σύσταση αυτή έχει ως αποτέλεσμα η πρωτεΐνη να αποκτά μια ΜΗ-αναδιπλωμένη δομή που της επιτρέπει να αλληλεπιδρά με πλήθος άλλων μορίων

Μέθοδοι που χρησιμοποιήθηκαν Size-exclusion chromatography (SEC) Equilibrium sedimentation techniques Nuclear magnetic resonance (NMR) Far UV circular dichroism spectroscopy

HIF-1α vs. p53 Μια σημαντική παρατήρηση είναι ότι τα 2 μόρια σταθεροποιούνται σε διαφορετικές, ποσοτικά, συνθήκες υποξίας. HIF-1α  1-2% O2 p53  0-0.2% O2 Είναι προφανές ότι μόνο σε συνθηκες, σχεδόν απόλυτης υποξίας σταθεροποιείται η p53 ώστε να αλληλεπιδράσει με τον HIF-1α

Τμηματοποίηση του όγκου

Τι ψάχνουμε??? Κύριος στόχος όλων των μελετών που γίνονται για την κατανόηση των μονοπατιών που ρυθμίζουν τον κυτταρικό κύκλο, την απόπτωση καθώς και την επιβίωση του κυττάρου σε αντίξοες συνθήκες είναι τόσο η ίδια η κατανόηση του καρκίνου όσο και μια καλύτερη θεραπευτική προσέγγιση.

Πηγές φωτογραφικού υλικού http://el.wikipedia.org/wiki/%CE%91%CF%81%CF%87%CE%B5%CE%AF%C E%BF:Ioannina_University_logo.gif http://www.planitikos.gr/2012/05/blog-post_4705.html http://www.proacta.com/technology/treatment.htm http://en.wikipedia.org/wiki/File:PDB_1lm8_EBI.jpg http://www.nature.com/nm/journal/v6/n12/fig_tab/nm1200_1315_F1.html http://arthritis-research.com/content/6/6/265/figure/f1 http://www.nature.com/scitable/content/direct-transcriptional-targets-of- hif-33039 http://en.wikipedia.org/wiki/File:P53.png http://www.nature.com/nrc/journal/v9/n10/fig_tab/nrc2723_F1.html http://www.nature.com/nrc/journal/v1/n1/fig_tab/nrc1001-068a_F1.html http://en.wikipedia.org/wiki/P300-CBP_coactivator_family http://www.cisreg.ca/cgi-bin/tfe/articles.pl?tfid=1033 http://www2.pc.tu-clausthal.de/service/SEC_en.shtml http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Circular_dichroism.png http://www.dreamstime.com/forumm_25946_pg2 http://www.army.mil/article/17686/Facing_the_enemy_within/

Ευχαριστώ πολύ!!!