Μέρος 2: Συνάψεις και φάρμακα Συναπτική Διαβίβαση: Χnμική Διαβίβαση Σηµάτων από ένα Νευρώνα σε κάποιον άλλο

Εισαγωγή για τους υποδοχείς Κάθε νευροδιαβιβαστής μπορεί να δράσει σε περισσότερους του ενός υποδοχείς Ο νευροδιαβιβαστής εκτελεί διαφορετικές λειτουργίες ανάλογα με τον υπότυπο υποδοχέα που συνδέεται αλλά και ανάλογα με την τοπογραφία του υποδοχέα στον εγκέφαλο Υπάρχουν δύο μεγάλες οικογένειες υποδοχεών 1η ομάδα: όλοι οι υποδοχείς έχουν 7 διαμεμβρανικές περιοχές, όλοι χρησιμοποιούν πρωτεΐνες G, όλοι χρησιμοποιούν το σύστημα του δεύτερου μηνύτορα (μεταβοτροπικοί) 2η ομάδα: έχουν κοινό μοριακό προφίλ 4 διαμεμβρανικών περιοχών με 5 πανομοιότυπες μονάδες οι οποίες διατάσσονται γύρω από ένα ιοντικό κανάλι. Υπάρχουν θέσεις σύνδεσης για διαφορετικούς νευροδιαβιβαστές σε κάθε μονάδα υποδοχέα (Ach, GABA)

Εισαγωγή για τους υποδοχείς Υπάρχουν δύο μεγάλες οικογένειες υποδοχεών 1η ομάδα: όλοι οι υποδοχείς έχουν 7 διαμεμβρανικές περιοχές, όλοι χρησιμοποιούν πρωτεΐνες G, όλοι χρησιμοποιούν το σύστημα του δεύτερου μηνύτορα (μεταβολοτροπικοί) 2η ομάδα: έχουν κοινό μοριακό προφίλ 4 διαμεμβρανικών περιοχών με 5 πανομοιότυπες μονάδες οι οποίες διατάσσονται γύρω από ένα ιοντικό κανάλι. Υπάρχουν θέσεις σύνδεσης για διαφορετικούς νευροδιαβιβαστές σε κάθε μονάδα υποδοχέα (Ach, GABA)

Μικρομοριακοί Νευροδιαβιβαστές Αμινοξέα Γλουταμινικό οξύ Ασπαρτικό Οξύ Γλυκίνη GABA Μονοαμίνες Κατεχολαμίνες Ινδολαμίνες Ντοπαμίνη Επινεφρίνη Νορεπινεφρίνη Σεροτονίνη Ακετυλχολίνη Μη συμβατικοί νευροδιαβιβαστές Διαλυτά αέριο Οξείδιο του αζώτου Μονοξείδιο του άνθρακα Κανναβινοειδή Ανανδαμίδιο

Μικρομοριακοί Νευροδιαβιβαστές Αμινοξέα: τα συστατικά στοιχεία των πρωτεϊνών Μονοαμίνες: όλες συντίθενται από ένα μόνο αμινοξύ Aκετυλχολίνη (Ach): η δράση της τερματίζεται από ενζυματική αποδόμηση Μη συμβατικοί νευροδιαβιβαστές: διαλυτά αέρια κι ενδοκανναβινοειδή

Νευροδιαβιβαστές αμινοξέα Βρίσκονται κυρίως σε «γρήγορες» συνάψεις στο ΚΝΣ Γλουταμικό: ο κυρίαρχος διεγερτικός νευροδιαβιβαστής στη ΚΝΣ GABA Συντίθεται από το γλουταμικό Κυρίαρχος ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής στο ΚΝΣ Ασπαρτικό και γλυκίνη

Μονοαμίνες Ασκούν διάχυτες επιδράσεις Κατεχολαμίνες: συντίθενται από τυροσίνη Ντοπαμίνη Νορεπινεφρίνη Επινεφρίνη Ινδολαμίνες: συντίθενται από την τρυπτοφάνη Σεροτονίνη

ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΩΝ (ντοπαμίνης, νορεπινεφρίνης, επινεφρίνης) Τυροσίνη υδροξυλάση DOPA δεκαρβοξυλάση ΤΥΡΟΣΙΝΗ L-DOPA ΝΤΟΠΑΜΙΝΗ Dopamine β-υδροξυλάση ΝΟΡΕΠΙΝΕΦΡΙΝΗ PNMT (phenylethanolamine-N-methyltransferase ΕΠΙΝΕΦΡΙΝΗ

Αρχές μονοαμινεργικής νευροδιαβίβασης Αρχές μονοαμινεργικής νευροδιαβίβασης Τοπική σύνθεση και αποθήκευση σε κυστίδια Απελευθέρωση που εξαρτάται από το ασβέστιο Επαναπρόσληψη νευροδιαβιβαστών και τερματισμός δράσης τους Οι αντλίες επαναπρόσληψης αποτελούν κύριους στόχους των φαρμάκων Δρουν σε πολυάριθμους υποδοχείς Υφίστανται προ-συναπτικοί και μετασυναπτικοί υποδοχείς Πολύπλοκος μεταβολισμός σε νευρώνες, νευρογλοιακά κύτταρα και άλλους ιστούς Οι μεταβολίτες μπορεί να είναι τοξικοί

Μονοαμινεργικές οδοί

ΝΤΟΠΑΜΙΝΕΡΓΙΚΕΣ ΟΔΟΙ Μεταιχμιακός φλοιός (αμυγδαλή,ιππόκαμπος), Οσφρητικός φλοιός Εγκεφαλικός Φλοιός Θάλαμος Έσω Ωχρά, Δικτυωτή Μέλαινα Κοιλιακή Ωχρά Μεσο-φλοιώδης οδός Υποθάλαμος Επικλινής Πυρήνας (κοιλιακό ραβδωτό) Ραβδωτό Φυματο-χοανική οδός Μελαινο-ραβδωτή οδός Μεσο-μεταιχμιακή οδός Υπόφυση ΣυμπαγήςΜέλαινα Ουσία Κοιλιακή Καλυπτρική Περιοχή

ΝΟΡΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΕΣ ΟΔΟΙ Κοιλιακή ομάδα ΝΑ νευρώνων (προμήκης) Μεταιχμιακός φλοιός (αμυγδαλή,ιππόκαμπος) Παρεγκεφαλίδα Εγκεφαλικός Φλοιός Θάλαμος Έσω Ωχρά, Κοιλιακή Μέλαινα Υποθάλαμος Ραβδωτό Στέλεχος Κοιλιακή ομάδα ΝΑ νευρώνων (προμήκης) Υπομέλας τόπος (γέφυρα) GB Kaplan& RP Hammer 2002 Νωτιαίος Νυελός

ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΕΡΓΙΚΕΣ ΟΔΟΙ Μεταιχμιακός φλοιός (αμυγδαλή,ιππόκαμπος) Εγκεφαλικός Φλοιός Θάλαμος Έσω Ωχρά, Κοιλιακή Μέλαινα Υποθάλαμος Ραβδωτό Πυρήνες Ραφής (μέση γραμμή στελέχους) Στέλεχος GB Kaplan& RP Hammer 2002 Νωτιαίος Νυελός

Διαλυτά αέρια και Ach Διαλυτά αέρια: υπάρχουν μόνο βραχέως Οξείδιο του αζώτου και μονοξείδιο του άνθρακα Οπισθοχωρητική διαβίβαση: επικοινωνία προς τα πίσω Ακετυλχολίνη (Ach) Acetyl ομάδα + χολίνη Νευρομυϊκή σύναψη

Μεγαλομοριακοί Νευροδιαβιβαστές Νευροπεπτίδια Υποφυσιακά πεπτίδια Υποθαλαμικά πεπτίδια Γαστρεντερικά πεπτίδια Οπιοειδή πεπτίδια Ετερόκλητα πεπτίδια

Νευροπεπτίδια Neuropeptides are short sequences of amino acids that function either directly or indirectly to modulate synaptic activity. In addition, neuropeptides may also function as primary neurotransmitters. As in mammalian systems, the number of predicted neuropeptides in C. elegans is well over one hundred (Li et al., 1999; Pierce et al., 2001); however, most of the neuropeptides fall into two large families: the insulin-like peptides (Pierce et al., 2001; Li et al., 2003) and the FMRFamide (Phe-Met-Arg-Phe-NH 2 )-related peptides or FaRPs, which are referred to as FLPs in C. elegans (Li et al., 1998; Li, 2005). The remaining non-insulin, non-FLP peptides are classified as the neuropeptide-like proteins or NLPs. The NLPs are a diverse group of neuropeptides that have little similarity among each other (Nathoo et al., 2001). With a few striking exceptions, the functions of the different neuropeptides remain largely unknown in C. elegans. This overview serves to summarize the current state of the neuropeptide field. Neuropeptides are typically derived from larger precursor molecules, which undergo posttranslational processing and sometimes modifications to yield mature peptides (see Figure 1). A single neuropeptide precursor molecule can give rise to a single neuropeptide, multiple distinct neuropeptides, multiple copies of a single neuropeptide, or any combination thereof. As an additional mechanism to increase neuropeptide complexity in mammals, a single precursor molecule can be differentially cleaved to yield different sets of peptides in different cell types (Strand, 1999; Salio et al., 2006). Furthermore, in the mollusk Aplysia peptides from a single precursor molecule can be sorted into different nerve terminals (Sossin et al., 1990). Whether such differential processing and trafficking occurs in C. elegans is unclear. Edited by Erik M. Jorgensen and Joshua M. Kaplan. Last revised February 5, 2008. Published April 7, 2008. This chapter should be cited as: Li, C. and Kim, K. Neuropeptides (April 7, 2008), WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, doi/10.1895/wormbook.1.142.1, http://www.wormbook.org.

Νευροπεπτίδια Μεγάλα μόρια Παράδειγμα – ενδορφίνες “Ενδογενή οπιοειδή” Προκαλούν αναλγησία (καταστολή πόνου) Πρώτα βρέθηκαν οι υποδοχείς και μετά τα ενδογενή οπιοειδή

Νευροπεπτίδια

Νευροπεπτίδια Τα νευροπεπτίδια συνήθως απελευθερώνονται στις συνάψεις με τους νευροδιαβιβαστές. Διαφέρουν από τους νευροδιαβιβαστές στο ότι βρίσκονται σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις και προκύπτουν από μεγάλα αδρανή πρόδρομα μόρια που συντίθενται στο κυτταρικό σώμα. Αυτές οι πρόδρομες ουσίες μεταφέρονται στον άξονα όπου υφίστανται διάσπαση και επεξεργασία, ενώ τα πεπτίδια αποδομούνται μετά τη συναπτική τους απελευθέρωση. Τα πρόδρομα πεπτίδια μπορούν να υποστούν διαφορετική επεξεργασία σε διαφορετικούς νευρώνες, παράγοντας μια ποικιλία ενεργών πεπτιδίων. Τα νευροπεπτίδια μπορούν να δράσουν σε διάφορες θέσεις, όπως είναι προ- και μετά-συναπτικοί υποδοχείς ή ακόμη και σε κύτταρα που βρίσκονται πολύ μακρυά από τη θέση απελευθέρωσής τους. Μπορούν να ασκήσουν ενδοκρινικές δράσεις ταξιδεύοντας στην αιματική κυκλοφορία ή ταξιδεύοντας από τον υποθάλαμο στην υπόφυση ως releasing factors (πχ. CRF-Corticotropin Releasing Factor) ή ταξιδεύοντας από την υπόφυση στα περιφερικά όργανα (π.χ. φλοιός επινεφριδίων) ως υποφυσιακές ορμόνες (ACTH). Οι περισσότερες θέσεις σύνδεσης των πεπτιδίων είναι υποδοχείς που συνδέονται με G-υποδοχείς και ενεργοποιούν είτε ιοντικά κανάλια, είτε ένζυμα.

Φαρμακολογία της Συναπτικής Διαβίβασης Πολλά φάρμακα αλλάζουν τη δραστηριότητα των νεροδιαβιβαστών Αγωνιστές: αυξάνουν ή διευκολύνουν τη δραστηριότητα Αντίστροφοι αγωνιστές: μειώνουν ή αναστέλλουν τη δραστηριότητα Μερικοί αγωνιστές: αγωνιστές όχι τόσο ισχυροί όσο οι πλήρεις αγωνιστές Μερικοί αντίστροφοι αγωνιστές: αντίστροφοι αγωνιστές όχι τόσο ισχυροί όσο οι πλήρεις αντίστροφοι αγωνιστές

Αγωνιστές: νευροδιαβιβαστές ή φάρμακα που διεγείρουν τον υποδοχέα (στην πρώτη οικογένεια υποδοχέων ενεργοποιείται η δημιουργία του δεύτερου μηνύτορα ενώ στη δεύτερη συνδέεται με τη θέση πρόσδεσής του υποδοχέα και ανοίγει το κανάλι ιόντων) Ανταγωνιστές: φάρμακα που εμποδίζουν τη σύνδεση του νευροδιαβιαστή με τον υποδοχέα, δεν έχουν περαιτέρω ενδογενή δράση στο κύτταρο Αντίστροφοι αγωνιστές: νευροδιαβιβαστές που έχουν την αντίστροφη δράση από τους αγωνιστές Αλλοστερική τροποποίηση: τροποποίηση της δράσης ενός διαβιβαστή στον υποδοχέα του από τη σύνδεση άλλου υποδοχέα σε άλλη θέση σύνδεσης

Αγωνιστικό φάσμα

Αγωνιστές – Δύο παραδείγματα Κοκαϊνη: αγωνιστής κατεχολαμινών Αναστέλλει την επαναπρόσληψη – δεν «εξουδετερώνεται» η δράση του νευροδιαβιβαστή Βενζοδιαζεπίνες – GABA αγωνιστές Αυξάνουν τη σύνδεση του GABA με τον υποδοχέα

Δράση κοκαϊνης

Υποδοχέας GABAΑ ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ ΝΕΥΡΩΝΑΣ GAD Γλουταμικό GABA GABA transporter Θέση GABA Cl- Θέση βενζοδιαζεπινών Θέση αλκοόλ Θέση βαρβιτουρικών ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ ΝΕΥΡΩΝΑΣ Θέση στεροειδών Θέση πικροτοξίνης

Ανταγωνιστές – Δύο παραδείγματα Ατροπίνη– Ανταγωνιστής Ach Συνδέεται και αποκλείει μουσκαρινικούς υποδοχείς Πολλοί υποδοχείς βρίσκονται στον εγκέφαλο Υψηλές δόσεις δυσχεραίνουν τη μνήμη Κουράριο – Ανταγωνιστής Ach Συνδέεται και αποκλείει νικοτινικούς υποδοχείς (ιοντοτροπικοί υποδοχείς στη νευρομυΪκή σύναψη) Προκαλεί παράλυση

Υποδοχείς ακετυλοχολίνης Μουσκαρινικοί Μ1, Μ2, Μ3, Μ4, Μ5 Μεταβολοτροπικοί υποδοχείς ( IP3 για Μ1 και Μ3, cAMP για Μ2 και Μ4) Εγκέφαλος, γάγγλια, παρασυμπαθητικοί νευρώνες του αυτόνομου νευρικού συστήματος, καρδιά, οφθαλμός, σπλάγχνα, αδένες Αγωνιστές: Μουσκαρίνη Ανταγωνιστές: ατροπίνη, σκοπολαμίνη, φάρμακα με αντιχολινεργική δράση όπως αντιψυχωτικά (ολανζαπίνη, κλοζαπίνη), ιπρατρόπιο, τιοτρόπιο (Αποκλεισμός: ξηροστομία, θάμβος όρασης, κατακράτηση ούρων, δυσκοιλιότητα, ταχυκαρδία, QRS μεταβολές και διαταραχές μνήμης) Δυσλειτουργία: οι πλάκες αμυλοειδούς στη νόσο Alzheimer πιθανότατα μειώνουν τη νευροδιαβίβαση μέσω των M1 υποδοχέων

Υποδοχείς ακετυλοχολίνης Μουσκαρινικοί Μ1-Μ5

Κατανομή μουσκαρινικών υποδοχέων στον εγκέφαλο Corpus striatum ραβδωτό σώμα Cuadate κερκοφόρος Putamen κελυφος φακοειδούς Globus pallidus ωχρα σφαίρα

Υποδοχείς ακετυλοχολίνης Νικοτινικοί Ιοντοροπικός υποδοχέας (ligand gated) Μη ειδικοί δίαυλοι κατιόντων (διαπερατοί στο Na+, K+, Ca++) Κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα, γάγγλια του ΑΝΣ, νευρομυική σύνδεση, μυελός των επινεφριδίων Αγωνιστές: Ακετυλοχολίνη, Νικοτίνη Ανταγωνιστές: a-Bugarotoxin, Cobra a-Neurotoxin, Curare Δυσλειτουργία: μυασθένεια και μυασθενικά σύνδρομα (μυϊκοί AChRs), ν. Alzheimer, ν. Parkinson, σχιζοφρένεια και εθισμός στη νικοτίνη (νευρωνικοί AChRs).

Φάρμακα και υποδοχείς στην ψυχιατρική Η παθοφυσιολογία των ψυχικών διαταραχών δεν είναι πλήρως διευκρινισμένη Οι φαρμακευτικές θεραπείες είναι συνήθως συμπτωματικές και δεν αφορούν στην αιτιολογική αντιμετώπιση των ψυχικών διαταραχών Δεν υπάρχει ειδικότητα στη δράση των ψυχοτρόπων φαρμάκων ως προς τις ψυχικές νόσους Τα αντιψυχωτικά έχουν και αντικαταθλιπτική δράση: κουετιαπίνη Τα αντιψυχωτικά έχουν και αντιμανική δράση Τα αντιψυχωτικά έχουν και προφυλακτική δράση στη διπολική διαταραχή, ολανζαπίνη Τα αντικαταθλιπτικά μπορεί να καθυστερήσουν την εμφάνιση πρώτου ψυχωτικού επεισοδίου σε άτομα υψηλού ρίσκου Ο μηχανισμός δράσης των φαρμάκων είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστος

Φαρμακευτική Θεραπεία σχιζοφρένειας Τυπικά αντιψυχωτικά: ανταγωνιστές ντοπαμίνης Άτυπα αντιψυχωτικά: ανταγωνιστές σεροτονίνης-ντοπαμίνης, μερικοί αγωνιστές ντοπαμίνης

Αντιψυχωτικά φάρμακα Τυπικά (ανταγωνιστές ντοπαμινεργικών D2 υποδοχέων) Φαινοθειαζίνες (χλωροπρομαζίνη) Βουτυροφαινόνες (αλοπεριδόλη) Ανεπιθύμητες ενέργειες (αποκλεισμός blockade of Ach, NA, 5-HT υποδοχέων): Καταστολή, συμπτώματα αυτόνομου νευρικού συστήματος, εξωπυραμιδικά συμπτώματα, υπερπρολακτιναιμία Άτυπα (αποκλεισμός ντοπαμινεργικών και σεροτονινεργικών υποδοχέων, μερικός αγωνισμός ντοπαμινεργικών υποδοχέων) Κλοζαπίνη Ρισπεριδόνη, παλιπεριδόνη Ολανζαπίνη Κουετιαπίνη Αμισουλπιρίδη Σερτινδόλη Αριπιπραζόλη Ζιπρασιδόνη Ανεπιθύμητες ενέργειες: αύξηση βάρους, μεταβολικό σύνδρομο, υπεργλυκαιμία, εξωπυραμιδικά συμπτώματα, υπερπρολακτιναιμία, ακοκκιοκυτταραιμία, σιελόρροια, καταστολή

Ντοπαμινεργικές οδοί a c b d Βασικά Γάγγλια Επικλινής πυρήνας Μέλαινα ουσία Βασικά Γάγγλια a c Επικλινής πυρήνας Καλύπτρα b hypothalamus d

Επίδραση ανταγωνιστών ντοπαμίνης: τυπικών αντιψυχωτικών Μελαινοραβδωτή οδός Εξωπυραμιδικά Μεσομεταιχμιακή οδός Ανακούφιση ψύχωσης Μεσοφλοιώδης οδός Αύξηση αρνητικών συμπτωμάτων Φυματοχοανική οδός Αύξηση επιπέδων προλακτίνης

Ντοπαμινεργικός νευρώνας Ανταγωνισμός σεροτονίνης-> αύξηση ντοπαμίνης σε μελαινοραβδωτή οδό-> όχι εξωπυραμιδικά Ντοπαμινεργικός νευρώνας dopamine Μέλαινα ουσία 5HT2A υποδοχέας serotonin 5HT2A υποδοχέας Σεροτονινεργικός νευρώνας Ραφή

Αντικαταθλιπτικά Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά Ειδικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI) Αναστολείς ΜΑΟ Μηχανισμός δράσης αντικαταθλιπτικών: αποκλεισμός επαναπρόσληψης μονοαμινών ή αποκλεισμός του μεταβολισμού τους

Δράση αντικαταθλιπτικών Ένζυμο MΑO που καταστρέφει νευροδιαβιβαστή Μονοαμινεργικός νευροδιαβιβαστής (Ντοπαμίνη σεροτονίνη, νορεπινεφρίνη) ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ – όχι κατάθλιψη Αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ – συνδέεται με ανεπάρκεια νευροδιαβιβαστή Αύξηση σεροτονίνης στην σύναψη Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)

Κατασταλτικά ΚΝΣ Αγχολυτικά και υπνωτικά Κεντρικά μυο-χαλαρωτικά Βενζοδιαζεπίνες και φάρμακα δρώντα σε βενζοδιαζεπινικούς υποδοχείς Βαρβιτουρικά Αιθανόλη Anxiolytic and hypnotic drugs Κεντρικά μυο-χαλαρωτικά Αντιεπιληπτικά Αναλγητικά και αναισθητικά

Καταστολή του ΚΝΣ και GABA

Σταθεροποιητές Διάθεσης Ορισμός Αντιμετώπιση οξείας μανίας Αντιμετώπιση μείζονος καταθλιπτικού επεισοδίου στην διπολική διαταραχή Πρόληψη υποτροπών μανίας ή κατάθλιψης Λίθιο Καρβαμαζεπίνη Βαλπροϊκό Λαμοτριγίνη

Ψυχοδιεγερτικά Νικοτίνη Καφεϊνη Διέγερση υποδοχέων ακετυλχολίνης Καφεϊνη Αποκλεισμός υποδοχέων αδενοσινης Αμφεταμίνη και παράγωγα (μεθαμφεταμίνη, έκσταση, φαινφλουραμίνη, μεθυλφαινυδάτη) Απελευθέρωση μονοαμινών Κοκαϊνη Αποκλεισμός επαναπρόσληψης μονοαμινών

Ψευδαισθησιογόνα Δράση LSD: μερικός αγωνιστής σε μετασυναπτικούς 5-ΗΤ2Α υποδοχείς Διαταραχές αντίληψης Μπορεί να οδηγήσει σε σχιζοφρένεια Γρήγορη ανοχή, μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα απόσυρσης

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΝΤΟΠΑΜΙΝΗΣ Μεταφορά ντοπαμίνης σε κυστίδια μέσω μεταφορέα ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΝΤΟΠΑΜΙΝΗΣ ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ ΝΕΥΡΩΝΑΣ Τυροσίνη υδροξυλάση DOPA δεκαρβοξυλάση ΤΥΡΟΣΙΝΗ L-DOPA ΝΤΟΠΑΜΙΝΗ ΜΑΟ DOPAC Μεταφορέας ντοπαμίνης Μεταβολισμός μη-κυστιδιακής ντοπαμίνης σε DOPAC από ΜΑΟ, ενδοκυττάρια ΝΤΟΠΑΜΙΝΗ Επαναπρόσληψη ντοπαμίνης στον προσυναπτικό νευρώνα από transporter COMT HVA Μεταβολισμός ντοπαμίνης σε HVA από COMT, εξωκυττάρια ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ ΝΕΥΡΩΝΑΣ