Παπαπαναγιώτου Αγγελική Επ. Καθηγήτρια Βιοπαθολόγoς ΛΙΠΙΔΙA Παπαπαναγιώτου Αγγελική Επ. Καθηγήτρια Βιοπαθολόγoς

Ενότητες λιπιδίων Πεψη, κινητοποίηση, μεταφορά των λιπών Οξείδωση των λιπαρών οξέων Κετονικά σώματα Βιοσύνθεση λιπαρών οξέων και εικοσανοειδών Βιοσύνθεση τριακυλογλυκερολών Βιοσύνθεση μεμβρανικών φωσφολιπιδίων Βιοσύνθεση χοληστερόλης στεροειδών και ισοπρενοειδών Μεταβολικές ροές στις καταστάσεις σίτισης και νηστείας

ΛΙΠΙΔΙΑ Τα βιολογικά λιπίδια είναι χημικώς ετερογενείς ομάδες ενώσεων με κοινό χαρακτηριστικό ότι είναι αδιάλυτες στο ύδωρ. Εχουν ετερογενείς βιολογικές ιδιότητες και χημεία. Ιδιότητες: Αποθηκευτικό ρόλο, δομικά λιπίδια, συμπαράγοντες ενζύμων, μεταφορείς ηλεκτρονίων, φωτοδεσμευτικές χρωστικές, υδρόφοβες άγκυρες για τις πρωτεϊνες γαλακτωματοποιητές πεπτικής οδού, Ορμόνες ενδοκυτταρικοί αγγελιοφόροι.

Παθολογικές συνέπειες Ο μεταβολισμός των λιπαρών οξέων είναι τόσο σημαντικός που ανισορροπίες και ανεπάρκειες σε αυτές τις διαδικασίες μπορεί να έχουν σοβαρές παθολογικές συνέπειες στους ανθρώπους. Παχυσαρκία Σακχαρώδης διαβήτης Κετοξέωση Γενετικές ασθένειες: -νόσος Refsum -ανεπάρκεια σε καρνιτίνη και στο μεταβολισμό των λιπαρών οξέων

Αδιάλυτα στο νερό Τα λιπίδια είναι αδιάλυτα στα νερό διότι οι μακριές υδατανθρακικές αλυσίδες των λιπαρών οξέων δεν σχηματίζουν δεσμούς υδρογόνου. Συνεπώς έχουν περιορισμένη διαλυτότητα στο νερό και τείνουν να συνδέονται μεταξύ τους ή με άλλες υδρόφοβες ομάδες όπως οι στερόλες και οι υδρόφοβες αλυσίδες αμινοξέων.

Χημική φύση των λιπαρών οξέων και των ακυλογλυκερολών Τα λιπαρά οξέα είναι αλκυλικές αλυσίδες που καταλήγουν σε μια καρβοξυλομάδα. Σχεδόν όλα τα λιπαρά οξέα έχουν άρτιο αριθμό ατόμων άνθρακα ( παρόλο που μερικοί οργανισμοί συνθέτουν μόρια με περιττό αριθμό) Ακόρεστα λιπαρά οξέα παρατηρούνται συχνά με έως έξι διπλούς δεσμούς ανά αλυσίδα. Εάν υπάρχουν περισσότεροι από έναν διπλοί δεσμοί ανά μόριο διαχωρίζονται με μια μεθυλενική (-CH2-) ομάδα.

Αποθηκευτικά λιπίδια Τα λίπη και τα έλαια που χρησιμοποιούνται ως μορφές αποθήκευσης της ενέργειας στους ζωντανούς οργανισμούς είναι παράγωγα των λιπαρών οξέων. Τα λιπαρά οξέα είναι καρβοξυλικά οξέα με υδρογονανθρακικές αλυσίδες από 4 -36 C. Η αλυσίδα μπορεί να είναι ευθύγραμμη ή διακλαδισμένη , πλήρως κορεσμένη ( δεν περιέχει κανένα διπλό δεσμό) ή μη.

Χημική φύση των λιπαρών οξέων και των ακυλογλυκερολών Οι διπλοί δεσμοί είναι πάντα στη διαμόρφωση cis η οποία επάγει μια στροφή στην αλυσίδα του λιπαρού οξέος, αποτρέποντας την εύτακτη επιστίβαση των αλυσίδων σε λιπιδικές φάσεις. Τα περισσότερα λιπαρά οξέα έχουν 16-20 άτομα άνθρακα ( αλλά απαντώνται και C14 συνδεδεμένα με πρωτεΐνες). Πολύ επιμήκη λιπαρά οξέα απαντώνται σε σύνθετα λιπίδια στον νευρικό ιστό: Νερβονικό οξύ (22:1) και το εικοσιδυεξανοϊκό οξύ (C22). Λιπαρά οξέα διακλαδισμένης αλυσίδας τα οποία έχουν μεθυλομάδες σε μία ή περισσότερες θέσεις κατά μήκος της αλυσίδας συνεισφέρουν ειδικές φυσικές ιδιότητες σε ορισμένα εκκριτικά και δομικά μόρια. ( μεγάλα ποσά ισοβαλερικού οξέος εμφανίζονται σε λιπίδια ηχοεντοπιστικων δομών σε θαλάσσια θηλαστικά )

Συσκευασία λιπαρών οξέων σε σταθερές συναθροίσεις

Oνοματολογία Ορίζει το μήκος της αλυσίδας, τον αριθμό και τη θέση των διπλών δεσμών. Π.χ. 20:2(Δ 9,12) Οι πιο συχνή διπλοί δεσμοί είναι στις θέσεις C9-C10 Σε όλα σχεδόν τα λιπαρά οξέα που υπάρχουν στην φύση οι δεσμοί είναι cis.

H δίαιτα που περιλαμβάνει πολλά trans λιπαρά οξέα συσχετίζεται με υψηλές τιμές LDL στο αίμα και μειωμένη HDL ( τηγανητές πατάτες, σνακς, μπισκότα). Οι φυσικές ιδιότητες των λιπαρών οξέων καθορίζονται από το μήκος τους και των αριθμό των διπλών δεσμών.

Τριακυλογλυκερόλες Τα απλούστερα λιπίδια που συντίθενται από λιπαρά οξέα είναι τα τριγλυκερίδια ( τρία λιπαρά οξέα καθένα εκ των οποίων συνδέεται με εστερικό δεσμό μ’ ένα μόριο γλυκερόλης. Τριγλυκερίδια: μη πολικά, υδρόφοβα μόρια, αδιάλυτα στο ύδωρ. Μικρότερο ειδικό βάρος από το ύδωρ.

Γλυκερόλη –τριακυλογλυκερόλη

Οι τριακυλογλυκερόλες παρέχουν αποθηκευμένη ενέργεια και μόνωση Λιποσταγονίδια: αποθήκες μεταβολικών καυσίμων πλεονεκτήματα: η οξείδωση των λιπαρών οξέων αποδίδει διπλάσια και πλέον ενέργεια από την οξείδωση των υδρογονανθράκων. Οι τριακυλογλυκερόλες είναι υδρόφοβες και γι’ αυτό άνυδρες. Άτομα με μέτρια παχυσαρκία διαθέτουν 15-20 kg λίπους. Λίπος: μόνωση( φώκιες, ελέφαντες, πιγκουίνοι κ.α) Χειμέρια νάρκη: μόνωση και αποθήκευση ενέργειας Φάλαινες: απόθεμα τρακυλογλυκερολών και κηρών επιτρέπει στα ζώα να ταιριάζουν την ανωτική πυκνότητα του σώματος με αυτή του περιβάλλοντος

Το λίπος αποθηκεύεται στα κύτταρα

Πηγές λιπαρών οξέων Τα κύτταρα αποκτούν λιπαρά οξέα από τρεις πηγές: Λίπη τροφών Λίπη αποθηκευμένα στα κύτταρα Λίπη που συντίθονται σε ένα όργανο για να εξαχθούν σε ένα άλλο. Στις βιομηχανοποιημένες χώρες το 40% των ενεργειακών αναγκών καλύπτεται από τις τριακυλογλυκερόλες των τροφών . Οι αποθηκευμένες τριακυλογλυκερόλες είναι ουσιαστικά η αποκλειστική πηγή ενέργειας σε ζώα που πέφτουν σε χειμέρια νάρκη και στα αποδημητικά πτηνά.

Κατεργασία των λιπιδίων των τροφών στα σπονδυλωτά

Μοριακή δομή ενός χυλομικρού

Τριακυλογλυκερόλες αδιάλυτες στο νερό : πρέπει πρώτα να γαλακτωματοποιηθούν για να δράσουν τα πεπτικά ένζυμα Μεταφέρονται στο αίμα προσδεδεμένες με πρωτεϊνες. Για να ξεπεραστεί η σχετική σταθερότητα των δεσμών C-C, το καρβοξύλιο στο C-1 ενεργοποιείται με πρόσδεση στο συνένζυμο Α, γεγονός που επιτρέπει τη σταδιακή οξείδωση της λιπο-ακυλο-ομάδας στη θέση C-3.

Ορμόνες πυροδοτούν την κινητοποίηση των αποθηκευμέων TG Τα ουδέτερα λιπίδια αποθηκεύονται στα λιποκύτταρα υπό μορφή λιποσταγονιδίων . Η επιφάνεια των σταγονιδίων επενδύεται από περιλιπίνες , πρωτεΐνες που περιορίζουν την πρόσβαση στα λιποσταγονίδια , αποτρέποντας την άκαιρη κινητοποίηση λιπιδίων. Οι ορμόνες επινεφρίνη και γλυκαγόνη ενεργοποιούν το ένζυμο της κυτταρικής μεμβράνης των λιποκυττάρων, την αδενυλική κυκλάση, το οποίο παράγει το κυκλικό ΑΜΡ

Κινητοποίηση τριακυλογλυκερολών αποθηκευμένων στο λιπώδη ιστό

Είσοδος της γλυκερόλης στη γλυλολυτική οδό

Οξείδωση λιπαρών οξέων Στα ζωικά κύτταρα τα ένζυμα της οξείδωσης των λιπαρών οξέων εντοπίζονται στο μιτοχονδριακό στρώμα . Τα λιπαρά οξέα με 12 ή λιγότερα άτομα C εισέρχονται στα μιτοχόνδρια χωρίς την βοήθεια μεμβρανικών μεταφορέων. Λιπαρά οξέα με 14 ή περισσότερα άτομα C υφίστανται τις τρεις ενζυμικές αντιδράσεις του συστήματος μεταφοράς της καρνιτίνης.

Μετατροπή ενός λιπαρού οξέος σε λιπο-ακυλο-CoA

Είσοδος λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια μέσω του μεταφορέα ακυλο-καρνιτίνης/καρνιτίνης

Το συνένζυμο Α του μιτοχονδριακού στρώματος χρησιμοποιείται κυρίως στην οξειδωτική αποδόμηση του πυροσταφυλικού, των λιπαρών οξέων και μερικών αμινοξέων, ενώ το συνένζυμο Α του κυτταροδιαλύματος χρησιμοποιείται στη βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων. Η διεργασία εισόδου που μεσολαβείται από την καρνιτίνη είναι το περιοριστικό βήμα για την οξείδωση των λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια.

Δομικά λιπίδια μεμβρανών Βασικό χαρακτηριστικό βιολογικών μεμβρανών: διπλό λιπιδιακό στρώμα (φραγμός στη δίοδο των πολικών μορίων και ιόντων Μεμβρανικά λιπίδια αμφιπολικά - μεμβρανικές διπλοστιβάδες

Γενετικές ανεπάρκειες στην μεταφορά καρνιτίνης Ανεπάρκειες στο επίπεδο της καρνιτίνης Aνεπάρκειες στη σύνθεση και μεταφορά των ακυλοκαρνιτινών

Ανεπάρκειες στο επίπεδο της καρνιτίνης Α) πρωτοπαθής: διαταραχή στον υψηλής συγγένειας μεμβρανικό μεταφορέα της καρνιτίνης σε ιστούς όπως οι μύες, οι νεφροί, η καρδιά και οι ινοβλάστες . Επιφέρει εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα καρνιτίνης στους προσβεβλημένους ιστούς και στο πλάσμα. Κλινικά συμπτώματα: ποικίλουν από ήπια (κράμπα) έως βαριά αδυναμία και θάνατο. Θεραπεία με διατροφική πρόσληψη καρνιτίνης Β) δευτεροπαθής: συσχετίζεται συχνά με κληρονομικές ανεπάρκειες στην οδό της β-οξείδωσης. Προκαλούν συχνά συσσώρευση ακυλοκαρνιτινών οι οποίες εκκρίνονται στα ούρα εξαντλώντας τη δεξαμενή της καρνιτίνης.

Aνεπάρκειες στη σύνθεση και μεταφορά των ακυλοκαρνιτινών Ανεπάρκειες στο επίπεδο των ακυλοτρανσφερασών της καρνιτίνης. Ανεπάρκεια της CTPII η οποία προκαλεί μερική απώλεια της ενζυμικής ενεργότητας Κλινικά συμπτώματα: μυική αδυναμία κατά τη διάρκεια παρατεταμένης άσκησης . Μυοσφαιρινουρία λόγω διάσπασης του μυϊκού ιστού. Ανεπάρκεια της ηπατικής CTPI: μέχρι στιγμής έχουν αναφερθεί μόνο μερικές περιπτώσεις πιθανών διότι η ασθένεια είναι θανατηφόρος. κλινικά συμπτώματα: υπογλυκαιμικό κώμα, μυϊκή αδυναμία, μυοκαρδιοπάθεια ( θανατηφόρος κατάσταση στην ηλικία 3 ετών) Αντιμετώπιση: δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά οξέα μακράς αλυσίδας και αποφυγή νηστείας . Συμληρώματα με μεσαίου μήκους αλυσίδας λιπαρών οξέων

Πέψη, κινητοποίηση, μεταφορά λιπαρών οξέων Κεντρική οδός παραγωγής ενέργειας: οξείδωση λιπαρών οξέων μακριάς αλυσίδας σε ακετυλο-CοΑ. Τα ηλεκτρόνια που αφαιρούνται από τα λιπαρά οξέα κατά την οξείδωση διέρχονται διαμέσου της αναπνευστικής αλυσίδας , προωθώντας τη σύνθεση ΑΤΡ. Το ακετυλο-coA που παράγεται μπορεί να οξειδωθεί πλήρως σε CO2 στον κύκλο του κιτρικού οξέος . Β-οξείδωση Οι μακριές αλυσίδες των λιπαρών οξέων που περιέχουν είναι υδρογονάνθρακες, η πλήρης οξείδωση των οποίων αποδίδει υπερδιπλάσια ποσότητα ενέργειας συγκριτικά με την ίδια ποσότητα υδατανθράκων ή πρωτεϊνών. Αποθηκεύονται σε λιποσταγονίδια.

Η πλήρης οξείδωση των λιπαρών οξέων συμβαίνει σε τρία στάδια Α) β-οξείδωση ( οξείδωση των λιπαρών οξέων σε ακετυλο –CoA) B)οξείδωση του ακετυλο-CoA σε CO2 στον κύκλο του κιτρικού οξέος Γ) Μεταφορά ηλεκτρονίων από ανηγμένους φορείς ηλεκτρονίων στη μιτοχονδριακή αναπνευστική αλυσίδα

Στάδια οξείδωσης λιπαρών οξέων

Eνα λιπαρό οξύ 16 ατόμων άνθρακα πραγματοποιεί επτά περάσματα από την οξειδωτική ακολουθία : σε κάθε πέρασμα χάνει δύο άτομα άνθρακα υπό μορφή ακετυλο-Coa. Mετά τους επτά κύκλους τα δύο τελευταία άτομα άνθρακα του παλμιτικού παραμένουν ως ακετυλο-CoA. Ο σχηματισμός κάθε ακετυλο-CoA προϋποθέτει αφαίρεση τεσσάρων ατόμων υδρογόνου από την λιποακυλική ρίζα με τη δράση δεϋδρογονασών.

Πρώτο βήμα: αφυδρογόνωση. Καταλύεται από τρία ισοένζυμα της δεϋδρογονάσης των ακυλο-coA το κάθε ένα ειδικό για λιπαρά οξέα διαφορετικού μήκους. Tα τρία τελευταία βήματα αυτής της ακολουθίας καταλύονται από δύο διαφορετικές ομάδες ενζύμων . Η ομάδα που θα επιλεγεί εξαρτάται από το μήκος της αλυσίδας του λιπαρού οξέος. Για λιπαρά οξέα με 12 ή περισσότερα άτομα άνθρακα, οι αντιδράσεις καταλύονται από την τριλειτουργική πρωτεΐνη (TFP).

Κύκλος κιτρικού οξέος

Τριλειτουργική πρωτεϊνη Πολυενζυμικό σύμπλοκο που αλληλεπιδρά με την εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη. Ετερο-οκταμερές α4β4 . Κάθε υπομονάδα α : ενεργότητα υδρατάσης των ενοϋλοCoA και δεϋδρογονάσης των β-υδροξυακυλοCoA. Οι β-υπομονάδες έχουν ενεργότητα θειολάσης. Αυτή η στενή αλληλεπίδραση τριών ενζύμων ίσως επιτρέπει την αποτελεσματική διοχέτευση των υποστρωμάτων από το ένα ενεργό κέντρο στο επόμενο, χωρίς διάχυση των ενδιαμέσων μακριά από την ενζυμική επιφάνεια. Μόλις το λιπαρό οξύ βρεθεί με 12 ή λιγότερα άτομα άνθρακα, οι περαιτέρω οξειδώσεις καταλύονται από μια ομάδα τεσσάρων διαλυτών ενζύμων του στρώματος.

Η ακολουθία της β-οξείδωσης περιέχει έναν «κομψό» μηχανισμό για την αποσταθεροποίηση και διάσπαση των απλών δεσμών μεταξύ των μεθυλενομάδων ( -CH2 -) οι οποίοι είναι σχετικά σταθεροί. To β-ατομο C (C3) είανι καλός στός για την πυρηνόφιλη επίθεση από τη -SH ομάδα του συνένζυμου Α την οποία καταλύει η θειολάση.

Ενεργειακή απόδοση β-οξείδωσης Σε ένα πέρασμα από την ακολουθία της β-οξείδωσης , ένα μόριο ακετυλο-CoA , δύο ζεύγη ηλεκτρονίων και τέσσερα πρωτόνια (Η+) αφαιρούνται από ένα λιπο-ακυλο-CoA μακριάς αλυσίδας, βραχύνοντάς το κατά δύο άτομα. Η συνολική εξίσωση είναι: Παλμιτυλο-CoA +7CoA+7FAD+NAD+ 7H208 ακετυλο-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+ To ακέτυλο-CoA που παράγεται από την οξείδωση των λιπαρών οξέων μπορεί να οξειδωθεί σε C02 και Η2Ο από τον κύκλο του κιτρικού οξέος

Ενεργειακή απόδοση β-οξείδωσης Κάθε μόριο FADH2 : δωρίζει ένα ζεύγος ηλεκτρονίων στην αναπνευστική αλυσίδα. Κατά την επακόλουθη μεταφορά κάθε ζεύγους ηλεκτρονίων στην αναπνευστική αλυσίδα παράγονται 1.5 μόρια ΑΤΡ. Κάθε μόρια ΝΑDH παραδίδει ένα ζεύγος ηλεκτρονίων στην μιτοχονδριακή δευδρογενάση του ΝΑDH και η επακόλουθη μεταφορά κάθε ζεύγους ηλεκτρονίων στο Ο2 αποδίδει 2.5 ΑΤΡ. Συνεπώς για κάθε μονάδα δύο ατόμων άνθρακα που αφαιρούνται σ’ ένα πέρασμα από την ακολουθία σχηματίζονται 4 μόρια ΑΤΡ

Ενεργειακή απόδοση β-οξείδωσης Η συνολική εξίσωση για την πλήρη οξείδωση του παλμίτυλο-CoA σε διοξείδιο του άνθρακα και νερό : Παλμίτυλο-CoA + 23O2 + 108Pi + 108ADPCoA + 108ATP+ 16CO2 + 23H2O. To ενεργειακό κόστος της ενεργοποίησης ενός λιπαρού οξέος είναι δύο ΑΤΡ και το καθαρό κέρδος ανά μόριο παλμιτικού είναι 106 ΑΤΡ.

Ενεργειακή απόδοση β-οξείδωσης Η μεταφορά ηλεκτρονίων από το NADH ή το FADH2 στο Ο2 αποδίδει ένα μόριο Η2Ο ανά ζεύγος ηλεκτρονίων. Η καμήλα συμπληρώνει το λιγοστό νερό που βρίσκει στο περιβάλλον της με οξείδωση λιπών αποθηκευμένων στον ύβο της .

Η αρκούδα πραγματοποιεί β-οξείδωση ενώ κοιμάται Πολλά ζώα βασίζονται σε αποθέματα λίπους για να καλύψουν τις ενεργειακές τους ανάγκες κατά τη χειμέρια νάρκη, σε περιόδους αποδημίας. Αρκούδες, χειμέρια νάρκη: 7 μήνες, διατηρούν θερμοκρασία σώματος 35-37 0C. Ξοδεύουν 25.000 kJ/ ημέρα, το ζώο δεν τρώει, δεν πίνει, δεν ουρεί, ούτε αφοδεύει επί μήνες. Χρησιμοποιεί ως αποθεματικό καύσιμο το λίπος του σώματος. Η οξείδωση του λίπους αποδίδει επαρκή ενέργεια για τη διατήρηση της θερμοκρασίας του σώματος, την ενεργό σύνθεση αμινοξέων και πρωτεϊνών και άλλες διεργασίες που απαιτούν ενέργεια , όπως η μεμβρανική μεταφορά. Το νερό που παράγεται κατά την β-οξείδωση αναπληρώνει το νερό που χάνεται με την αναπνοή. Γλυκερόλη (απελευθερώνεται από την αποδόμηση τριγλυκεριδίων)  γλυκόζη (γλυκονεογένεση) Ουρία (αποδόμηση αμινοξέων): επαναρροφάται από το νεφρό Αμινομάδες  παρασκευή νέων αμινοξέων

Οξείδωση μη κορεσμένων λιπαρών οξέων Τα περισσότερα λιπαρά οξέα των τριακυλογλυκερολών και φωσφολιπιδίων των ζώων είναι ακόρεστα, δηλαδή έχουν δύο ή περισσότερους διπλούς δεσμούς. Αυτοί οι δεσμοί βρίσκονται σε cis διαμόρφωση και δεν προσφέρονται σε κατεργασία από την υδρατάση των ενοϋλοCoA Δύο επιπρόσθετα επικουρικά ένζυμα είναι απαραίτητα για την β-οξείδωση των κοινών ακόρεστων λιπαρών οξέων, μια ισομεράση και μια αναγωγάση.

Η οξείδωση των μη κορεσμένων λιπαρών οξέων απαιτεί δύο επιπρόσθετες αντιδράσεις

Οξείδωση λινελαϊκού

Οξείδωση λιπαρών οξέων με περιττό αριθμό ατόμων άνθρακα

Ανεπάρκεια Β12 Β12 : δεν παράγεται από φυτά ή ζώα. Συντίθεται μόνο από λίγα είδη μικροοργανισμών. Ημερήσια πρόσληψη: 3 μg κακοήθης αναιμία: αδυναμία αποτελεσματικής απορρόφησης Β12 από το λεπτό έντερο όπου συντίθεται από εντερικά βακτήρια ή προσλαμβάνεται από το κρέας. Οι ασθενείς με κακοήθη αναιμία δεν παράγουν επαρκείς ποσόσητες ενδογενούς παράγοντα, μια γλυκοπρωτεϊνης απαραίτητης για την απορρόφηση της Β12 Χαρακτηρίζεται : μειωμένη παραγωγή ερυθροκυττάρων, ελαττωμένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης, βαριά προοδευτική δυσλειτουργία του ΚΝΣ. Χορήγηση μεγάλων δόσεων Β12 αίρει όλα τα συμπτώματα

Συντονισμένη ρύθμιση της σύνθεσης και αποδόμησης των λιπαρών οξέων.

Ενζυμα της β-οξείδωσης που ρυθμίζονται από μεταβολίτες που σηματοδοτούν επάρκεια σε ενέργεια Όταν ο λόγος ΝADH/NAD+ είναι υψηλός, η δεϋδρογονάση των β-υδροξυακυλο-CoA αναστέλλεται. Υψηλές συγκεντρώσεις του ακετυλο-CoA αναστέλλουν την θειολάση.

Γενετικές βλάβες στις δεϋδρογονάσες των λιποακυλο-CoA προκαλούν σοβαρά νοσήματα Η ανικανότητα οξείδωσης λιπαρών οξέων από τις τριακυλογλυκερόλες έχει δυσμενείς επιπτώσεις στην υγεία. κοινή γενετική διαταραχή: μετάλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τη δεϋδρογονάση των λιπαρών οξέων ενδιάμεσης αλυσίδας. Συχνότητα φορέων 1/40 Συχνότητα νοσούντων 1/10.000 Το νόσημα χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα επεισόδια, με συσσώρευση λίπους στο ήπαρ, υψηλά επίπεδα οκτανοϊκού οξέος στο αίμα, υπογλυκαιμία, λήθαργο, εμέτους και κώμα. Παρόλο που οι ασθενείς μπορεί να είναι ασυμπτωματικοί μεταξύ των επεισοδίων, τα επεισόδια είανι πολύ σοβαρά: η θνητότητα από το νοσημα κυμαίνεται μεταξύ 25-60% κατά την παιδική ηλικία. Προσεκτικά γεύματα, συχνά γεύματα

Τα υπεροξεισωμάτια αποτελούν β-οξείδωση Στα φυτικά κύτταρα η κύρια θέση β-οξείδωσης είναι τα υπεροξεισωμάτια Τα υπεροξεισωμάτια των φυτών και των ζώων και τα γλυοξεισωμάτια των φυτών επιτελούν β-οξείδωση σε τέσσερα βήματα παρόμοια με βήματα της μιτοχονδριακής οδού των ζώων. Ωστόσο, το πρώτο βήμα οξείδωσης μεταφέρει ηλεκτρόνια άμεσα στο Ο2, παράγοντας Η2Ο2 . Τα υπεροξεισωμάτια των ζωϊκών ιστών είναι εξειδικευμένα στην οξείδωση λιπαρών οξέων πολύ μακριάς αλυσίδας και διακλαδισμένων λιπαρών οξέων. Στα γλυοξεισωμάτια των σπόρων που βλασταίνουν, η β-οξείδωση είναι ένα βήμα στη μετατροπή των αποθηκευμένων λιπιδίων σε ποικίλα ενδιάμεσα και προϊόντα

Υπεροξεισωμάτια Στα θηλαστικά το σύστημα υπεροξειδίων είναι πολύ πιο δραστικό σε λιπαρά οξέα πολύ μακριάς αλυσίδας , εικοσαεξανοϊκό οξύ (26:0) και σε λιπαρά οξέα διακλαδισμένης αλυσίδας, φυτανικό και πριστανικό οξύ. Αυτά προσλαμβάνονται με τη δίαιτα από γαλακτοκομικά προϊόντα, το λίπος μηρυκαστικών ζώων , το κρέας και τα ψάρια. Ο καταβολισμός τους στο υπεροξεισωμάτιο περιλαμβάνει αρκετά επικουρικά ένζυμα τα οποία υπάρχουν αποκλειστικά στο υπεροξεισωμάτιο.

Νοσήματα Συνδρομο Zellweger: δεν παράγουν υπεροξεισωμάτια και έτσι δεν διαθέτουν τον ιδιαίτερο μεταβολισμό αυτών των οργανιδίων. Χ-φυλοσύνδετη αδρενολευκοδυστροφία: τα υπεροξεισωμάτια δεν οξειδώνουν λιπαρά οξέα πολύ μακριάς αλυσίδας μάλλον επειδή δεν διαθέτουν λειτουργικό μεταφορέα γι’ αυτά τα λιπαρά οξέα στη μεμβράνη τους. Προσβάλλει αγόρια ηλικίας κάτω των 10 ετών Απώλεια όρασης , διαταραχές συμπεριφοράς θάνατο. Συσσώρευση λιπαρών οξέων πολύ μακριάς αλυσίδας στο αίμα.

Επιπτώσεις της ανεπάρκειας της καρνιτίνης Ενας ασθενής ανέπτυξε μια κατάσταση που χαρακτηριζόταν από προοδευτική μυϊκή αδυναμία και επώδυνες μυϊκές κράμπες. Τα συμπτώματα επιτείνονταν από στέρηση τροφής, άσκηση και δίαιτα πλούσια σε λίπη. Το ομοιογενοποίημα ενός δείγματος γραμμωτού μυός του ασθενούς οξείδωνε το ελαϊκού βραδύτερα από ομοιογενοποίημα υγιών μαρτύρων. Η ταχύτητα οξείδωσης επανήλθε στο κανονικό με προσθήκη καρνιτίνης .Έτσι τέθηκε η διάγνωση της ανεπάρκειας καρνιτίνης Γιατί η προσθήκη καρνιτίνης αύξησε την ταχύτητα οξείδωσης του ελαϊκού στο δείγμα του ασθενούς; Γιατί τα συμπτώματα επιτείνονταν από στέρηση τροφής, άσκηση και δίαιτα πλούσια σε λίπη; Αναφέρατε δύο πιθανά αίτια για την ανεπάρκεια καρνιτίνης στους μυς του ασθενούς.

Βιολογική σημασία του κοβαλτίου Στην αγελάδα, το πρόβατο, μεγάλες ποσότητες προπιονικού παράγονται στον προστόμαχο από τη βακτηριακή ζύμωση των φυτών. Σε αυτά τα ζώα, το προπιονικό είναι η κύρια πηγή γλυκόζης μέσω της οδού: προπιονικόοξαλοξικόγλυκόζη. Σε μερικές περιοχές κυρίως στην Αυστραλία τα μηρυκασιτκά ζώα εμφανίζουν μερικές φορές συμπτώματα αναιμίας με συνοδό απώλεια όρασης και καθυστερημένη ανάπτυξη εξαιτίας της ανικανότητας μετασχηματισμού του προπιονικού σε οξαλοξικό. Αυτή η κατάσταση οφείλεται σε ανεπάρκεια κοβαλτίου που προκαλείται από πολύ χαμηλά επίπεδα κοβαλτίου στο έδαφος άρα και στα φυτά. Ερμηνεύστε

Βιταμίνη Β12

Οξείδωση του αραχιδικού οξέος Πόσοι γύροι του κύκλου οξείδωσης των λιπαρών οξέων απαιτούνται για την πλήρη οξείδωση του αραχιδικού οξέος σε ακετυλο-cοΑ

Τα λιπαρά οξέα ως πηγή νερού Η καμήλα δεν αποθηκεύει νερό στον ύβο της αλλά άφθονο λίπος. Πως μπορεί το λίπος αυτό να λειτουργήσει σαν πηγή νερού

Κετονικά σώματα Το ακέτυλο-CoA: α) μπορεί να εισέλθει στον κύκλο του κιτρικού οξέος β) είτε να μετατραπεί στα «κετονικά σωμάτια»: ακετόνη, ακετοξικό και D-β-υδοξυβουτυρικό προς εξαγωγή σε άλλους ιστούς. Ακετόνη: αποβάλλεται με την εκπνοή. Ακετοξικό ,D-β- υδροξυβουτυρικό: μεταφέρονται από το ήπαρ σε ιστούς εκτός ήπατος. Εκεί μετατρέπονται σε ακέτυλο CoA και οξειδώνονται στον κύκλο του κιτρικού οξέος, εξασφαλίζοντας μεγάλο μέρος της ενέργειας που χρειάζονται οι ιστοί όπως οι γραμμωτοί μύες, το μυοκάρδιο και ο φλοιός των νεφρών. Ο εγκέφαλος σε καταστάσεις νηστείας, μπορεί να προσαρμοστεί στην χρησιμοποίηση του ακετοξικού ή του D-β- υδροξυβουτυρικού

To D-β- υδροξυβουτυρικό ως καύσιμο

Σχηματισμός και εξαγωγή κετονικών σωμάτων από το ήπαρ Σχηματισμός και εξαγωγή κετονικών σωμάτων από το ήπαρ. Κετονικά σώματα υπερπαραγονται σε ασθενείς με Σ.Δ και ασιτία

Ο εγκέφαλος υπο συνθήκες νηστείας χρησιμοποιεί το ακετοξικό ή το D-β-υδροξυβουτυρικό. Η παραγωγή και εξαγωγή κετονικών σωμάτιων από το ήπαρ στους εξωηπατικούς ιστούς επιτρέπει τη συνεχιζόμενη οξείδωση των λιπαρών οξέων στο ήπαρ όταν το ακετυλο-CoA δεν οξειδώνεται στον κύκλο του κιτρικού οξέος Η υπερπαραγωγή κετονικών σωμάτων σε ασθενείς με ανεξέλεγκτο διαβήτη και σε καταστάσεις υποσιτισμού μπορεί να οδηγήσει σε οξέωση ή κετοξέωση.

Η ασιτία και ο ανεξέλεγκτος σακχαρώδης διαβήτης οδηγούν σε υπερπαραγωγή κετονικών σωμάτιων με αρκετές δυσμενείς επιπτώσεις στην υγεία. Σε περιόδους ασιτίας, η νεογλυκογένεση εξαντλεί τα ενδιάμεσα του κύκλου του κιτρικού οξέος κατευθύνοντας το ακετυλο-CoA στην παραγωγή κετονικών σωμάτων. Σε ανεξέλεγκτο σακχαρώδη διαβήτη, λόγω της ανεπάρκειας ινσολίνης οι εξωηπατικοί ιστοί δεν προσλαμβάνουν αποτελεσματικά γλυκόζη από το αίμα.Τα επίπεδα μηλονυλο-CoA ελαττώνονται  αίρεται η αναστολή της ακυλοτρανσφεράση Ι της καρνιτίνης. Ετσι τα λιπαρά οξέα εισέρχονται στα μιτοχόνδρια , όπου αποδομούνται σε ακετυλο-CoA, το οποίο δεν μπορεί να περάσει στον κύκλο του κιτρικού οξέος επειδή διάφορα ενδιάμεσα του έχουν διοχετευθεί στη σύνθεση γλυκόζης με νεογλυκογένεση. Η επακόλουθη συσσώρευση ακετυλο-CoA επιτείνει τον σχηματισμό κετονικών σωάτιων ξεπερνώντας την ικανότητα των εξωηπατικών ιστών για οξείδωση.

Οξέωση: τα αυξημένα επίπεδα του ακετοξεικού και του D–β-υδροξυβουτυρικού ελαττώνουν το pH του αίματος Κέτωση: αύξηση της συγκέντρωσης των κετονικών σωμάτων στο αίμα και στα ούρα. ( φυσιολογική συγκέντρωση αίματος : εως 3 mg/100mL . Κετωση:90mg/100mL) Αυξημένα επίπεδα κετονικών σωματίων στο αίμα και τα ούρα βρίσκονται επίσης σε ανθρώπυς υπό ακραία ολιγο-θερμιδική δίαιτα , οι οποίοι χρησιμοποιούν ως κύρια πηγή ενέργειας τα λίπη που είναι αποθηκευμένα στο λιπωδη ιστό.

Οξείδωση των λιπαρών οξέων σε ανεξέλεγκτο σακχαρώδη διαβήτη Όταν το ακετυλο-CoA που παράγεται κατά την β-οξείδωση στο ήπαρ υπερβαίνει τη μεταβολική δυνατότητα του κύκλου του κιτρικού οξέος, το πλεονάζον ακετυλο-CoA σχηματίζει κετονικά σωμάτια-ακετόνη, ακετοξεικό και D-β-υδροξυβουτυρικό . Αυτό συμβαίνει σε βαρύ, ανεξέλεγκτο σακχαρώδη διαβήτη: επειδή οι ιστοί δε μπορεί να χρησιμοποιήσουν τη γλυκόζη, καταφεύγουν στην οξείδωση μεγάλων ποσοτήτων λιπαρών οξέων. Μολονότι το ακετυλο-CoA δεν είναι τοξικό, το μιτοχόνδριο πρέπει να διοχετεύσει το ακετυλο-CoA σε κετονικά σωμάτια. Τι πρόβλημα θα προέκυπτε αν δε συνέβαινε αυτό; Πώς επιλύεται αυτό το πρόβλημα από την παραγωγή κετονικών σωματίων;

Κετοσώματα ως καύσιμο: Δίαιτα Αtkins Δίαιτα Atkins: υψηλή περιεκτικότατα σε λίπη και πρωτεϊνες, χαμηλή σε υδατάνθρακες. Δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες: τονίζει τη σημασία του μεταβολισμού των κετονοσωμάτων ως καύσιμο στον άνθρωπο. Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες έδειξαν ότι παχύσαρκα άτομα χάνουν περισσότερο βάρος σε μία δίαιτα υψηλού λίπους-πρωτεινών/χαμηλών υδατανθράκων παρά σε μια ισοθερμιδική δίαιτα με υψηλότερα επίπεδα υδατανθράκων. Παραδόξως παρατηρήθηκε μια εκσεσημασμένη μείωση στα επίπεδα της τριακυλογλυκερόλης στο αίμα. Είναι πιθανό ότι αυτή η δίαιτα έχει ως αποτέλεσμα δραματική απώλεια βάρους λόγω του κορεσμού που προκαλείται από το υψηλό περιεχόμενο λίπους και πρωτεΐνης της δίαιτας το οποίο οδηγεί σε περιορισμό της λήψης τροφής .

Κετοσώματα ως καύσιμο: Δίαιτα Αtkins Κεντρικό σημείο της δίαιτας Atkins: κινητοποίηση των λιπαρών οξέων από το λιπώδη ιστό και η μετατροπή τους από το ήπαρ σε κετονοσώματα . Γενικά η κέτωση αναπτύσσεται όταν η οξείδωση της γλυκόζης καταστέλλεται και ο καταβολισμός των λιπών επιταχύνεται. Τύποι κέτωσης : η φυσιολογική της νηστείας και η παθολογική υπερκετοναιμία της διαβητικής κετοξέωσης. Κανένα άλλο καύσιμο δεν μπορεί να αλλάξει τόσο δραστικά και να εξακολουθεί να είναι συμβατό με την ζωή. Κατά την διάρκεια παρατεταμένης νηστείας τα κετονοσώματα αντικατέστησαν τη γλυκόζη ως κυρίαρχο καύσιμο του εγκεφάλου. Οι μυς καταναλώνουν χωρίς φειδώ κετονοσώματα στην αρχή της ασιτίας αλλά στρέφονται προς την οξείδωση των λιπαρών οξέων καθώς η ασιτία εξελίσσεται, διαθέτοντας ως εκ τούτου τα κετονοσώματα για μεταβολισμό από τον εγκέφαλο.

Επιπτώσεις δίαιτας πλούσιας σε λίπη χωρίς καθόλου υδατάνθρακες Υποθέστε ότι έπρεπε να τρέφεστε αποκλειστικά με λίπη χωρίς καθόλου υδατάνθρακες. Τι επιπτώσεις θα είχε η στέρηση των υδατανθράκων στη χρησιμοποίηση των λιπών για ενέργεια; Υπό αυτές τις συνθήκες θα ήταν καλύτερο να καταναλώνετε λιπαρά οξέα με άρτιο ή περιττό αριθμό ατόμων άνθρακα;

Απάντηση (α) Γλυκόζη (γλυκόλυση)πυροσταφυλικόοξαλοξικο (α) Γλυκόζη (γλυκόλυση)πυροσταφυλικόοξαλοξικο Σε στέρηση γλυκόζης από τη δίαιτα, το οξαλοξικό πέφτει και ο κύκλος του κιτρικού οξέος επιβραδύνεται. (β) Με περιττό αριθμό. Η μετατροπή του προπιονυλικού σε ηλεκτρυλο-CoA παρέχει ενδιάμεσα για τον κύκλο του κιτρικού οξέος και πρόδρομες ενώσεις με τέσσερα άτομα άνθρακα για τον κύκλο της νεογλυκογένεσης.

Σύγκριση της β-οξείδωσης στα μιτοχόνδρια και στα υπεροξεισωμάτια

Οι τριακυλογλυκερόλες ως πηγή γλυκόζης στους σπόρους

Τα ένζυμα της β-οξείδωσης

Βιοσύνθεση - Γενικά Λιπίδια: αποθήκες ενέργειας, κύρια συστατικά των κυτταρικών μεμβρανών Χρωστικές, συνένζυμα, απορρυπαντικά, μεταφορείς, ορμόνες, εξωκυτταρικοί και ενδοκυτταρικοί αγγελιοφόροι και θέσεις πρόσδεσης για κυτταρικές πρωτεΐνες. Η ικανότητα σύνθεσης λιπιδίων είναι σημαντική για όλους τους οργανισμούς.

H γλυκόζη είναι η κύρια πρόδρομη ένωση για την σύνθεση των λιπαρών οξέων Διαιτητικοί υδατάνθρακες που υπερβαίνουν το απαιτούμενο ποσό για παραγωγή ενέργειας και σύνθεση γλυκογόνου μετατρέπονται σε λιπαρά οξέα στο ήπαρ κατά τη διάρκεια της κατάστασης σίτισης. Η γλυκόζη παρέχει τον άνθρακα για τη σύνθεση λιπαρών οξέων ( μέσω ακετυλο-CoA) καθώς επίσης και τα αναγωγικά ισοδύναμα (ΝΑDPH) που απαιτούνται για αυτή την πορεία.

Γενικά Η βιοσύνθεση και καταβολισμός γίνεται από δύο διαφορετικές οδούς Καταλύονται από διαφορετικές ομάδες ενζύμων Και λαμβάνουν χώρα σε διαφορετικά σημεία του κυττάρου.

Η βιοσύνθεση απαιτεί την συμμετοχή ενός ενδιάμεσου με τρία άτομα άνθρακα του Μηλονυλο-CoA

Σχηματισμός Μηλόνυλο-CoA Αντιδραση Acetylo-CoA καρβοξυλάσης

Προσθήκη δύο ατόμων άνθρακα στην αυξανόμενη αλυσίδα λιπαρών οξέων: Διαδικασία τεσσάρων βημάτων

Διαφορές Β-οξείδωση: NAD+,FAD+: δέκτες ηλεκτρονίων, ενεργός ομάδα:-SH του συνένζυμου Α Βιοσύνθεση : αναγωγικοί παράγοντες: ΝΑDPH . Eνεργές ομάδες: Δύο διαφορετικές ενζυμο δεσμευτικές -SH ομάδες.

Ολες οι αντιδράσεις βιοσύνθεσης καταλύονται από ένα πολυενζυμικό σύστημα την Συνθάση των λιπαρών οξέων. Τα τέσσερα βήματα της βιοσύνθεσης των λιπαρών οξέων είναι τα ίδια για όλους τους οργανισμούς.

Πρωτείνες του Συμπλόκου της Συνθάσης των Λιπαρών οξέων

Πρωτεϊνη φορέας ακυλοομάαδων Η 4΄φωσφοπαντεθεϊνη βοηθά στην πρόσδεση της αυξανόμενης αλυσίδας στην επιφάνεια του συμπλέγματος της συνθάσης των λιπαρών οξέων καθώς μεταφέρονται τα ενδιάμεσα από το ένα ένζυμο στο άλλο.

Πριν την συμπύκνωση οι δύο θειολικές ομάδες του συμπλόκου πρέπει να ενωθούν με τις σωστές ακυλο ομάδες ΑΤ: ακετυλο-Coa-ACP τρανσακετυλάση

Συμπύκνωση Πρωτα πρεπει οι δυο θειολομαδες να φορτισθουν με τις καταλληλες ακυλοομαδες- Στο φορτισμένο σύμπλοκο η ακυλοομάδα και η ακετυολομάδα βρίσκοντια πολύ κοντα η μια στην άλλη καιείανι ενεργοποιημενες για τη διεργασία επιμήκυννσης της αλυσίδας.

Γιατί τα κύταρα μπαίνουν στον κόπο να προσθέτουν CO2 σε ακετυλομάδες ώστε να παράγουν μηλονυλομάδες αφού το χάνουν κατά το σχηματισμό του ακετοξικού Το άτομο C του CO2 είναι το ίδιο με αυτό που είχε εισαχθεί στο μηλονυλο-CoA από το HCO3 H απλή συμπύκνωση δυο ακυλομάδων (π.χ. δύο μορίων ακετυλο- CoA) είναι πολύ ενδεργονική. Η χρησιμοποίηση ενεργοποιημένων μηλονυλομάδων αντί για ακετυλομάδες καθιστά θερμοδυναμικά ευνοϊκές τις αντιδράσεις συμπύκνωσης

Αναγωγή

Αφυδρογόνωση

Αναγωγή

Κατά την διάρκεια της διαδικασίας τα ενδιάμεσα παραμένουν ομοιοπολικά προσκολλημένα σαν θειοεστέρες σε μια από τις δύο θειολικές ομάδες του συμπλόκου της συνθάσης. Α) –SH ομάδα cys σε μια από τις επτά πρωτεϊνες τις συνθάσης Β) –SH ομάδα της acyl μεταφορέα πρωτεϊνης.

Η συνολική διαδικασία της σύνθεσης του παλμιτικού οξέος

Επτά κύκλοι χρειάζονται για τον σχηματισμού παλμιτικού οξέος. Για μη γνωστούς λόγους σχηματισμός πάνω στο σύμπλοκο της συνθάσης σταματά σε αυτό το σημείο. Συνολική διαδικασία: 8acyl-Coa+7ATP+14NADPH+14H+ παλμιτικό + 8CoA+7ADP + 7Pi +14NADP+ +6H20

H βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων χρειάζεται acetyl-CoA και Α)ΑΤΡ για την προσκόλληση CO2 στο acetyl-CoA B)NADPH για την αναγωγή των διπλών δεσμών

Αρχή του δεύτερου γύρου της σύνθεσης των λιπαρών οξέων

Σύνθεση λιπαρών οξέων σε Μερικούς οργανισμούς που αποτελούνται από πολυλειτουργικές πρωτεϊνες

Στο E. Coli τα επτά ενεργά κέντρα για τη σύνθεση των λιπαρών οξέων εντοπίζονται σε επτά ξεχωριστά πολυπεπτίδια. Κάθε ενζυμο είναι τοποθετημένο με το ενεργό κέντρο κοντά στο αντίστοιχο κέντρο του προηγούμενου και του επόμενου ενζύμου της ακολουθίας. Ο ευέλικτος βραχίονας παντοθεϊνης της ACP μπορεί να φτάσει σε όλα τα ενεργά κέντρα και τα μεταφέρει την αυξανόμενη λιποακυλική αλυσίδα από το ένα κέντρο στο επόμενο. Τα ενδιάμεσα δεν απελευθερώνονται από το ενζυμικό σύμπλοκο έως ότου ολοκληρωθεί το προϊόν.

Σύνθεση λιπαρών οξέων συμβαίνει στο κυταροδιάλυμα ενώ στα φυτά στους χλωροπλάστες Στους ανώτερους ευκαριώτες το σύμπλοκο της συνθάσης των λιπαρών οξέων βρίσκεται αποκλειστικά στο κυτταροδιάλυμα. Αυτή η εντόπιση διαχωρίζει τις συνθετικές από τις αποδομητικές αντιδράσεις, πολλές από τις οποίες συμβαίνουν στο μιτοχονδριακό στρώμα. Αντίστοιχα διαχωρίζονται οι συμπαράγοντες μεταφοράς ηλεκτρονίων που χρησιμοποιούνται στον αναβολισμό ή καταβολισμό.

Σύνθεση λιπαρών οξέων συμβαίνει στο κυταροδιάλυμα ενώ στα φυτά στους χλωροπλάστες Το NADPH είναι φορέας ηλεκτρονίων γι’ αναβολικές αντιδράσεις ενώ το NAD+ λειτουργεί σε καταβολικές αντιδράσεις Στα ηπατοκύτταρα ο λόγος NADPH/NAD+ είναι πολύ υψηλός στο κυταροδιάλυμα εξασφαλίζοντας ένα πολύ αναγωγικό περιβάλλον για την αναγωγική σύνθεση λιπαρών οξέων. Ο λόγος NADH/NAD+ είναι πολύ χαμηλότερος . Συνεπώς ο οξειδωτικός καταβολισμός της γλυκόζης ( που εξαρτάται από το NAD+ ) μπορεί να συμβαίνει στο ίδιο διαμέρισμα ταυτόχρονα με την σύνθεση των λιπαρών οξέων. Στα ηπατοκύτταρα και στα λιποκύτταρα NADPH παράγεται στο κυτταροδιάλυμα κυρίως από την οδό των φωσφορικών πεντοζών και το μηλικό ένζυμο

Σύνθεση λιπαρών οξέων συμβαίνει στα φυτά στους χλωροπλάστες Σύνθεση λιπαρών οξέων συμβαίνει στα φυτά στους χλωροπλάστες Στα φωτοσυνθετικά κύτταρα των φυτών , σύνθεση λιπαρών οξέων δε συμβαίνει στο κυτταροδιάλυμα αλλά στο στρώμα των χλωροπλαστών (NADPH παράγεται στους χλωροπλάστες από τις φωτεινές αντιδράσεις της φωτοσύνθεσης). Ο υψηλός λόγος NADPH/NADP+ εξασφαλίζει το αναγωγικό περιβάλλον που ευνοεί αναγωγικές αναβολικές διεργασίες όπως η σύνθεση των λιπαρών οξέων

Περιοχές εντόπισης του μεταβολισμού των λιπιδίων

Παραγωγή NADPH

Mεταφορά ακετυλοομάδων από τα μιτοχόνδρια στο κυτοσόλιο.

Ρύθμιση της σύνθεσης των λιπαρών οξέων

Η περίσσεια των μεταβολικών καυσίμων μετατρέπεται σε λιπαρά οξέα και αποθηκεύεται υπό μορφή λιπιδίων Καρβοξυλάση του ακετυλο-Coa: περιοριστικό βήμα, σημείο ρύθμισης Παλμιτυλο-CoA: ανάδρομος αναστολέας Κιτρικό: αλλοστερικός ενεργοποιητής Ρύθμιση της σύνθεσης λιπαρών οξέων : ρυθμίζονται σε επίπεδο έκφρασης γονιδίων Η παραγωγή του μηλονυλο-CoA διακόπτει την β-οξείδωση στο επίπεδο ενός μεταφορικού συστήματος της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης (αναστέλλει την ακυλοτρανσφεράση Ι της καρνιτίνης). Επομένως η σύνθεση και οξείδωση δεν συμβαίνουν ταυτόχρονα

Ομοιοπολική τροποποιηση Γλυκαγόνη, επινεφρίνη: πυροδοτούν τη φωσφορυλίωση του ενζύμου το οποίο έτσι απενεργοποιείται και γίνεται λιγότερο ευαίσθητο σ’ ενεργοποίηση από το κιτρικό , επιβραδύνοντας τη σύνθεση των λιπαρών οξέων.

Σύνθεση μακριάς αλυσίδας λιπαρών οξέων

Μεταφορά ηλεκτρονίων κατά τον αποκορεσμό λιπαρών οξέων Δύο διαφορετικά υποστρώματα το λιπαρό οξύ και το NADPH υφίστανται ταυτόχρονα οξείδωση από δύο ηλεκτρόνια.

Τα θηλαστικά δεν μπορούν να μετατρέψουν το ελαϊκό σε λινελαϊκό ή α-λινολενικό το οποίο είναι απαραίτητο αμινοξύ στη δίαιτα( δεν μπορούν να εισάγουν διπλούς δεσμούς μεταξύ του C-10 και του μεθυλοτελικού άκρου) Ο μηχανισμός της σύνθεσης είναι ταυτόσημος με το μηχανισμό της σύνθεσης του παλμιτικού οξέος παρ’ ότι εμπλέκονται διαφορετικά ενζυμικά συστήματα και φορέας των ακυλομάδων είναι το συνένζυμο Α αντί της ACP. Το λινελαϊκό και το λινολενικό είναι απαραίτητα λιπαρά οξέα για τα θηλαστικά , ως πρόδρομες ενώσεις για τη σύνθεση άλλων προϊόντων . Το αραχιδονικό 20:4 είναι απαραίτητη πρόδρομη ένωση των ρυθμιστικών λιπιδίων που ονομάζονται εικοσανοειδή.

Τα εικοσανοειδή μεταφέρουν μηνύματα στα γειτονικά κύτταρα Τα εικοσανοειδή είναι παρακρινείς ορμόνες, ουσίες που δρουν μόνο πάνω στα κύτταρα που βρίσκονται κοντά στη θέση σύνθεσης της ορμόνης . Παράγωγα λιπαρών οξέων . Εχουν πολλές σημαντικές επιδράσεις στους ιστούς. Συμμετέχουν στη λειτουργία της αναπαραγωγής στη φλεγμονή, τον πυρετό και τον πόνο , το σχηματισμό θρόμβων στο αίμα , στην ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης , την έκκριση γαστρικού υγρού.

Eικοσανοειδή Ισχυρά βιολογικά σηματοδοτικά μόρια PG, TX, LT: ισχυροί ρυθμιστές της κυτταρικής λειτουργίας, παράγονται σχεδόν από κάθε κύτταρο στον οργανισμό. Δρούν κυρίως σαν τοπικές ορμόνες επηρεάζοντας τα κύτταρα που τα παράγουν ή γειτονικά κύτταρα. Φλεγμονή, συστολή λείων μυϊκών ινών, αυξάνουν την απέκκριση νερού και νατρίου από το νεφρό συμμετέχουν στην ρύθμιση της πίεσης του αίματος.

Οι κύριες διατροφικές πηγές αυτών των προδρόμων εικοσανοειδών είναι τα απαραίτητα λιπαρά οξέα, που λαμβάνονται από φυτικά έλαια λινελαϊκό και α-λινολενικό. Το αραχιδονικό οξύ, προερχόμενο από διατροφή ή συντιθέμενο από λινελαϊκό, είναι η ένωση από την οποία παράγονται τα περισσότερα εικοσανοειδή στον οργανισμό.

Αραχιδονικό -Εικοσανοειδή

Παραγωγή προσταγλανδινών θρομβοξανών Η φωσφολιπαση Α2 επιτίθεται στα μεμβρανικά φωσφολιπιδια απελευθερώνοντας αραχιδονικό από το μεσαίο ατομο άνθρακα της γλυεκρόλης.

Παραγωγή λευκοτριενών

Λιποξυγενάσες: λευκοκύτταρα, καρδιά, εγκέφαλο , πνεύμονες, σπλήνα , είναι μικτής λειτουργίας οξειδάσες και χρησιμοποιούν κυτόχρωμα P-450 Θρομβοξάνη Α2: αγγειοσυστολή, συσσώρευση αιμοπεταλίων, πολ/σμό λεμφοκυττάρων, βρογχοσυστολή. Προσταγλανδίνες PGI2, PGE2, PGD2: αυξάνει: αγγειοδιαστολή, cAMP Eλαττώνει: συσσώρευση αιμοπεταλίων, συσσώρευση λευκοκυττάρων , IL-1, IL-2 ,πολ/σμό Τ-κυττάρων μετανάστευση λεμφοκυττάρων PGF2a: αυξάνει: αγγειοσυστολή, συστολή βρόγχων, συστολή λείου μυός

Λευκοτριένες Θρομβοξάνια- προσταγλανδίνες : δακτύλιο 5 ή 6 ατόμων . Κυκλική οδός Λευκοτριένες : ευθύγραμμες ενώσεις Οι λευκοτριένες διαφέρουν ως προς την εντόπιση της ομάδας υπεροξειδίου την οποία εισάγουν οι λιποξυγονάσες. Η γραμμική οδός αντίθετα από την κυκλική οδό , δεν αναστέλλεται από την ασπιρίνη ή άλλα NSAIDs

Aσπιρίνη Κεφαλαλγία αρθραλγία μυαλγία πυρετό Προληπτικά χαμηλές δόσεις σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου Αναστέλλει την συνάθροιση των αιμοπεταλίων και την πήξη του αίματος Ανήκει στα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΝSAIDS) Στην ίδια κατηγορία ανήκει η ιβουπρουφένη και ή ναπροξένη Σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να προκαλέσει γαστρορραγία, νεφρική ανεπάρκεια ή ακόμα και θάνατο.

Ασπιρίνη Η ασπιρίνη αναστέλλει μη αντιστρεπτά την ενεργότητα κυκλοοξυγενάσης της COX ακετυλιώνοντας ένα καταλοιπο Ser και αδρανοποιώντας το ενεργό κέντρο του ενζύμου. Η ιβουπροφένη ,μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο αναστέλλει το ίδιο ένζυμο. Η πρόσφατη ανακάλυψη ότι υπάρχουν δύο ισοένζυμα της COX οδήγησε στην ανάπτυξη NSAIDs με περισσότερη κατευθυνόμενη δράση και λιγότερες παρενέργειες Η τακτική λήψη χαμηλών δόσεων ασπιρίνης ελαττώνει την πιθανότητα εμφράγματος του μυοκαρδίου και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου μέσω περιορισμού της παραγωγής θρομβοξανίων.

Ισοένζυμα κυκλοοξυγενάσης Θηλαστικά έχουν δύο ισοένζυμα της συνθάσης της προσταγλανδίνης Η2 (COX). Προσθέτει μοριακό οξυγόνο στο αραχιδονικό, πυροδοτώντας τη σύνθεση των προσταγλανδινών. Κοινή παρενέργεια: ερεθισμός του στομάχου: παρεμβαίνει στην γαστρική έκκριση της μουκίνης Θηλαστικά: Δύο ισοένζυμα COX1, COX2: Διαφορετική λειτουργία αλλά πολύ παρόμοια αμινοξική αλληλουχία ( 60-65%) COX-1:υπεύθυνη για τη σύνθεση των προσταγλανδινών που ρυθμίζουν της έκκριση των μουκινών του στομάχου COX-2: υπεύθυνη για την σύνθεση των προσταγλανδινών που μεσολαβούν στη φλεγμονή, τον πόνο και τον πυρετό.

Η ασπιρίνη αναστέλλει εξίσου καλά και τα δύο ισοένζυμα: συνεπώς μια δόση που επαρκή για να ελαττώσει τη φλεγμονή συνοδεύεται από τον κίνδυνο γαστρικού ερεθισμού. Ετσι η ανάπτυξη νέων NSAIDS με δράση ειδικού αναστολέα της COX-2 υπήρξε βασικός στόχος της φαρμακευτικής έρευνας Οι COX-1 και COX-2 έχουν ουσιαστικά ταυτόσημη τριτοταγή και τεταρτοταγή δομή. Η μόνη διαφορά τους αφορά σ’ έναν μακρό, λεπτό, υδρόφοβο δίαυλο ο οποίος εκτείνεται από το εσωτερικό της μεμβράνης έως την επιφάνεια του αυλού. Ο δίαυλος περιλαμβάνει και τα δύο καταλυτικά κέντρα και θεωρείται ότι αποτελεί τη θέση πρόσδεσης για το υδρόφοβο υπόστρωμα δηλ. το αραχιδονικό

Δομή των COX-1 και COX-2 Eχουν ταυτοσημη τριτοταγή και τεταρτοταγή δομή .Διαφορά αφορά σε ενα μακρύ λεπτό, υδροφοβο δίαυλο ο οποιος εκτείνεται από το εσωτερικό της μεμβράνης εως την επιφάνεια του αυλού. Ο δίαυλος περιλαμβάνει κα τα δύο καταλυτικά κέντρα και θεωρείται ότι αποτελεί η θέση προσδεσης για το υδρόφοβο υπόστρωμα, δηλαδή το αραχιδονικό

Βιοσύνθεση τριγλυκεριδιων Λιπαρά οξέα : α) μετατροπή σε τριακυλογλυκερόλες , αποθήκες ενέργειας β) μετατροπή σε φωσφολιπιδιακά συστατικά των μεμβρανών. Ζώα μπορούν να συνθέτουν και να αποθηκεύουν μεγάλες ποσότητες τριακυλογλυκερολών ( άνδρας 70 kgr, λίπος 15 kgr, 12 εβδομάδες), μόνο λίγα γραμμάρια γλυκογόνου στο ήπαρ και στους μύες (12h). Οταν η ποσότητα των προσλαμβανόμενων υδατανθράκων υπερβαίνει τη δυνατότητα αποθήκευσης γλυκογόνου του οργανισμού, η περίσσεια των υδατανθράκων μετατρέπεται σε τριακυλογλυκερόλες και αποθηκεύεται στο λιπώδη ιστό. Τα φυτά παρασκευάζουν επίσης τριακυλογλυκερόλες ως καύσιμα πλούσια σ’ ενέργεια , τα οποία αποθηκεύουν στους καρπούς και τους σπόρους

Βιοσύνθεση φωσφατιδικού οξέος

Φωσφατιδικό οξύ στην βιοσύνθεση των λιπιδίων

Ρύθμιση της σύνθεσης τριγλυκεριδίων από ινσουλίνη

Κύκλος τριγλυκεριδίων

Μάταιος κύκλος των τριακυλογλυκερολών Ενεργειακό απόθεμα στην κυκλοφορία του αίματος κατά τη διάρκεια περιόδων νηστείας Σε μια επείγουσα ανάγκη το απόθεμα θα μπορούσε να κινητοποιηθεί πιο γρήγορα συγκριτικά με τις αποθηκευμένες τριακυλογλυκερόλες.

Ποια είναι η πηγή της 3-φωσφορικής γλυκερόλης που απαιτείται γι’ αυτή της διεργασία κατά την διάρκεια ασιτίας ; Η γλυκόλυση καταστέλλεται από τη δράση της γλυκαγόνης και της επινεφρίνης Η γλυκερόλη που απελευθερώνεται κατά τη λιπόλυση δε μπορεί ν μετατραπεί άμεσα σε 3-φωσφορική γλυκερόλη στο λιπώδη ιστό επειδή τα λιποκύτταρα δε διαθέτουν την κινάση της γλυκερόλης

Νεογλυκερογένεση

Χοληστερόλη

Χοληστερόλη Συντίθεται στα περισσότερα κύτταρα του σώματος κυρίως ήπαρ και έντερο Λαμβάνεται με την διατροφή –τροφές ζωικής προέλευσης. Κυρίως κρόκοι αυγού-κόκκινα κρέατα Δίαιτες χαμηλές σε χοληστερόλη: λαχανικά-φρούτα Χρησιμοποιείται σαν σταθεροποιητικό συστατικό των κυτταρικών μεμβρανών και σαν πρόδρομος των χολικών αλάτων και των στεροειδών ορμονών Μεταφέρεται στο αίμα στις λιποπρωτεϊνες

Αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα είναι συνδεδεμένα με τον σχηματισμό αθηρωματικών πλακών οι οποίες μπορεί να φράσσουν τα αγγεία του αίματος προκαλώντας καρδιακές προσβολές και εγκεφαλικά επεισόδια . Υψηλά επίπεδα LDL-C: εξαιρετικά αθηρογενετικά Υψηλά επίπεδα HDL-C: προστατευτικά Τα HDL σωματίδια συμμετέχουν στη διεργασία της αποβολής της χοληστερόλης από τους ιστούς και την επιστροφή της στο ήπαρ

Ακετοξεικό: όλα τα άτομα C της χοληστερόλης προέρχονται από αυτό . Το ισοπρένιο είναι σημαντικό ενδιάμεσο στην οδό σχηματισμού χοληστερόλης και επίσης πρόδρομο πολλών άλλων φυσικών λιπιδίων

Βιοσύνθεση χοληστερόλης 1) συμπύκνωση τριών μονάδων ακετοξικού Μεβαλονικό 2) Μετατροπή σε ενεργείς μονάδες ισοπρενίου 3)πολυμερισμός για τον σχηματισμό 30-ατόμων γραμμικό σκουαλένιο 4)κυκλοποίησει του σκουαλένιου για τον σχηματισμό στεροειδούς πυρήνα τεσσάρων δακτυλίων χοληστερόλης

Σχηματισμός μεβαλονικού από ακετυλο-CoA 1) συμπύκνωση τριών μονάδων ακετοξικού Μεβαλονικό

Μετατροπή μεβαλονικού σε ενεργοποιημένες μονάδες ισοπρενίου

Κύριο σημείο ρύθμισης της οδού της χοληστερόλης

Τύχη χοληστερόλης Σύνθεση της χοληστερόλης γίνεται στο ήπαρ. Εκκρίνεται με τρείς τρόπους: Α) χολικά άλατα: συντίθενται στο ήπαρ και βοηθούν στην πέψη των λιπιδίων. Β) Εστέρες χοληστερόλης: σχηματίζονται στο ήπαρ μέσω της δράσης της ACAT (acyl-Coa-cholesterol acyl transferase ). Καταλύει την μεταφορά των λιπαρών οξέων από το coenzyme A στην υδροξυλοομάδα της χοληστερόλης. ( υδρόφοβη για αποθήκευση και μεταφορά) Γ) χοληστερόλη χολής.

Σύνθεση εστέρων χοληστερόλης

Λιποπρωτεϊνες Λιποπρωτείνες: χρησιμεύουν στην μεταφορά των λιπών Πυρήνας : τριγλυκερίδιο, εστέρες χοληστερόλης Επιφάνεια: φωσφολιπίδιο, ελεύθερη χοληστερόλη, πρωτεΐνες Χοληστερόλη: απαραίτητο συστατικό όλων των κυτταρικών μεμβρανών, πρόδρομος της βιοσύνθεσης στεροειδών ορμονών και χολικών οξέων. Τριγλυκερίδιο : κεντρική θέση στην αποθήκευση και μεταφορά της ενέργειας μέσα στο σώμα

Λιποπρωτεϊνες

Λιποπρωτεϊνες

Λειτουργίες λιποπρωτεϊνών Χυλομικρά: συντίθενται στο έντερο μετά από ένα γεύμα. Δεν υπάρχουν στο φυσιολογικό πλάσμα χωρίς τροφή. Κύριος φορέας των διατροφικών τριγλυκεριδίων. VLDL: Κύριος φορέας των ενδογενώς παραγόμενων τριγλυκεριδίων. LDL: παράγονται από τις VLDL στην κυκλοφορία . Κύριος φορέας της χοληστερόλης. HDL: προστατευτική λειτουργία. Ανάστροφη μεταφορά χοληστερόλης.

Λιποπρωτεϊνες και μεταφορά λιπιδίων

EARLY STEPS IN THE BIOGENESIS AND THE FUNCTIONS OF HDL CE transfer to LDL Clearance by the LDL receptor LIVER HDL (5) (CE-rich) LDLR SR-BI selective lipid uptake (3) Chol. efflux (2) ABCA1 Chol. efflux LCAT (4) apoA-I C PL C pre1 HDL apoA-I (1) discoidal HDL PL, FC from peripheral cells ApoA-I deficiency is associated with HDL deficiency Mutations in ABCA1 cause Tangier disease and are associated with HDL deficiency Discoidal and spherical HDL can promote SR-BI-dependent lipid efflux and selective uptake of lipids LCAT converts discoidal to spherical HDL CETP transfers cholesteryl esters from HDL to VLDL and LDL

Απολιποπρωτεϊνες

Απολιποπρωτεϊνες Διατήρηση της δομικής ακεραιότητας των λιποπρωτεϊνών Ρύθμιση ορισμένων ενζύμων τα οποία δρούν στις λιποπρωτεϊνες Αναγνώριση των υποδοχέων

Αντίδραση καταλυόμενη από την LCAT

Πρόσληψη χοληστερόλης

Ο αριθμός και η λειτουργία των υποδοχέων υπαγορεύει το επίπεδο της κυκλοφορούσας LDL. Οταν το κύτταρο έχει επαρκή χοληστερόλη η σύνθεση των υποδοχέων είναι υποβαθμισμένη . Οταν το κύτταρο στερείται χοληστερόλης ο αριθμός των υποδοχέων αυξάνεται. Η κληρονομική δυσλειτουργία ή η απουσία αυτών των υποδοχέων οδηγεί στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH).

Οικογενής υπερχοληστερολαιμία Επίπεδα χοληστερόλης πολύ υψηλά Αναπτύσεται βαριά υπερχοληστερολαιμία από την παιδική ηλικία Ελατωματικός υποδοχέας LDL: αδυνατούν να προσλάβουν χοληστερόλη που μεταφέρεται από LDL Η ενδογενής σύνθεση της χοληστερόλης συνεχίζεται παρά τα υπέρμετρα επίπεδά της στο αίμα, επειδή η εξωκυττάρια χοληστερόλη δε μπορεί να εισέλθει στο κύτταρο ώστε να ρυθμίσει την ενδοκυττάρια σύνθεση.

Θεραπεία οικογούς υπερχοληστερολαιμίας Λοβαστατίνη Κομπακτίνη Μοιάζουν με το μεβαλονικό και είναι συναγωνιστικοί αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA, αναστέλοντας έτσι την σύνθεση της χοληστερόλης.

Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης

Οικογενή ανεπάρκεια HDL Οικογενή ανεπάρκεια HDL: επίπεδα HDL πολύ χαμηλά Νοσος Tangier: επίπεδα HDL σχεδόν μη ανιχνεύσιμα Οφείλονται σε μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη ABC1, οι HDL αδυνατούν να προσλάβουν χοληστερόλη, αφαιρούνται γρήγορα από το αίμα και καταστρέφονται.

Ρύθμιση χοληστερόλης Θηλαστικά : παραγωγή χοληστερόλης ρυθμίζεται από την ενδοκυττάρια συγκέντρωση της και ορμόνες όπως η ινσουλίνη και η γλυκαγόνη Περιοριστικό βήμα: HMG-CoA H ρύθμιση προς τα επίπεδα της χοληστερόλης μεσολαβείται από ένα σύστημα μεταγραφικής ρύθμισης του γονιδίου που κωδικοποιεί την αναγωγάση του HMG-CoA.Το γονίδιο αυτό ελέγχεται από μια μικρή οικογένεια πρωτεϊνών :πρωτείνες πρόσληψης σε ρυθμιστικά στοιχεία στερολών (SREBPs)

SREBP ενεργοποίηση

Ρύθμιση του σχηματισμού χοληστερόλης μετά από διαιτητική πρόσληψη

Μηχανισμοί ρύθμισης χοληστερόλης Η γλυκαγόνη διεγείρει την φωσφορυλίωση Η ινσουλίνη διεγείρει την αποφωσφορυλίωση Υψηλή ενδοκυττάρια συγκέντρωση της χοληστερόλης ενεργοποιεί την ACAT ( αυξάνει την εστεροποίηση με σκοπό την αποθήκευση) Υψηλά ενδοκυττάρια επίπεδα χοληστερόλης ελατώνουν την μεταγραφή του γονιδίου που κωδικοποιεί τoν υποδοχέα LDL, ελατώνοντας την παραγωγή υποδοχέα και άρα την πρόσληψη της χοληστερόλης από το αίμα.

Κλινικές διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων Στεφανιαία καρδιακή νόσο Οξεία παγκρεατίτιδα Αποτυχία ανάπτυξης , αδυναμία Καταρράκτη Δεν υπάρχει ικανοποιητική ταξινόμηση των λιποπρωτεϊνικών διαταραχών. Πρωτοπαθής ( Fredrikson) Δευτεροπαθής (νεφρική ανεπάρκεια, νεφρωσικό σύνδρομο, κίρρωση του ήπατος, υποθυρεοειδισμό, κατάχρηση οινοπνεύματος)

Στεροειδής ορμόνες προερχόμενες από χοληστερόλη

Σχάση πλευρικής αλυσίδας στην σύνθεση των στεροειδών ορμονών

Σύνθεση ισοπρενοειδών

Πρενυλίωση Η πρενυλίωση (ομοιοπολική σύνδεση ενός ισοπρενοειδούς, αγκυροδεσία ενός ισοπρενοειδούς στην εσωτερική επιφάνεια των κυτταρικών μεμβρανών ) ορισμένων πρωτεϊνών τις κατευθύνει να αλληλεπιδράσουν με κυταρικές μεμβράνες και είναι απαραίτητη για τη βιολογική ενεργότητά τους.

Ενεργειακή απόδοση Σημαντική μορφή αποθήκευσης. Με βάση το βάρος παράγουν σε πλήρη οξείδωση 2,5 φορές περισσότερο ΑΤΡ από το γλυκογόνο. Επιπλέον το υδρόφιλο γλυκογόνο δεσμεύει 2 φορές το βάρος του σε νερό. Επόμενως η ενεργειακή απόδοση ανά γραμμάριο αποθηκευμένης τριακυλογλυκερόλης είναι περίπου τέσσερις φορές η ενέργεια του ενυδατωμένου γλυκογόνου. Ατομο 70 kg αποθηκεύει 350gr γλυκογόνου στο ήπαρ και στους μύες (1400kcal), ενώ περιέχει 10 κιλά τριακυλογλυκερόλης (επαρκεί για να επιβιώσει επί αρκετών εβδομάδων ασιτίας.)

Κύκλος τριακυλογλυκερολών H ταχύτητα σύνθεσης των τριακυλογλυκερολών μεταβάλλεται δραστικά από την δράση ορισμένων ορμονών Το 75% του συνόλου των λιπαρών οξέων που απελευθερώνονται με λιπόλυση αντί να χρησιμοποιηθούν ως καύσιμα επαναστεροποιούνται σε τριακυλογλυκερόλες.

Οταν χρειάζεται κινητοποίηση λιπαρών οξέων για την κάλυψη των ενεργειακών αναγκών , η απελευθέρωση από το λιπώδη ιστό διεγείρεται από τις ορμόνες γλυκαγόνη και επινεφρίνη Τα ορμονικά αυτά σήματα ελαττώνουν την ταχύτητα της γλυκόλυσης και αυξάνουν την ταχύτητα της νεογλυκογένεσης στο ήπαρ. Μεγάλο μέρος των λιπαρών οξέων που προσλάμβάνονται από το ήπαρ δεν οξειδώνονται αλλά ανακυκλώνονται σε τριακυλογλυκερόλες και επιστρέφουν στο λιπώδη ιστό .

Κύκλος τριακυλογλυκερολών Το επίπεδο των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο αίμα αντικατοπτρίζει τόσο την ταχύτητα απελευθέρωσης τους όσο και την ισορροπία μεταξύ σύνθεσης και αποδόμησης των τριακυλογλυκερολών στο λιπώδη ιστό και στο ήπαρ.

Τύποι μεμβρανικών λιπιδίων Γλυκεροφωσφολιπίδια Γαλακτολιπίδια Τετρααιθερικά λιπίδια Σφιγγολιπίδια στερόλες

Bιοσύνθεση φωσφορικών μεμβρανών Μεμβρανικά φωσφολιπίδια: Α) γλυκεροφωσφολιπίδια Β) σφιγγολιπίδια Πολλά διαφορετικά φωσφολιπίδια μπορούν να σχηματισθούν συνδιάζοντας διάφορα λιπαρά οξέα και πολικές κεφαλές με γλυκερόλη ή σφιγγοσίνη

Κοινά είδη αποθηκευτικών και μεμβρανικών λιπιδίων

Τα πολικά λιπίδια με πολικές κεφαλές και μη πολικές ουρές, είναι τα κυριότερα συστατικά των μεμβρανών. Τα πιο άφθονα είναι τα γλυκεροφωσφολιπίδια, που περιέχουν λιπαρά οξέα εστεροποιημένα με δύο από τις υδροξυλομάδες της γλυκερόλης και μια δεύτερη αλκοόλη την ομάδα της κεφαλής εστεροποιημένη με το τρίτο υδροξύλιο της γλυκερόλης μέσω φωσφοδιεστερικού δεσμού.

Ομοιότητες φωσφατιδυλοχολίνης και σφιγγομυελίνης

Οι στερόλες έχουν τέσσερις συντηγμένους δακτύλιους και μια υδροξυλοομάδα. Η χοληστερόλη , η κυριότερη στερόλη των ζώων, είναι δομικό συστατικό των μεμβρανών και πρόδρομη ένωση μιας μεγάλης ποικιλίας στεροειδών. Σφιγγολιπίδια περιέχουν σφιγγοσίνη, μια αλειφατική αμινοαλκοόλη με μακριά αλυσίδα: κερεβροζίδια, γκλομποζίδια , γαγγλιοσίδια.

Βιοσύνθεση σφιγγολιπιδίων Α) σύνθεση του σκελετού του μορίου (γλυκερόλη ή σφιγγοσίνη) Β) προσκόλληση λιπαρών οξέων στο σκελετό μέσω εστερικών ή αμιδικών δεσμών Γ)Προσθήκη μιας υδρόφιλης κεφαλής στον σκελετό μέσω ενός φωσφοδιεστερικού δεσμού Δ) Μεταβολή ή ανταλλαγή της κεφαλικής ομάδας για την απόδοση του τελικού φωσφολιπιδιακού παράγωγου.

Στα ευκαρυωτικά κύτταρα σύνθεση φωσφολιπιδίων συμβαίνει πάνω στην επιφάνεια του ΛΕΔ και της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης. Μερικά παραμένουν στη θέση τους αλλά τα περισσότερα προορίζονται για άλλες εντοπισεις στο κύτταρο.

Προσκόλληση κεφαλικής ομάδας Η φωσφολιπιδιακή κεφαλή προστίθεται στην διακυλογλυκερόλη με ένα φωσφορικό δεσμό σχηματιζόμενος όταν το φωσφορικό οξύ συμπυκνώνεται με δύο αλκοόλες, περιορίζοντας δύο μόρια νερού.

Δύο γενικές στρατηγικές για τον σχηματισμό φωσφοδιεστερικών δεσμών στα φωσφολιπίδια Ένα από τα ΟΗ ενεργοποιείται με προσθήκη ενός νουκλεοτιδίου,CDP. H CMP στη συνέχεια αντικαθείσταται από μια νουκλεοφιλική επίθεση από το άλλο ΟΗ. Η CDP προσδένεται ή στην διακυλογλυκερόλη ή στο ΟΗ της κεφαλικής ομάδας.

Προέλευση της πολική κεφαλική ομάδας των φωσφολιπιδίων του E. Coli

Σύνθεση φωσφατιδιλοχολίνης από φωσφατιδιλοσερίνη

Οδός σύνθεσης φωσφατιδυλοχολίνης από φωσφοχολίνη στα θηλαστικά

Οδοί σύνθεσης φωσφατιδυλοχολίνης κσι φωσφατιδυλενοθανολαμίνης

Σύνθεση αιθερικών λιπιδίων και πλασμαλογόνων

Σύνθεση σφιγγολιπιδίων

Οι φωσφατιδυλοϊνοσιτόλες στην κυτταρική ρύθμιση

Ρύθμιση της βιοσύνθεσης της χοληστερολης Στον άνθρωπο χοληστερόλη λαμβάνεται με τις τροφές ή συντίθεται de novo. Ενας ενήλικας άνθρωπος υπό δίαιτα με χαμηλή περιεκτικότητα σε χοληστερόλη συνήθως συνθέτει καθημερινά σο ήπαρ 600 mg χοληστερόλης. Αν η ποσότητα στη δίαιτα αυξηθεί πολύ, η de novo σύνθεσή της θα ελαττωθεί δραστικά. Πως επιτυγχάνεται αυτό;

Aπάντηση Το περιοριστικό βήμα στη σύνθεση της χοληστερόλης είναι η σύνθεση του μεβαλονικού, την οποία καταλύει η HMG-CoA. Αυτό το ένζυμο ρυθμίζεται αλλοστερικά από το μεβαλονικό και παράγωγα της χοληστερόλης. Η υψηλή ενδοκυττάρια χοληστερόλη επίσης ελαττώνει τη μεταγραφή του γονιδίου που κωδικοποιεί την αναγωγάση του ΗΜG-CοΑ.

Πρόβλημα Υστερα από ένα σοβαρό κρυολόγημα που προκάλεσε έλλειψη όρεξης , ένα αγόρι ενός έτους νοσηλεύτηκε με υπογλυκαιμία, υπεραμμωνιαιμία, μυϊκή αδυναμία και καρδιακές αρρυθμίες. Αυτά τα συμπτώματα είναι σύμφωνα με ένα ελάττωμα στο σύστημα μεταφοράς της καρνιτίνης. Δοκιμάστηκε επιτυχώς θεραπεία διαιτητικής καρνιτίνης αλλά ήταν ευεργετική μια διατροφή χαμηλή σε λιπαρά οξέα επιμήκους αλυσίδας και εμπλουτισμένη με τριακυλογλυκερόλες μέτριας αλυσίδας.

Μια ανεπάρκεια καρνιτίνης θα αναμενόταν να παρεμβαίνει : Α. στη β-οξείδωση Β. Στο σχηματισμό κετονοσωμάτων από ακετυλο-CoA Γ. Στη σύνθεση παλμιτικού Δ. Στην κινητοποίηση αποθηκευμένων τριακυλογλυκερολών από τον λιπώδη ιστό. Ε. Στην πρόσληψη λιπαρών οξέων σε κύτταρα από το αίμα.

Το παιδί διαγνώστηκε με ανεπάρκεια τρανσμετατοπάσης καρνιτίνης-ακυλοκαρνιτίνης. Η διαιτητική αντιμετώπιση ήταν ευεργετική επειδή: Α. το παιδί μπορούσε να προσλάβει όλη την απαιτούμενη ενέργεια από τούς υδατάνθρακες Β. Η ανεπάρκεια ήταν στο υπεροξειδιοσωματικό σύστημα οπότε η καρνιτίνη δεν θα ήταν εξυπηρετική. Γ. Λιπαρά οξέα μέτριας αλυσίδας (8-10 άτομα άνθρακα ) εισέρχονται στα μιτοχόνδρια πριν μετατραπούν στα CoA παράγωγα τους Δ. Τριακυλογλυκερόλες μέτριας αλυσίδας περιέχουν κυρίως υδροξυλιωμένα λιπαρά οξέα. Ε. λιπαρά οξέα μέτριας αλυσίδας όπως C8 και C10 μετατρέπονται άμεσα σε γλυκόζη σο ήπαρ.

Τι ρόλο διαδραματίζει η νεογλυκερογένεση στη νηστεία Κατά τη νηστεία η ποσότητα λιπαρών οξέων που απελευθερώνεται από το λιπώδη ιστό είναι μεγαλύτερη από τη ζήτησή τους, οπότε ένα μεγάλο μέρος. αποθηκεύεται ως τρικυλογλυκερόλη στο λιπώδη ιστό Ο λιπώδης ιστός δεν μπορεί να χρησιμοποιήσει γλυκόζη για τη σύνθεση 3-φωσφορικής γλυκερόλης κατά τη νηστεία επειδή η ινσουλίνη είναι χαμηλή. Το νέο αναφέρεται σε νέα σύνθεση. Η πηγή ανθράκων είναι υποστρώματα που εισέρχονται στον ΤΚΟ κύκλο και οδηγούν σε καθαρή σύνθεση μηλικού που μετακινείται στο κυτταρόπλασμα. Το ένζυμο κλειδί είναι η φωσφοενολοπυροσταφυλική καρβοξυλάση, η οποία επάγεται κατά τη νηστεία.

Οι βιταμίνες Α και D είναι πρόδρομες ενώσεις ορμονών

D3 Η βιταμίνη D3 σχηματίζεται στο δέρμα από την 7-ανυδροχοληστερόλη σε μια φωτοχημική αντίδραση που προωθείται από την υπεριώδη ακτινοβολία του ηλιακού φωτός . Η ανεπάρκεια βιταμίνης D οδηγεί σε ελαττωματικό σχηματισμό των οστών και σε ραχίτιδα, νόσο που ανταποκρίνεται θεαματικά στη χορήγηση βιταμίνης D.

Η βιταμίνη Α παράγει τη χρωστική ουσία της όρασης στον οφθαλμό των σπονδυλωτών και ρυθμίζει την έκφραση των γονιδίων κατά την ανάπτυξη των επιθηλιακών κυττάρων. Η βιταμίνη Ε προστατεύει τα μεμβρανικά λιπίδια από οξειδωτική βλάβη και η βιταμίνη Κ είναι απαραίτητη στη διεργασία πήξης του αίματος

Εργαστηριακή ανάλυση λιπιδίων Εκχύλιση από τους ιστούς Χρωματογραφία λεπτής στιβάδας Αέρια-υγρή χρωματογραφία Υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης

Προσδιορισμός της δομής ενός λιπαρού οξέος με φασματοσκοπία μαζών

Παχυσαρκία Κεντρική κατανομή του σωματικού λίπους ( λιπώδης ιστός κοιλιακής εντόπισης ) συνιστά μεγαλύτερο κίνδυνο για την υγεία παρά μια περισσότερο περιφερειακή κατανομή του λίπους (υποδόριος λιπώδης ιστός). Μεταβολικό Σύνδρομο: κεντρική παχυσαρκία Υψηλή αρτηρικαή πίεση Υψηλά τριγλυκερίδια Χαμηλά επίπεδα HDL-C. Κίνδυνο για Διαβήτη και Καρδιαγγειακή νόσο

Παχυσαρκία Παγκόσμια επιδημία Ιδανικό σωματικό βάρος( IBW): το σωματικό βάρος που συσχετίζεται με την χαμηλότερη θνητότητα και θνησιμότητα. Υπέρβαρος: αυτός που ζυγίζει έως 20% του IBW . Παχύσαρκος: αυτός που ζυγίζει τουλάχιστον 20% ( ή περισσότερο ) του IBW. BMI=βαρος (kg)/υψος2 (m2). ΒΜΙ=25 ή μεγαλύτερο θεωρείται υπερβαρο ΒΜΙ=30 ή μεγαλύτερο θεωρείται παχύσαρκο

παχυσαρκία Αιτίες της παχυσαρκίας : σύνθετες Γενετική προδιάθεση του ατόμου σε συνδιασμό με το περιβάλλον προκαλούν παχυσαρκία Αυξημένη κατανάλωση τροφών υψηλής περιεκτικότητας σε λίπη και υδατάνθρακες σε συνδυασμό με μία μείωση στην άσκηση είναι η κύρια αιτία της αύξησης του βάρους και της εναπόθεσης λίπους σε πληθυσμούς σε όλο τον κόσμο. Ενδοκρινικές διαταραχές ( υπερθυρεοειδισμός και νόσος Cushing) , μεταλλαγές στα γονίδια που κωδικοποιούν ορμόνες που εμπλέκονται στον έλεγχο της πρόσληψης τροφής (λεπτίνη)

Θεραπεία παχυσαρκίας Παχυσαρκία: κατάσταση σπανίως ιάσιμη Διαδικασία μείωσης της θερμιδικής πρόσληψης και αύξησης της ενεργειακής δαπάνης είναι συνήθως αναποτελεσματική στα παχύσαρκα άτομα καθώς πρέπει να συνεχίζεται αόριστα Χειρουργικές επεμβάσεις: απομάκρυνση του ανεπιθύμητου λίπους ή μείωση μεγέθους του στομάχου φαρμακευτική παρέμβαση: Β-φανυλαμίνη: αναστέλλει επιλεκτική την πρόσληψη νορεπινεφρίνης, σεροτονίνης , ντοπαμίνης. Ορλιστατη: αναστέλλει την παγκρεατική λιπάση γαστρικά πεπτίδια: χολοκυστίνη( μειώνει την πρόσληψη τροφής ) Ανταγωνιστές του υποδοχέα των κανναβινοειδών στον εγκέφαλο μειώνουν την όρεξη

Ο ρόλος του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων στον διαβήτη τύπου 2 Παχυσαρκία: μείζων παράγοντας συνεισφοράς στην ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη ( προάγγελος διαβήτη τύπου 2). Η σχέση μεταξύ της αντίστασης στην ινσουλίνη και της παχυσαρκίας οφείλεται εν μέρει στην αυξημένη συγκέντρωση των FFA στο αίμα των παχύσαρκων ατόμων. Ο αυξημένος μεταβολισμός των FFA μειώνει τη χρησιμοποίηση της γλυκόζης απ’ όλο το σώμα κα τη σύνθεση γλυκογόνου στους μύες κατά 50%. Η οξείδωση των λιπαρών οξέων αναστέλλει το μεταβολισμό της γλυκόζης από ιστούς όπως οι μύες και το ήπαρ. Επομένως περιορισμένη ποσότητα γλυκόζης είναι προς διάθεση από ιστούς όπως ο εγκέφαλος και τα ερυθροκύτταρα.

Ο ρόλος του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων στον διαβήτη τύπου 2 Κύκλος του Randle: αντίστροφη σχέση μεταξύ της χρησιμοποίησης γλυκόζης και λιπαρών οξέων. Η οξείδωση των λιπαρών οξέων μειώνει τη χρησιμοποίηση της γλυκόζης στους μύες αναστέλλοντας το ρυθμοπεριοριστικό ένζυμο της γλυκόλυσης , τη φωσφοφρουκτοκινάη , καθώς και το σύμπλεγμα της αφυδρογονάσης του πυροσταφυλικού . Το αποτέλεσμα είναι ελαττωμένη χρησιμοποίηση της γλυκόζης από τους μύες.