Καθηγητής IΩΑΝΝΗΣ Ε. ΜΕΣΣΗΝΗΣ MD, PhD (Aberdeen, UK) Μαιευτική και Γυναικολογική κλινική του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας Λάρισα ΑΞΟΝΑΣ Υποθάλαμος - Υπόφυση - Ωοθήκες

Υποθαλαμικές ορμόνες Ορμόνες πρόσθιου λοβού υπόφυσης Ωοθυλάκια (επιλογή – ωρίμανση) Στεροειδογένεση στις ωοθήκες Μηχανισμοί παλίνδρομης αλληλορρύθμισης (feedback) ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ

ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΥΠΟΦΥΣH ΩΟΘΗΚΗ KNΣ Περιφέρεια ΑΞΟΝΑΣ

ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ Ανατομία Νευρικά κύτταρα – πυρήνες GnRH

ΥΠΟΘΑΛΑΜΟς Πυρήνες παρακοιλιακός και υπεροπτικός Τοξοειδής πυρήνας Προοπτικός πυρήνας Υπερχιασματικός πυρήνας Πρόσθιος λοβός Οπίσθιος λοβός Πρόσθια υποθαλαμική περιοχή Μέση προεξοχή ΥΠΟΦΥΣΗ GnRH

ΠΥΛΑΙΟ ΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Υπερχιασματικός πυρήνας Οπτικό χίασμα Πυλαίο σύστημα Πρόσθιος λοβός Υπολείματα του θυλάκου Rathke Οπίσθιος λοβός Διάμεσος λοβός Μίσχος της υποφύσεως Παρακοιλιακός πυρήνας

FSH LH PRL TSH ACTH GH ΟΡΜΟΝΕΣ ΠΡΟΣΘΙΟΥ ΛΟΒΟΥ ΤΗΣ ΥΠΟΦΥΣΕΩΣ ΥΠΟΦΥΣΗ

ΟΡΜΟΝΕΣ ΠΡΟΣΘΙΟΥ ΛΟΒΟΥ ΤΗΣ ΥΠΟΦΥΣΕΩΣ Ορμόνη ωρίμανσης του ωοθυλακίου (FSH) Ωχρινοτρόφος ορμόνη (LH) Προλακτίνη (PRL) Θυρεοειδοτρόφος ορμόνη (TSH) Φλοιοεπινεφριδιοτρόφος ορμόνη (ACTH) Αυξητική ορμόνη (GH)

ΚΥΤΤΑΡΑ ΠΡΟΣΘΙΟΥ ΛΟΒΟΥ Κύτταρα πρόσθιου λοβού ‘α’ και ‘β’ υπομονάδες Σιαλικό οξύ

FSH LH PRL TSH ACTH GH GnRH TRH CRH GHRH ΣΩΜΑΤΟΣΤΑΤΙΝΗ PIF GAP +- ΝΕΥΡΟΟΡΜΟΝΕΣ

ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ GnRH ΣΤΟΥΣ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ G PROTEIN PIP 2 IP3 DAG PLC PKC activation Gene expression LHβ mRNA Protein synthesis intracellular Ca2+ mobilization Extracellular Ca2+ Calmodulin activation Binding proteins Release of LH, FSH GnRH

ΚΑΤΑ ΩΣΕΙΣ ΕΚΚΡΙΣΗ Υπεροπτικός & παρακοιλιακός Τοξοειδής Προοπτική περιοχή Υπερχιασματικός Πρόσθιος λοβός Οπίσθιος λοβός GnRH LH, FSH

ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ (GnRH) ΥΠΟΦΥΣΗ (FSH, LH) ΩΟΘΗΚΗ ΦΛΟΙΟΣ

Noραδρενεργικοί νευρώνες Οπιοειδείς νευρώνες Ντοπαμινεργικοί νευρώνες Νευρώνες GnRH ΝΕΥΡΟΜΕΤΑΒΙΒΑΣΤΕΣ

ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ (GnRH) ΥΠΟΦΥΣΗ (FSH, LH) ΩΟΘΗΚΗ ΦΛΟΙΟΣ Ωοθηκικές ορμόνες

ΚΑΤΑ ΩΣΕΙΣ ΕΚΚΡΙΣΗ ΤΗΣ LH ΣΤΙΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ Αρχόμενη ωοθυλακική Προχωρημένη ωοθυλακική Μέση ωχρινική LH mIU/ml LH mIU/ml LH mIU/ml Time (min) LH ΩΣΕΙΣ (PULSES)

ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ Εκκρίνεται από το κωνάριο Στο αίμα παρουσιάζει νυχθήμερη διακύμανση με αύξηση κατά τη νύκτα (ύπνο) Η στάθμη της στο αίμα στη διάρκεια του κύκλου παραμένει σταθερή

Η έκκριση της πιθανώς διεγείρεται από την LH μέσω υποδοχέων της Η επίδραση της μελατονίνης στην έκκριση των LH και FSH δεν είναι γνωστή, ίσως διεγερτική στην ωοθυλακική φάση ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ

 Σύνθεση Ε  Υποδοχείς FSH  Πολ/σμός κοκκωδών κυττάρων  Υποδοχείς LH  Ενζυμα στεροειδογένεσης  Σύνθεση Α  Ωρίμανση ωοκυττάρου  Ωοθυλακ/ρηξία FSHLH ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΙΝΩΝ

ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ PRL Αύξηση μαζικού αδένα Έκκριση γάλακτος Διατήρηση γαλουχίας Ωοθήκες?

ΟΡΜΟΝΕΣ ΟΠΙΣΘΙΟΥ ΛΟΒΟΥ ΤΗΣ ΥΠΟΦΥΣΕΩΣ Ωκυτοκίνη Αντιδιουρητική ορμόνη ή βασοπρεσίνη

ΩΟΘΗΚΕΣ Ουσιώδη όργανα της αναπαραγωγής Ενδοκρινείς αδένες

ΩΟΘΥΛΑΚΙΑ Ωοκύτταρο (ωάριο) Ορμόνες –Στεροειδείς –Μη στεροειδείς

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΩΟΘΗΚΩΝ Ποηβική περίοδος Μετεμμηνο- παυσιακή περίοδος Αναπαραγωγική περίοδος ΗΒΗ Εμμηναρχή ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ

Γέννηση ΗβηΕμμηνόπαυση ΑΡΙΘΜΟΣ ΩΟΘΥΛΑΚΙΩΝ 1 εκ. 400 χιλ. 1000

ΜΟΡΦΕΣ ΩΟΘΥΛΑΚΙΩΝ Αρχέγονο (primordial) Πρωτογενές (primary) Δευτερογενές (secondary) –Προκοιλοτικό (preantral) –Κοιλοτικό (antral) Αρχόμενο (early antral) Ωοθυλακιορρηκτικό (ovulatory)-ώριμο γρααφιανό

Κοκκώδη κύτταρα Κύτταρα θήκης Ωοκύτταρο Διαφανής ζώνη Αντρον Ωοκύτταρο Ακτινωτός στέφανος Αρχέγονο Πρωτογενές Δευτερογενές ΩΟΘΗΚΗ

Αρχέγονο Ωριμάζον προκοιλοτικό Γρααφιανό (κοιλοτικό) Ωορρηκτικό ΩΡΙΜΑΝΣΗ ΩΟΘΥΛΑΚΙΩΝ Πρωτογενές

18-20 mm mm 6-10 mm 3-5 mm 1-2 mm CLASS 1 CLASS 2 CLASS 3 CLASS 4 CLASS 5 CLASS 6 CLASS 7 CLASS 8 ΣΤΑΔΙΑ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΓΕΝΕΣΗΣ 0.9 ΩΟΘΗΚΗ Gougeon, 1986

Αρχέγονο Πρωτογενές ΕΞΕΛΙΞΗ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΥ

ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΕΣ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟ Βασική μεμβράνη Ωάριο Διαφανής ζώνη Κοκκώδη κύτταρα Κύτταρα έσω θήκης

ΑΡΧΟΜΕΝΟ ΚΟΙΛΟΤΙΚΟ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟ

ΓΡΑΑΦΙΑΝΟ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΑΡΧΙΤΕΚΤΟΝΙΚΗ

Ωοκύτταρο Υγρό Διαφανής ζώνη Κοκκώδη κύτταρα ΩΟΘΥΛΑΚΙΟ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΡΡΗΞΙΑ Κοκκώδη κύτταρα ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΡΡΗΞΙΑ

ΩΧΡΟ ΣΩΜΑΤΙΟ Διείσδυση αγγείων Ωχρινοποιημένα κοκκώδη κύτταρα Χοληστερόλη Ωχρινοποιημένα κύτταρα έσω θήκης

ΩΡΙΜΑΝΣΗ ΩΟΘΥΛΑΚΙΩΝ Στρατολόγηση (recruitment) –Αρχική (initial) –Κυκλική (cyclic) Επιλογή (selection)

CLASS 1CLASS 5CLASS 8 ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΑΠΟ FSH, LH ΤΟΝΙΚΗ ΦΑΣΗ ΑΥΞΗΣΗΣ (FSH πιθανόν σημαντική) ΕΝΑΡΞΗ ΑΥΞΗΣΗΣ (Οχι FSH) 15 days 70 days15 days Αρχική ‘στρατολόγηση’ Κυκλική ‘στρατολόγηση’ επιλογή ΩΟΘΥΛΑΚΙΚΗ ΩΡΙΜΑΝΣΗ

AΡΧΙΚΗ ΣΤΡΑΤΟΛΟΓΗΣΗ FSH (όχι σε γυναίκες) Αυξητικοί παράγοντες

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΣΥΜΒΑΛΛΟΥΝ ΣΤΗ ΣΤΡΑΤΟΛΟΓΗΣΗ ΑΡΧΕΓΟΝΩΝ ΩΟΘΥΛΑΚΙΩΝ Epidermal growth factor (EGF) Transforming growth factor-α (TGF-α) Anti-mullerian hormone (AMH or MIS) Ιnsulin-like growth factor-1 (IGF-1) Neurotrophins Wilms tumor suppressor gene (WT1) Retinoblastoma protein (pRb) myc oncogene

AMH FSH (-) (+) Primordial Primary Preantral Antral AMH ΚΑΙ ΩΟΘΥΛΑΚΙΚΗ ΩΡΙΜΑΝΣΗ Visser & Themmen, 2005 Mol. Cell. Endocrinol. 234, 81-86

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΤΟΥ ΩΟΚΥΤΤΑΡΟΥ GDF-9 BMP-15 (GDF-9B) BMP-6 FGF-8 TGF-β2

GDF-9 BMP-15 (GDF-9B) BMP-6 FGF-8 TGF-β2 Granulosa cells Theca cells OOCYTE ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΤΟΥ ΩΟΚΥΤΤΑΡΟΥ (-) (+) PREANTRAL FOLLICLES ANTRAL FOLLICLES Reviews: Erickson & Shimasaki, 2000 Erickson & Shimasaki, 2001 Moore & Shimasaki, 2005

BMP-4 (+) BMP-7 (+) TGF-β ΑΜΗ (-) Inhibin Activin BMP-2,-5,-6 (+) Theca Granulosa Oocyte BMP-2,-5,-6 (+) AMH (-) Inhibin Activin GDF-9 (+) BMP-15 (+) BMP-6 (+) ΩOΘΥΛΑΚΙΟΓΕΝΕΣΗ (Παράγοντες της ομάδας TGFβ) Knight & Glister, 2006 Reproduction, 132,

Cumulus oophorus Periantral Membrana Oocyte morphogens FSH receptor High mitotic index IGF-1 HAS2 Cox-2 FSH receptor LH receptor P450 arom Kit ligand u-PA ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΚΟΚΚΩΔΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ Erickson & Shimasaki, 2000, TEM, 11,

Gougeon, 1986; Hum. Reprod. 1, Class Follicular diameter (mm ) 25 days 20 days 15 days 10 days 15 days Initiation of the growth phase Tonic growth phase M M M Ovul Ovul 1st 2nd 3rd cycle Class 1 Class 2 Class 3 Class 4 Class 5 FOLLICLE GROWTH (Gougeon, 1986) Gn regulated Growth phase

LH FSH P mIU/l DAYS FROM LH PEAK (n=10) ( - ) ( + ) Messinis & Templeton, 1988; J. Reprod. Fert. Suppl. 36, ( - ) pmol/l mΙU/ml DAYS E2 nmol/l ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΟΡΜΟΝΩΝ ΣΤΟΝ ΚΥΚΛΟ

CLASS 1CLASS 5CLASS 8 ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΑΠΟ FSH, LH ΤΟΝΙΚΗ ΦΑΣΗ ΑΥΞΗΣΗΣ (FSH πιθανόν σημαντική) ΕΝΑΡΞΗ ΑΥΞΗΣΗΣ (Οχι FSH) 15 days 70 days15 days Αρχική ‘στρατολόγηση’ Κυκλική ‘στρατολόγηση’ επιλογή ΩΟΘΥΛΑΚΙΚΗ ΩΡΙΜΑΝΣΗ

A T Chole- sterole cAMP A T E1 E2 LH FSH Induction of FSHR & LHR aromatase 5α-reductase 5α-reduced A Κύτταρο έσω θήκης Κοκκώδες κύτταρο cAMP (-) R R R ΘΕΩΡΙΑ ΔΥΟ- ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΚΑΙ ΔΥΟ-ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΙΝΩΝ

ΠΑΡΑΚΡΙΝΙΚΟΙ/ΑΥΤΟΚΡΙΝΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Inhibin, activin Insulin-like growth factors (IGFs) και IGFBPs Ανδρογόνα Οιστρογόνα Αλλοι

Ανδρογονικό περιβάλλον Οιστρογονικό περιβάλλον 5α-αναγωγάση FSH LH Αρωματάση ΑΥΞΗΣΗ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΥ ΑΤΡΗΣΙΑ ΔΙΑΣΩΣΗ

A T Chole- sterole cAMP A T E1 E2 LH FSH Induction of FSHR & LHR aromatase 5α-reductase 5α-reduced A Κύτταρο έσω θήκης Κοκκώδες κύτταρο cAMP (-) LH R R R R Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ LH

PGs PR PGS-2 ΚΥΜΑ ΤΗΣ LH MMPs Kαλλικρείνες Kινίνες Ενδοθηλιακά κύτταρα Ινοβλάστες Ουδετερόφιλα Χημειοτάκτες (IL-8) Επιθήλιο επιφάνειας ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΡ- ΡΗΞΙΑ Κύτταρο θήκης Κοκκώδες κύτταρο Based on : Richards et al., 1998

Κοκκώδη κύτταρα Κύτταρα θήκης Μικρά ωχρινικά κύτταρα Μεγάλα ωχρινικά κύτταρα Προγεστερόνη ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΩΧΡΟΥ ΣΩΜΑΤΙΟΥ

ΩΧΡΙΝΟΠΟΙΗΣΗ Τα κοκκώδη κύτταρα: Υφίστανται τελική διαφοροποίηση Σταματούν να διαιρούνται Εκφράζουν ένζυμα ωχρινικής φάσης

ΩΧΡΟ ΣΩΜΑΤΙΟ Διείσδυση αγγείων Ωχρινοποιημένα Κοκκώδη κύτταρα Χοληστερόλη Ωχρινοποιημένα κύτταρα έσω θήκης

A Chole- sterole cAMP LH FSH aromatase cAMP ΘΕΩΡΙΑ ΔΥΟ- ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΚΑΙ ΔΥΟ-ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΙΝΩΝ ΜΕΓΑΛΟ ΩΧΡΙΝΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΜΙΚΡΟ ΩΧΡΙΝΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ EA Η LH είναι η κύρια ωχρινοτρόφος ορμόνη

αύξηση υποστροφή ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗ LH pulses LH receptors ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΩΧΡΟΥ ΣΩΜΑΤΙΟΥ ΚΥΗΣΗ HCG

ΩΧΡΙΝΟΛΥΣΗ ΣΤΗ ΓΥΝΑΙΚΑ LH R? IL-1β, ΤΝFα, NO PGF2α? Estrogen? Progesterone Oxytocin? production Activin-A?LH Relaxin? StAR expression cAMP (-) (+) Based on reviews by: Messinis, 1997; Devoto et al., 2002 (-)

HCG ΔΙΑΣΩΖΕΙ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΩΧΡΟΥ ΣΩΜΑΤΙΟΥ (απαντά στη HCG στη μέση και προχωρημένη ωχρινική φάση) Kohen et al., 2003, JCEM 88,

ΣΤΕΡΟΕΙΔΕΙΣ ΟΡΜΟΝΕΣ Χολεστάνες (χοληστερόλη – 27 άτομα άνθρακος) Πρεγνάνες (προγεστερόνη – 21) Ανδροστάνες (τεστοστερόνη –19) Οιστράνες (οιστραδιόλη – 18) Γονάνες (συνθετικά προγεσταγόνα – 17)

Πρωτείνη ‘κλειδί’ στη στεροειδογένεση Δρα στην έξω επιφάνεια των μιτοχονδρίων Συμβάλλει στη μεταφορά της χοληστερόλης στην έσω επιφάνεια των μιτοχονδρίων StAR PROTEIN

P450scc (CYP11A1) P450c17 – 17α-υδροξυλάση/17,20- λυάση (CYP17) P450arom – αρωματάση (CYP19) 3β-υδροξυστεροειδική δευδρογενάση/Δ5-4 ισομεράσες 17β-υδροξυστεροειδική δευδρογενάση ENZYMA ΣΤΕΡΟΕΙΔΟΓΕΝΕΣΗΣ

Οξεικό οξύ Χοληστερόλη Πρεγνενολόνη Προγεστερόνη 17α-υδροξυπρογεστερόνη Ανδροστενδιόνη Τεστοστερόνη 17α-υδροξυπρεγνενολόνη Δευδροεπιανδροστερόνη Οιστρόνη Οιστραδιόλη ΣΤΕΡΟΕΙΔΟΓΕΝΕΣΗ ΣΤΗΝ ΩΟΘΗΚΗ P450scc 3β-HSD 17α-υδροξυλάση 17,20-λυάση 17β-HSD 17α-υδροξυλάση 17,20-λυάση 3β-HSD Αρωματάση 17β-HSD

Ενδομήτριο Μυομήτριο Τράχηλος μήτρας Κόλπος Μαστός Υποθάλαμος-υπόφυση Ωοθήκες ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ

E2 RECEPTORS A/BCDE F 595 aa 530 aa % Homology ERα ERβ TAF-1 TAF-2

Ελεύθερη Συνδεδεμένη με λευκωματίνη με SHBG Οιστρογόνα 1%30%69% Τεστοστερόνη 1%30%69% DHEA 4% 88% 8% Aνδροστενδιόνη 7%85% 8% Διυδροτεστοστερόνη 1%71%28% Προγεστερόνη 2%80%18% ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΣΤΟ ΑΙΜΑ

Ενδομήτριο Μυομήτριο Σάλπιγγες Τράχηλος μήτρας Κόλπος Μαστός Υποθάλαμος-υπόφυση-ωοθήκες Γενικές δράσεις ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ

The progesterone receptor-A TAF-1 TAF-2 COOHNH2 TAF-3 TAF-1 TAF-2 NH2 The progesterone receptor-B DBDHBD DBDHBD Regulatory domain Regulatory domain COOH BUS

Η προγεστερόνη ανταγωνίζεται τη διεγερτική επίδραση των οιστρογόνων στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και το μεταβολισμό, μέσω ανταγωνισμού: –των οιστρογονικών υποδοχέων (ελάττωσης του αριθμού) –των ενζύμων που οδηγούν στην έκκριση των οιστρογόνων –καταστολής της μεταγραφής ογκογονιδίων ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ

Inhibin (Ανασταλτίνη) Activin (Ακτιβίνη) Follistatin (Φολλιστατίνη) ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΕΙΣ ΟΡΜΟΝΕΣ ΤΗΣ ΩΟΘΗΚΗΣ

Διμερείς γλυκοπρωτείνες (α-subunit και β-subunit) β-subunit (βΑ και βΒ) Ιnhibin A (α-βΑ) Inhibin B (α-βΒ) Ελεύθερη α-subunit 32kDa INHIBINS

Διμερή παράγωγα της β-subunit Activin A (βΑ-βΑ) Activin B (βΒ-βΒ) Activin AB (βΑ-βΒ) Αctivin C (βC-βC) Activin D (βD-βD) Activin E (βΕ-βΕ) Activin AC (βΑ-βC) ACTIVINS

FOLLISTATIN Διαφορετική από inhibin και activin Συνδέεται με τη β-subunit Εξουδετερώνει τη δράση της inhibin και κυρίως της activin

INHIBIN A: από προωρρηκτικό ωοθυλάκιο και ωχρό σωμάτιο (διεγείρεται από FSH και LH) INHIBIN B: από αρχόμενα κοιλοτικά ωοθυλάκια (διεγείρεται από FSH) ΠΑΡΑΓΩΓΗ INHIBIN

ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΑΜΒΛΥΝΣΕΩΣ ΤΟΥ ΚΥΜΑΤΟΣ ΤΩΝ ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΙΝΩΝ Gonadotrophin surge attenuating factor (GnSAF)

GnSAF Αμβλύνει το ενδογενές κύμα της LH σε κύκλους με υπερδιέγερση των ωοθηκών Ελαττώνει την υποφυσιακή απάντηση στη GnRH σε τέτοιους κύκλους Παράγεται από τις ωοθήκες υπό την επιδραση της FSH

Υποθάλαμος Υπόφυση Ωοθήκη FSHLH GnRH (+, -) Ορμόνες ωοθήκης

LH FSH P mIU/l DAYS FROM LH PEAK (n=10) ( - ) ( + ) Messinis & Templeton, 1988; J. Reprod. Fert. Suppl. 36, ( - ) pmol/l mΙU/ml DAYS E2 nmol/l ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΟΡΜΟΝΩΝ ΣΤΟΝ ΚΥΚΛΟ

Αρνητικός Θετικός ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΠΑΛΙΝΔΡΟΜΗΣ ΑΛΛΗΛΟΡΡΥΘΜΙΣΗΣ (Feedback)

ΑΡΝΗΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΟΡΜΟΝΗ ΑΟΡΜΟΝΗ Β διεγείρει αναστέλλει

ΑΡΝΗΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΟΡΜΟΝΗ Α ΟΡΜΟΝΗ Β Αύξηση ενδογενούς έκκρισης ορμόνης Β

FSH IU/l LH IU/l E2 pmol/l Cycle days ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΕΝΔΟΓΕΝΩΝ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ ΣΤΑ ΒΑΣΙΚΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΗΣ LH Messinis et al., 1994 J. Reprod. Fert. 101, Control (Sp. Cycles) FSH cycles (450 IU single injection) FSH 450 IU Cycle days

Cycle days Control rFSH/uFSH SUPEROVULATION INDUCTION WITH FSH – EFFECT ON LH uFSH rFSH Messinis et al., 1998 Hum. Reprod. 13, FSH IU/l LH IU/l E2 pmol/l

Figure LH IU/L FSH IU/L E2 pg/ml P4 ng/ml Cycle days NORMAL CYCLE Dafopoulos et al., 2009 Fertil. Steril. 92,

DAYS LH IU/l FSH IU/l ΔΙΑΚΥΚΛΙΚΗ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ FSH Messinis et al., 1993; Clin. Endocrinol. 38, LUTEAL FOLLICULAR

FSH CLASS 5 CLASS 6 CLASS 7 Διακυκλική αύξηση της FSH “ΚΥΚΛΙΚΗ ΣΤΡΑΤΟΛΟΓΗΣΗ” (“επιλογή” του ωοθυλακίου) Follicles mm 16 mm 8 mm ΕΠΙΛΟΓΗ ΕΠΙΚΡΑΤΗΣΗ

Διακυκλική αύξηση FSH E2 NEGATIVE FEEDBACK MECHANISM Επικράτηση

ΟΡΜΟΝΗ Α ΟΡΜΟΝΗ Β ΑΡΝΗΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ Εξωγενής χορήγηση ορμόνης Β

CYCLE DAYS E2 pmol/l ΕΞΩΓΕΝΗ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ Messinis & Templeton, 1990; J. Reprod. Fert. 88, FSH LH hours E2 pmol/l mIU/ml E2B (-)ve

ΑΡΝΗΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΟΡΜΟΝΗ Α ΟΡΜΟΝΗ Β Ελάττωση παραγωγής ορμόνης Β

DAYS IU/l pmol /l FOLLICULAR LUTEAL Alexandris et al., 1997 Clin. Endocrinol. FSH (IU/l) LH (IU/l) E2 (pmol/l) P4 (nmol/l) Inhibin (U/ml) DAYS Ov ΕΠΙΠΕΔΑ ΟΡΜΟΝΩΝ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΩΟΘΗΚΕΚΤΟΜΙΑ

O CONTROL Δ E2 E2+P4 Messinis et al., 2002 Hum. Reprod. 17, FSH IU/l LH IU/l E2 pmol/l P4 nmol/l Days after ovariectomy EΞΩΓΕΝΗΣ E2 ΚΑΙ P4 0 (Luteal phase) OV

ΘΕΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΑΛΙΝΔΡΟΜΗΣ ΑΛΛΗΛΟΡΡΥΘΜΙΣΗΣ

ΘΕΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΟΡΜΟΝΗ Α ΟΡΜΟΝΗ Β Αύξηση παραγωγής ορμόνης Β ουδός

Γοναδοτρόφο κύτταρο FSH LH GnRH E2 ΘΕΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ FEEDBACK

ΕΦΕΔΡΙΚΗ ΔΕΞΑΜΕΝΗ ΑΜΕΣΑ ΕΛΕΥΘΕΡΩΣΙΜΗ ΔΕΞΑΜΕΝΗ GP GnRH FSH LH ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΔΥΟ ΔΕΞΑΜΕΝΕΣ ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΙΝΩΝ E2

ΔLH RESPONSE (30 min) TO GnRH Wang et al., 1975; JCEM 42, HOURS LH mIU/ml FSH mIU/ml GnRH ΩΟΘΥΛΑΚΙΚΗ ΦΑΣΗ Αρχόμενη Προχωρη- μένη ΑΥΤΟΕΠΑΓΩΓΞΚΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ

GnRH LH GnRH-BC 048 ΗΜΕΡΕΣ UP REGULATION

ΗΜΕΡΕΣ 048 GnRH LH GnRH-BC DOWN REGULATION

FSH LH E2 pmol/l mIU/ml HOURS Progesterone nmol/l NORMAL LH SURGE Messinis, 1989 PhD thesis (UK) - Increased sensitivity to GnRH - Increased secretion of GnRH?

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΚΑΘΟΡΙΖΟΥΝ ΤΟ ΕΥΡΟΣ ΤΟΥ ΚΥΜΑΤΟΣ Προγεστερόνη Gonadotrophin surge attenuating factor (GnSAF) Messinis 2006 Hum. Reprod. Update 12,

ΩΟΘΥΛΑΚΙΚΗ ΦΑΣΗ ΩΧΡΙΝΙΚΗ ΦΑΣΗ ΩΟΘΥΛΑΚΙΚΗ ΦΑΣΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ GnSAF FSH ΔΙΑΚΥΚΛΙΚΗ ΠΕΡΙΟΔΟΣ ΩΧΡΙΝΙΚΗ ΦΑΣΗ ΔΙΑΚΥΚΛΙΚΗ ΠΕΡΙΟΔΟΣ LH SURGE GnSAF Based on: Messinis 2006 Hum. Reprod. Update 12,

ΤΕΡΜΑΤΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΜΕΣΟΚΥΚΛΙΟΥ ΚΥΜΑΤΟΣ Επίδραση ωοθηκικών παραγόντων Dafopoulos et al., 2006 J. Clin. Endocrinol. Metab. 91,

FSH LH E2 pmol/l mIU/ml HOURS Progesterone nmol/l NORMAL LH SURGE Messinis, 1989 PhD thesis

Days to LH peak Inhibin B pg/ml Inhibin A pg/ml FSH IU/l LH IU/l Inhibin B FSH Inhibin A LH ΕΠΙΠΕΔΑ INHIBIN ΣΕ ΓΥΝΑΙΚΕΣ Sehested et al., 2000 JCEM 85,

ACTIVIN A ng/l ANOVA: P= DAY±LH SURGE ACTIVINACTIVIN Muttukrishna et al., 1996 JCEM 81, FSH ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΗΣ ACTIVIN A ΣΤΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΚΥΚΛΟ ΓΥΝΑΙΚΩΝ

ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΥΠΟΦΥΣΙΣ ΩΟΘΗΚΗ GnRH FSHLH ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΥΠΟΦΥΣΙΣ GnRH ΩΟΘΗΚΗ FSH LH (-) (+) ΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΑΞΟΝΑΣ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ ΠΡΙΝ ΤΗΝ ΗΒΗΚΑΤΑ ΤΗΝ ΗΒΗΜΕΤΑ ΤΗΝ ΗΒΗ (A) (B) (C)

Εβδομάδες κυήσεως HCG FSH LH T E2 ΘΗΛΥ ΑΡΡΕΝ ΕΜΒΡΥΟ

ΠΡΙΝ ΤΗΝ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ ΜΕΤΑ ΤΗΝ HBH ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ LH FSH ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΗΒΗ ΕΜΜΗΝΟΠ ΕΚΚΡΙΣΗ ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΙΝΩΝ ΣΤΟ ΘΗΛΥ …... miu/ml

ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΥΠΟΦΥΣΗ ΩΟΘΗΚΗ GnRH + Λ E2 P4 FSHLH + + ΛΕΠΤΙΝΗ ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ  ΛΕΠΤΙΝΗ

ΑΛΛΕΣ ΟΥΣΙΕΣ Ghrelin Adiponectin Resistin