Επιστ. Συνεργάτης, Α΄Μαιευτική-Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Αλεξάνδρα ΕΡΑΣΜΙΑ ΚΙΑΠΕΚΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΣ ΥΠΕΡΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΙΚΟΣ ΥΠΟΓΟΝΑΔΙΣΜΟΣ

Ο υπεργοναδοτροφικός υπογοναδισμός εμφανίζεται στα θήλεα άτομα ως: Υπεργοναδοτροφική πρωτοπαθής αμηνόρροια με ή χωρίς την ανάπτυξη των 2γενών χαρακτηριστικών του φύλου Υπεργοναδοτροφική δευτεροπαθής αμηνόρροια ή πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια

1παθής αμηνόρροια: Η μη εμφάνιση αυτόματης εμμηναρχής όταν έχει συμπληρωθεί το 14 έτος χωρίς εμφάνιση 2γενών χαρακτήρων του φύλου Ή Όταν έχει έχει συμπληρωθεί το 16 έτος με πλήρη εμφάνιση των μαστών και της τριχώσεως (εφήβαιο - μασχάλες) από 2ετίας 2παθής αμηνόρροια: Η απουσία Ε.Ρ. σε γυναίκες που είχαν τουλάχιστον μία φορά περίοδο. Απουσία Ε.Ρ. για 3 κύκλους ή για 6 μήνες

Παραλλαγές σ. Turner Σ.Turner

Υπεργοναδοτροφική πρωτοπαθής αμηνόρροια με ή χωρίς την ανάπτυξη των 2γενών χαρακτηριστικών του φύλου Γοναδική Δυσγενεσία Περιλαμβάνονται άτομα που έχουν: 2 ταινιοειδείς γονάδες Υποπλαστική ωοθήκη/ 2 δυσγενετικές γονάδες Υποπλαστικός όρχις 1 ταινιοειδή/1 δυσγενετική γονάδα Πλήρης/Ατελής

Από τον καρυότυπο/ιστολογία γονάδων ταξινομείται: 45,Χ γοναδική δυσγενεσία (σ. Turner) 46,ΧΧ γοναδική δυσγενεσία πλήρης μορφή  Θήλυς φαινότυπος ατελής μορφή 46,ΧΥ γοναδική δυσγενεσία (σ. Swyer) πλήρης μορφή ατελής μορφή 45,Χ/46,ΧΥ γοναδική δυσγενεσία (45,Χ/47,ΧΥΥ, 46,ΧΧ/47ΧΧΥ)

ΣΥΝΔΡΟΜΟ TURNER Συχνότητα: % των συλλήψεων 10-15% των αυτόματων αποβολών 1:2000 – 1:5000 των φαινοτυπικά θηλέων νεογνών Αιτιολογία: Η μορφή 45,Χ προέρχεται από απώλεια του Χ χρωμοσώματος κατά τη γένεση των γεννητικών κυττάρων σε έναν από τους δύο γονείς, Το μωσαϊκό μετά το σχηματισμό του ζυγώτη Σε 70-80% το φυσιολογικό Χ χρωμόσωμα είναι μητρικής προέλευσης

Παθογένεση: Οι ωοθήκες αποτελούνται από μικρή ποσότητα συνδετικού ιστού χωρίς ωοθυλάκια (σπάνια λίγα ωοθυλάκια) Φυσιολογικός αριθμός ωοθυλακίων έως την 6 η εβδ. κύησης Οφείλεται σε ταχεία απόπτωση των ωαρίων Singh, RP, Carr, DH. The anatomy and histology of XO human embryos and fetuses. Anat Rec 1966 Στην ήβη οι ωοθήκες είναι ταινιοειδείς και αποτελούνται μόνο από ινώδη ιστό 5-15% υπάρχει ωοθηκικός ιστός (σε μωσαϊκό) Επαρκής για την έναρξη της εφηβείας (10-20%) Αυτόματη εμμηνορρυσία (5-10%)

Μελέτη με 522 ασθενείς με σ. Turner άνω των 12 ετών έδειξε ότι 16% είχαν αυτόματη εμμηναρχή σε ηλικία 13.2 ετών 30% των γυναικών αυτών είχαν φυσιολογικούς κύκλους 9 χρόνια μετά 3 έμειναν έγκυος χωρίς ιατρική βοήθεια Pasquino et al., J Clin Endocrinol Metab 1997

Μελετήθηκαν 104 κορίτσια ηλικίας 0.2 έως 17.4 χρονών με πλήρη ή μερική απώλεια του Χ χρωμοσώματος με U/S: 1/3 είχαν ορατές μη ταινιοειδείς ωοθήκες Φυσιολογική ανάπτυξη ωοθηκών και ωοθυλακίων έως την εφηβεία Πιο πιθανή ανάπτυξη μαστών και μήτρας Οι περισσότερες είχαν μερική απώλεια Χ χρωμοσώματος Massarano et al., J Pediatr 1989

Case reports ενηλίκων γυναικών με 45,X και μερική απώλεια X χρωμοσώματος που έχουν συλλάβει και γεννήσει παιδιά πριν την ανάπτυξη 2παθούς αμηνόρροιας

Η περιοχή του Χ χρωμοσώματος για το κοντό ανάστημα εντοπίζεται στα βραχέα σκέλη Η ωοθηκική ανεπάρκεια οφείλεται σε απώλεια περιοχής των μακρών σκελών Μερικοί ασθενείς έχουν έλλειψη μέρους μόνο του Χ χρωμοσώματος Σπάνια μορφή σ. Turner ασθενείς με απώλειες στο Y χρωμόσωμα (απώλεια γονιδίου SRY) Αναπτύσσονται ως θήλεα

Δύσκολη η εντόπιση γονιδίων Ψευδοσωματική περιοχή στο βραχύ σκέλος του Χ χρωμοσώματος (Χp22) που περικλείει το γονίδιο SHOX (short stature-containing gene) Η απώλειά του ευθύνεται για το κοντό ανάστημα σε: 1.Ιδιοπαθείς περιπτώσεις 2.Δυσχονδροστένωση 3.Σ. Turner Φυσιολογικού αναστήματος γυναίκες με 2παθή αμηνόρροια έχουν απώλεια περιοχής των μακρών σκελών

Κλινική εικόνα: 3 κύρια χαρακτηριστικά: 1.Κοντό ανάστημα 2.Υπογοναδισμός 3.Δυσμορφίες Απογοητευτικά τα συμπεράσματα μελετών που προσπάθησαν να συσχετίσουν χρωμοσωμικές/καρυοτυπικές ανωμαλίες με τα κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου

Το ½ των ασθενών με σ. Turner παρουσιάζουν μωσαϊκισμό (45,X/46,XX) Μωσαϊκισμός με φυσιολογική κυτταρική σειρά στις εμβρυικές μεμβράνες είναι απαραίτητος για την επαρκή πλακουντική λειτουργία και την επιβίωση του εμβρύου Η εντόπιση του μωσαϊκισμού εξαρτάται από της μέθοδο προσδιορισμού του 30% με τις συμβατικές κυτταρικές τεχνικές 60% με in situ υβριδισμό φθορισμού 75% με PCR

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

46,XX ΓΟΝΑΔΙΚΗ ΔΥΣΓΕΝΕΣΙΑ Οικογενείς-σποραδικές περιπτώσεις 46,ΧΧ γοναδικής δυσγενεσίας έχουν επίπτωση 1:8300 θήλεα (Φιλανδική μελέτη) Αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα Γενετικός τόπος στο χρωμ. 2p σχετίζεται με μετάλλαξη στο εξώνιο 7 του FSH-R Η μετάλλαξη αυτή μειώνει την ικανότητα σύνδεσης του R και τη μετάδοση του σήματος Δεν επιβεβαιώθηκε η συμμετοχή της μετάλλαξης αυτής σε μελέτες σε Δ.Ευρώπη-ΗΠΑ Κληρονομούμενη απώλεια του μακρού σκέλους του Χ χρωμ. (q21-q27 περιοχή, σημαντική για την ωοθηκική λειτουργία)

Φυσιολογικό ανάστημα Η διάγνωση της 46,ΧΧ γοναδικής δυσγενεσίας πρέπει να θεωρείται πιθανή σε φαινοτυπικά θήλεα με: Σεξουαλικό παιδισμό Φυσιολογικά παράγωγα πόρων Müller (σάλπιγγες, μήτρα κόλπος) Χωρίς τα «στίγματα» του σ. Turner Υψηλές γοναδοτροπίνες Χαμηλά Οιστρογόνα Θεραπεία: κυκλική χορήγηση οιστρογόνων προγεστερόνης

Διαφορική διάγνωση Ωοθηκική Ανεπάρκεια από λοιμώξεις (παρωτίτιδα) Αντισώματα έναντι των υποδοχέων των γοναδοτροπινών Βιολογικά ανενεργή FSH Σύνδρομο ανθεκτικών ωοθηκών Γαλακτοζαιμία Διαταραχές στη βιοσύνθεση των οιστρογόνων

46,ΧY ΓΟΝΑΔΙΚΗ ΔΥΣΓΕΝΕΣΙΑ (Σ. SWYER) Οικογενείς-σποραδικές περιπτώσεις 46,ΧΥ γοναδικής δυσγενεσίας Στην πλήρη μορφή: Έξω γεννητικά όργανα θήλεος Φυσιολογικό ή υψηλό ανάστημα Ταινιοειδείς ωοθήκες Σεξουαλικός παιδισμός Ευνουχοειδείς αναλογίες Φυσιολογικά παράγωγα πόρων Müller (σάλπιγγες, μήτρα κόλπος) Κλειτοριδομεγαλία Απουσία διόγκωσης μαστών

Μπορεί να εμφανιστεί με αμφίβολα γεννητικά όργανα (οικογενείς μορφές) Εξαρτάται από το βαθμό διαφοροποίησης του ορχικού ιστού και την ικανότητά του να λειτουργεί

Οφείλεται σε: Απώλεια τμήματος του Υ χρωμ. που περιέχει το SRY (10%) Μετάλλαξη του SRY (15-20%) Απώλεια μεγάλου τμήματος του βραχέος σκέλους του Υ χρωμ.  στίγματα σ. Turner Διπλασιασμός του DAX1 επηρεάζει τη διαφοροποίηση των όρχεων (η απώλεια όχι) Απώλεια άλλων γονιδίων που ελέγχουν τη μορφογένεση των όρχεων

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Σε ασθενείς με έξω γεννητικά όργανα θήλεος  προφυλακτική γοναδεκτομή όταν διαπιστωθεί η πάθηση Θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα στην εφηβεία Στην ατελή μορφή: Καθορισμός άρρενος φύλου + θεραπεία με τεστοστερόνη για αύξηση του μεγέθους του φαλλού στη βρεφική ηλικία Προφυλακτική γοναδεκτομή (απίθανη η τεκνοποίηση + υψηλός κίνδυνος κακοήθειας) Αν το παιδί μεγαλώσει σαν αγόρι προσθετικοί όρχεις πρέπει να εμφυτευτούν τη στιγμή της γοναδεκτομής Τεστοστερόνη στην εφηβεία Σε διατήρηση γονάδων  βιοψία πριν και μετά την εφηβεία

ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΗ ΣΥΣΤΑΣΗ 46,ΧΧ 5 καταστάσεις έχουν Καρυότυπο φυσιολογικού θήλεος Φυσιολογική σωματική ανάπτυξη Απουσία λειτουργίας ωοθηκών στην ήβη Απουσία ανάπτυξης μαστών

Διαταραχές απο ανεπάρκεια ενζύμων Ανεπάρκεια P 450c17υδροξυλάσης Ένα γονίδιο στο χρωμόσωμα 10 κωδικοποιεί την 17 α υδροξυλάση στα επινεφρίδια και τις γονάδες

Pregnenolone 17-OH-Pregnenolone DHEA DHEA-S Progesterone 17-OH-ProgesteroneΔ4-A DOC11-Deoxycortisol Corticosterone Cortisol Aldosterone 18-Hydroxycorticosterone testo E1E1 E2E2

ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ 17 α ΥΔΡΟΞΥΛΑΣΗΣ Πολύ σπάνια διαταραχή (120 περιπτώσεις) Καταλήγουν μετά τη γέννα εκτός αν χορηγηθεί εγκαίρως κορτιζόνη Αύξηση αλατοκορτικοειδών-υπέρταση σε μικρή ηλικία Ψευδοερμαφροδιτισμός στα άρρενα λόγω βλάβης στη σύνθεση της τεστοστερόνης Διαταραχές στην έκκριση των στεροειδών στα θήλεα

Παθοφυσιολογία  παραγωγής ανδρογόνων  παραγωγή κορτιζόλης –  ACTH  DOC, –  ρενίνης, αλδοστερόνης

 συγκεντρώσεις προγεστερόνης (υπόστρωμα του CYP17)  οι ορμόνες που εξαρτώνται απο την 17-υδροξυλάση ( cortisol, 11-deoxycortisol and 17-alpha- hydroxyprogesterone) και από την 17,20-λυάση (dehydroepiandrosterone (DHEA), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA sulfate), androstenedione, testosterone and estradiol)  γοναδοτροπίνες (λόγω μικρής παραγωγής οιστρογόνων και ανδρογόνων). Τα αλατοκορτικοειδή συνθέτονται κανονικά σε έλλειψη του ενζύμου. Η αύξηση της ACTH οδηγεί σε αύξηση των 11- deoxycorticosterone και corticosterone.

Κλινική εικόνα Στην εφηβεία: Υπέρταση, υποκαλιαιμία Θήλεα: –πρωτοπαθή αμηνόρροια (με παιδομορφία) στα θήλεα Άρρενες: –ψευδερμαφροδιτισμός (46 XY) διφυλομορφία- φαινότυπος θήλεως

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Χορήγηση γλυκοκορτικοειδών με σκοπό τη μείωση της ACTH και της 11-deoxycorticosterone σε φυσιολογικά επίπεδα. Οι περισσότεροι ασθενείς ανατρέφονται ως θήλεα ανεξάρτητα από το γονοτυπικό φύλο. Κατά τη διάγνωση στην εφηβεία χορηγείται θεραπεία με οιστρογόνα ΚΑΙ προγεστερόνη στα θήλεα (γονοτυπικά) ΟΧΙ στα άρρενα (δεν έχουν μήτρα). Εναλλακτικά στα άρρενα χορηγούνται ανδρογόνα σε συνδυασμό με εκτεταμένη χειρουργική αποκατάσταση.

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΝΘΕΚΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ (σ. Savage) Κανονική σύσταση ωοθηκών με πρωτογενή/δευτερογενή ωοθυλάκια που δεν ωριμάζουν παρά την έκκριση μεγάλων ποσοτήτων γοναδοτροπινών Εμφανίζεται σπάνια ως 1παθής υπεργοναδοτροφική αμηνόρροια χωρίς μαστούς Συχνότερα ως 2παθής αμηνόρροια μετά από αραιομηνόρροια μηνών ή ετών Αδιευκρίνιστο σύνδρομο

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ ΣΤΑ ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ (Ορχική θηλεοποίηση) Οφείλεται σε σημειακές μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί τον R των ανδρογόνων Χρωμοσωμική σύσταση άρρενος Φαινότυπο φυσιολογικού θήλεος Κανονική ανάπτυξη μαστών Απουσία τρίχωσης εφηβαίου-μασχαλών Οι όρχεις παράγουν ΑΜΗ  απουσία σαλπίγγων, μήτρας, άνω 1/3 κόλπου Τυφλό κόλπο Όρχεις ενδοκοιλιακά, βουβωνικό πόρο, μεγάλα χείλη Αφαίρεση όρχεων

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ ΤΗΣ β- ΥΠΟΜΟΝΑΔΑΣ FSH Βρίσκεται στο χρωμ. 11 Μεταλλάξεις οδηγούν σε απώλεια δράσης του γονιδίου και μη ενεργό FSH Ομοζυγώτες: 1παθής αμηνόρροια Μερική έναρξη εφηβείας Υπογονιμότητα

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΥΠΟΔΟΧΕΑ ΤΗΣ LH (Σύνδρομο αντίστασης της LH) Σπάνιες περιπτώσεις άρρενος ψευδοερμαφροδιτισμού (46,ΧΥ) με υποπλασία κυτ. Leyding Φαινότυπος θήλεος 1παθής αμηνόρροια (υπεργοναδοτροφική) Απουσία ανάπτυξης μαστών Σημειακές μεταλλάξεις (Προλίνη αντί αλανίνη στη θέση 593)  απουσία σύζευξης της G-πρωτεΐνης με τον LH-R Υποπλαστικοί όρχεις (παρουσία SRY) Δεν παράγουν τεστοστερόνη/οιστραδιόλη Δεν υπάρχουν παράγωγα πόρων Muller Αφαίρεση όρχεων

Πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια (46ΧΧ) 1 σε 250 γυναίκες 35 ετών, 1 σε 100 γυναίκες 40 ετών 10% οικογενής διαταραχή Υπογονιμότητα δεν είναι πάντα μη αναστρέψιμη 5-10% γυναικών με 46 ΧΧ ΠΩΑ, αυτόματη σύλληψη Πιθανοί παθογενετικοί μηχανισμοί:  Εξάντληση ωοθυλακίων  Ωοθυλακική δυσλειτουργία ( αυτοάνοση ωοφορίτιδα, μεταλλάξεις του υποδοχέα της FSH, LH,μεταλλάξεις στο γονίδιο CYP υπεύθυνο για την κωδικοποίηση στεροειδικών ενζύμων)  Αυτοάνοση ωοφορίτιδα: 50% στο σ. πολυενδοκρινικής ανεπάρκειας Ι 10% στο σ. πολυενδοκρινικής ανεπάρκειας ΙΙ (αντισώματα κατά των στεροειδικών ενζύμων)

20% των ασθενών με ΠΩΑ έχουν και άλλο αυτοάνοσο νόσημα % των ασθενών με ν. Addison έχουν ΠΩΑ 2-10% των ασθενών με ΠΩΑ έχουν ν. Addison 3 % των γυναικών με ΠΩΑ με σωστό screening έχουν ασυμπτωματική αυτοάνοση επινεφριδική ανεπάρκεια. Τη στιγμή της διάγνωσης μέτρηση αντιεπινεφριδικών αντισωμάτων και έναντι της 21-υδροξυλάσης σε όλες τις γυναίκες με ΠΩΑ

Απαραίτητος ο έλεγχος της θυρεοειδικής λειτουργίας με TSH, T4 και αντιθυρεοειδικά αντισώματα. Μικρής αξίας η μέτρηση αντι-ωοθηκικών αντισωμάτων 50 % γυναικών με ΠΩΑ και 31 % φυσιολογικών γυναικών είχαν αντισώματα. Καρυότυπος FMR1 premutations: Συσχέτηση μεταξύ ΠΩΑ και fragile X syndrome (the FMR1 gene).

Polyglandular autoimmune syndrome type I Polyglandular autoimmune syndrome type I (APS1), ή αναγέρεται ως autoimmune polyendocrinopathy- candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) syndrome Είναι ένα σπάνιο αυτοσωμικό υπολειπόμενο νόσημα πιο συχνό σε Φιλανδούς και Εβραίους. Σποραδικές περιπτώσεις παρατηρούνται στις περισσότερες Ευρωπαικές χώρες

Ο υποπαραθυρεοιδισμός ή η χρόνια καντιντίαση είναι η πρώτη εκδήλωση (παιδική ηλικία ή στην πρώιμη ενήλικο ζωή). Η καντιντίαση αφορά πάντα τη στοματική κοιλότητα. Ενδεχομένως μόνο τα νύχια Εκτεταμένη. Επινεφριδική ανεπάρκεια: Εμφανίζεται αργότερα ( ετών) Οι στόχοι είναι τα στεροειδογενετικά ένζυμα [P450scc (side- chain cleavage enzyme), P450c17 (17-alpha-hydroxylase), and P450c21 (21-hydroxylase) ]. Υπογοναδισμός έως και 60%. Δυσαπορρόφηση και γαστρεντερικές παθήσεις σε 25% (90% έχουν αυτοαντισώματα έναντι της τρυπτοφανικής υδροξυλάσης, που είναι εντερικό αντιγόνο).