Ρύθμιση μεταβολισμού λιποειδών Τζώρτζης Νομικός Επίκουρος Καθηγητής Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο

Κατάταξη λιποειδών

Ουδέτερα λιποειδή (1)  Τερπένια - Στεροειδή

Ουδέτερα λιποειδή (2)  Λιπαρά οξέα

Ουδέτερα λιποειδή (3)  Τριγλυκερίδιο (triglyceride, TG)  Τριακυλογλυκερόλη (triacylglycerol, TAG)  Εστέρες γλυκερόλης με τρία λιπαρά οξέα (άκυλο ομάδες)  Απλές τριακυλογλυκερόλες  όλα τα λιπαρά οξέα ίδια  Σύνθετες τριακυλογλυκερόλες  ένα τουλάχιστον λιπαρό οξύ διαφορετικό (πλειοψηφία)

Τριακυλογλυκερόλες - Ρόλοι Αποθήκευση ενέργειας Πλευστότητα Μόνωση

Γιατί οι TAG είναι καλά αποθηκευτικά μόρια; Η πιο συμπυκνωμένη ενεργειακά αποθήκη ενέργειας Υδρόφοβα μόρια  δεν φέρουν επιπλέον βάρος ενυδάτωσης Πυκνό «πακεταρίσμα»  αύξηση αποθηκευτικού χώρου στο κύτταρο CHO: 6ATP/C, 0,2ATP/g TAG: 8ATP/C, 0,5ATP/g ~ 2g H 2 O/g πολυσακχαρίτη

Πολικά λιποειδή (1)

Πολικά λιποειδή (2)

Διαιτητικές πηγές λιπιδίων

Σημασία μεταβολισμού λιποειδών Ο μεταβολισμός λιποειδών αποσκοπεί:  Διαχείριση ενεργειακών αποθεμάτων  De novo βιοσύνθεση ΛΟ, TAG  Κινητοποίηση TAG, oξείδωση ΛΟ  Σχηματισμός δομικών μονάδων μεμβρανών  Βιοσύνθεση λιπαρών οξέων, φωσφολιποειδών, χοληστερόλης  Παραγωγή λιποειδών με βιολογικές δράσεις  Βιοσύνθεση στεροειδών ορμονών, λιποδιαλυτών βιταμινών, χολικών οξέων, συνενζύμων, εικοσανοειδών, PAF

Πορείες μεταβολισμού λιποειδών

Πορείες - Aπορρόφηση TAG (1) Δράση λιπασών Γλωσσικές λιπάσες Γαστρικές λιπάσες Παγκρεατική λιπάση

Αναστολή απορρόφησης TAG Orlistat, τετραϋδρολιπστατίνη Αναστολέας γαστρικής και παγκρεατικής λιπάσης (-) Olestra X

Πορείες - Aπορρόφηση TAG (2) acyl-CoA συνθετάση TAG συνθετάση

Πορείες - Απορρόφηση TAG (3)

Πορείες - De novo βιοσύνθεση ΛΟ στο ήπαρ (1)

Πορείες - De novo βιοσύνθεση ΛΟ στο ήπαρ (2) Που ? Κυτταρόπλασμα (κυρίως ήπαρ) Γιατί ? Αποθήκευση περίσσειας Ε υδατανθράκων και πρωτεινών Πορεία: Ακετυλο-CoA+HCO 3 - +ATP  Mηλονυλο-CoA+ADP + Pi, καρβοξυλάση ακετυλο-CoA

Πορείες - De novo βιοσύνθεση ΛΟ στο ήπαρ – Πηγές ΝΑDPH

Πορείες - Βιοσύνθεση ακόρεστων ΛΟ/ΛΟ με περισσότερα από 16C Πορεία: Παλμιτικό οξύ  ακόρεστα ΛΟ, ΛΟ (C>18) Που ? Μιτοχόνδρια, ER Γιατί ? Παραγωγή ΛΟ με περισσότερους από 16 C Απαραίτητα ΛΟ

Πορείες - Μεταβολικές τύχες νεοσυντιθέμενων ΛΟ στο ήπαρ Λιπαρά Οξέα Τριακυλογλυκερόλες Φωσφολιποειδή Λιπώδης ιστός ΜεμβράνεςΛιποπρωτείνες

Πορείες - Βιοσύνθεση TAG Πορεία: Γλυκερόλη + 3 ΛΟ  TAG Που ? Κυτταρόπλασμα Γιατί ? Αποθήκευση περίσσειας μεταβολικής ενέργειας GPAT ΕR, mit Eξειδίκευση για κορεσμένα ΛΟ

Πορείες - Βιοσύνθεση PL Πορεία: Γλυκερόλη + 2 ΛΟ + πολική κεφαλή  PL Που ? ER, μιτοχόνδρια Γιατί ? Βιοσύνθεση μεμβρανικών φωσφολιποειδών

Πορείες - Σχηματισμός VLDL στο ήπαρ

Πορείες - Σχηματισμός VLDL στο ήπαρ (συνολική πορεία)

Λιποπρωτεΐνες πλούσιες σε TAG (TAG-rich lipoproteins, TRL) μεταγευματικά

Πορείες - Μεταβολική τύχη χυλομικρών

Πορείες - Μεταβολική τύχη VLDL

Πορείες - Aντίδραση λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (LPL)

Πορείες - Βιοσύνθεση TAG στο λιπώδη ιστό μεταγευματικά

Πορείες - Κινητοποίηση TAG από λιπώδη ιστό (1) Αντίδραση: TAG + H 2 O  3 FA + glycerol, ορμονοευαίσθητη λιπάση (HSL) Που ? Κυτταρόπλασμα λιπώδους ιστού Γιατί ? Κινητοποίηση ΛΟ από τις αποθήκες τους και μεταφορά τους στους ιστούς για καύση κάτω από συνθήκες μεταβολικού στρες Νηστεία  Ins/Glc ↓ Άσκηση, stress  κατεχολαμίνες ↑

Πορείες - Κινητοποίηση TAG από λιπώδη ιστό (2) TAG 1,3-DAG + FA 1-MAG/3-MAG + FA Glycerol + FA ATGL HSL Lipases ATGL: Adipose Tissue Triacylglycerol Lipase HSL: Hormone sensitive lipase

Πορείες - Μεταβολική τύχη γλυκερόλης Πορεία: Glycerol  DHAP  Glycolysis Που ? Κυτταρόπλασμα Γιατί ? Παραγωγή ενέργειας (το 5% της συνολικής Ε των TAG)

Πορείες - Είσοδος ΛΟ στα μιτοχόνδρια Πορεία: ΛΟ cyt  ΛΟ mit Που ? Κυτταρόπλασμα/μιτοχόνδρια Γιατί ? Είσοδος των ΛΟ στο υποκυτταρικό σωματίδιο όπου υπάρχουν τα ένζυμα β-οξείδωσης τους (διαχωρισμός αναβ./καταβ. ΛΟ) Ακυλο-CoA συνθετάση

Πορείες - β-οξείδωση ΛΟ Πορεία: RCO-CoA  acetyl-CoA + NADH/FADH 2 (  ATP) Που ? Mιτοχόνδρια/ Υπεροξυσωμάτια Σε κύτταρα που έχουν mit (μύες, ήπαρ) Δεν γίνεται στον εγκέφαλο και στα ερυθροκύτταρα Γιατί ? Παραγωγή Ε

Συμπληρώματα που δυνητικά ευνοούν β-οξείδωση Καρνιτίνη Ριβοφλαβίνη (Β2) Παντοθενικό οξύ (Β5) Συνένζυμο Q

Πορείες - Οξείδωση ακόρεστων ΛΟ Πορεία: Όπως για κορεσμένα ΛΟ με επιπλέον αντιδράσεις για κάθε διπλό δεσμό Που ? Mιτοχόνδρια/υπεροξυσωμάτια  VLCFA Γιατί ? Παραγωγή Ε

Πορείες - Οξείδωση ΛΟ με μονό αριθμό ατόμων C Πορεία: Όπως για κορεσμένα ΛΟ  προπιονυλο-CoA   ηλεκτρυλο-CoA  κύκλος Krebs Που ? Mιτοχόνδρια/υπεροξυσωμάτια Γιατί ? Παραγωγή Ε FA Ile Val

Πορείες - ω-οξείδωση ΛΟ Πορεία: Η οξείδωση ξεκινά από το ω-άκρο  δικαρβοξυλικό οξύ Που ? ER (ήπαρ, νεφρά) Γιατί ? Παραγωγή Ε και γρήγορη αποικοδόμηση ΛΟ Ούρα

Πορεία: Φυτανικό οξύ  προστανικό οξύ   προπιονυλο-CoA Που ? Υπεροξυσωμάτια Γιατί ? Οξειδωτική αποικοδόμηση διακλαδισμένων ΛΟ και υδροξυοξέων Refsum’s disease Πορείες - α-οξείδωση ΛΟ

Πορείες - Σχηματισμός κετονικών σωμάτων Πορεία: acetyl-CoA  ακετόνη, ακετοξικό οξύ, β-υδροξυβουτυρικό οξύ Που ? Μιτοχόνδρια (ήπαρ) Γιατί ? Εναλλακτικός τρόπος παραγωγής ενέργειας από ακετυλο-CoA όταν αυτό δεν μπορεί να καεί στον κύκλο Krebs (πείνα, διαβήτης)

ΚΥΚΛΟΣ TAG (1) Γλυκερονεογένεση

ΚΥΚΛΟΣ TAG (2)

Πορείες - Μεταβολισμός χοληστερόλης (Γενικό σχήμα) mg/day mg/day 700 mg/day Transintestinal cholesterol excretion (TICE)

Μηχανισμός απορρόφησης στερολών από το εντερικό επιθήλιο

Πορείες - Βιοσύνθεση χοληστερόλης Πορεία: Που ? Κυτταρόπλασμα, ER Γιατί ? Βιοσύνθεση χοληστερόλης όταν η χοληστερόλη της δίαιτας δεν επαρκεί

Πορείες - Μεταβολικές τύχες χοληστερόλης Πορεία: Που ? Κυτταρόπλασμα, ER Γιατί ? Βιοσύνθεση βιολογικά δραστικών μορίων με στερολικό δακτύλιο

Ρύθμιση - De novo βιοσύνθεση λιπαρών οξέων μεταγευματικά (1)  Αυξημένη βιοσύνθεση ΛΟ (ΤΑG) στο ήπαρ μεταγευματικά Αύξηση υποστρωμάτων (acetyl-CoA, 3-P-γλυκερόλη, NADPH) Eνεργοποίηση καρβοξυλάσης ακετυλο-CoA Ενεργοποίηση συνθάσης λιπαρών οξέων

Ρύθμιση - De novo βιοσύνθεση λιπαρών οξέων μεταγευματικά (2)  Ο αυξημένος λόγος Ins/Gln επάγει τη γονιδιακή έκφραση ενζύμων που οδηγούν σε έξοδο του ακετυλο-CoA από το μιτοχόνδριο στο κυτταρόπλασμα

 Ορμονική ρύθμιση καρβοξυλάσης  Γονιδιακή ρύθμιση καρβοξυλάσης  Ins  καρβοξυλάση ακετυλο-CoA  Διαίτες υψηλών θερμίδων και CHO  καρβοξυλάση ακετυλο-CoA  PUFA  καρβοξυλάση ακετυλο-CoA Ins + Ρύθμιση - De novo βιοσύνθεση λιπαρών οξέων μεταγευματικά (3)

Ρύθμιση β-οξείδωσης  Η ταχύτητα της β-οξείδωσης καθορίζεται από: Την διαθεσιμότητα λιπαρών οξέων (αυξημένη λιπόλυση) Την ενεργειακή κατάσταση του κυττάρου (ΑΤΡ, NADH, FADH) Από την παροχή οξυγόνου και την επανοξείδωση των NADH, FADH στην αναπνευστική αλυσίδα

Ρύθμιση - Συντονισμένη ρύθμιση βιοσύνθεσης – οξείδωσης ΛΟ (1) Άσκηση  ΑΜΡ  ΡΚΒ

Ρύθμιση - Συντονισμένη ρύθμιση βιοσύνθεσης – οξείδωσης ΛΟ (2)  Αλλοστερική ρύθμιση

 Διαμερισματοποίηση  CoA  Oξειδοαναγωγικών συνενζύμων cyt : NADPH/NADP >> 1 NADH/NAD < 1 mit : NADH/NAD >> 1 Ρύθμιση - Συντονισμένη ρύθμιση βιοσύνθεσης-οξείδωσης ΛΟ (3)

Ρύθμιση - Βιοσύνθεση TAG Ins GPAT Ins Glc DGAT Ins ΑΜΡ Νηστεία

Ρύθμιση - Eναποθήκευση TAG στο λιπώδη ιστό μεταγευματικά  Ο αυξημένος λόγος Ins/Glc μεταγευματικά οδηγεί σε: Αυξημένη σύνθεση και έκκριση LPL από λιποκύτταρα Αναστολή ενεργοποίησης HSL Ενεργοποίηση GLUT4 Eνεργοποίηση PFK-1 στο λιπώδη ιστό  ενεργοποίηση γλυκόλυσης  αύξηση 3-Ρ-γλυκερόλης Ενεργοποίηση acyl-CoA συνθετάσης Μείωση έκφρασης αδρενεργικών υποδοχέων

Ρύθμιση - Κινητοποίηση TAG από λιπώδη ιστό (1) Νηστεία  Ins/Glc ↓ Άσκηση, stress  κατεχολαμίνες ↑

Ρύθμιση Κινητοποίηση TAG από λιπώδη ιστό (2)

Ρύθμιση Κινητοποίηση TAG από λιπώδη ιστό (3)

Ρύθμιση κύκλου TAG από GC και TZDs

Ρύθμιση - Σχηματισμός κετονικών σωμάτων  Συνθήκες σχηματισμού  Νηστεία  Διαβήτης

Ρύθμιση επιπέδων χοληστερόλης στη κυκλοφορία Hyper-absorbers Poor synthesizers Hyper-synthesizers Poor absorbers Obesity IRMS T2DM

Ρύθμιση απορρόφησης χοληστερόλης Απορρόφηση CHOL: 50% (20-80%) Αυξημένη διαιτητική πρόσληψη μειωμένη απορρόφηση Η ενδογενής χοληστερόλη μεγαλύτερη απορρόφηση από τη διαιτητική χοληστερόλη

Μείωση επιπέδων χοληστερόλης από φυτοστερόλες (1) Απορρόφηση CHOL: 50% (20-80%) Απορρόφηση PS: < 1% Συγκέντρωση PS: 1 mg/dL

Μείωση επιπέδων χοληστερόλης από φυτοστερόλες (2) Μείωση απορρόφησης χοληστερόλης μέσω εκτόπισης της από τα μικτά μικκύλια (26-36%)

Μείωση επιπέδων χοληστερόλης από φυτοστερόλες (3) Ενεργοποίηση transintestinal cholesterol excretion (TICE)

Ρύθμιση - Ενδογενής μεταβολισμός χοληστερόλης (1) Ισοζύγιο χοληστερόλης

Ρύθμιση - Ενδογενής μεταβολισμός χοληστερόλης (2),Τ3,GC

 Ομοιοπολική ρύθμιση HMG-αναγωγάσης μέσω ορμονών  Ins  cAMP  φωσφορυλίωση αναγωγάσης  δραστικότητας αναγωγάσης  Glc  cAMP  φωσφορυλίωση αναγωγάσης  δραστικότητας αναγωγάσης Ρύθμιση - Μεταβολισμός χοληστερόλης (3)

Ρύθμιση - Μεταβολισμός χοληστερόλης (4)  Αυξημένα επίπεδα ενδογενούς χοληστερόλης οδηγούν σε αυξημένη πρωτεόλυση της HMG-CoA αναγωγάσης

 Γονιδιακή ρύθμιση HMG-αναγωγάσης Ρύθμιση - Μεταβολισμός χοληστερόλης (5)

Ευχαριστώ για την προσοχή σας Joan Miro, Blue II