Metabolismo de Nucleótidos

Παρουσίαση με θέμα: "Metabolismo de Nucleótidos"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Metabolismo de Nucleótidos
Profesor: Dr Marcelo O. Lucentini Aux.doc.: Eva Bilbao

2 Bases Principales Púricas Adenina Pirimídicas Citosina Timina Uracilo
Guanina Pirimídicas Citosina Timina Uracilo

3 del catabolismo de las bases púricas Hipoxantina Xantina
Otras bases del catabolismo de las bases púricas Hipoxantina Xantina Ácido úrico último catabolito excretado por orina De la síntesis de las bases pirimidicas Ácido orótico vegetales de té teofilina de café --- cafeína de cacao -- teobromina

4 Bases sintéticas para farmacología
Ejemplos: 5-yodo-2-desoxiuridina(análogo de timidina) queratitis hepática 5-fluorouracilo (análogo de timina) infecciones virales y cancer 6-mercaptopurina usados en trasplantes de órganos Alopurinol (análogo de purinas) hiperuricemia y gota

5 Funciones Monómeros de ADN y ARN
ATP transporte y fuente de alta energía AMPc y GMPc señales reguladoras 2°mensaj. Parte de coenzimas NAD, FAD y NADP Parte de S-adenosilmetionina, dador de metilos Intermediarios de alta E metabolismo de HdeC:UDP-glu y UDP-gal síntesis de lípidos:CDP-acilglicerol

6 Digestión Ingesta Nucleoproteínas enzimas proteolíticas pancreáticas
ácidos nucleicos ribonucleasas y desoxirribonucleasas mononucleótidos nucleotidasas y fosfatasas nucleósidos fosforilasa intestinal absorción bases púricas o pirimídicas se catabolizan casi totalmente sin usar

7 Activación de la Ribosa-5-fosfato
O=P O CH2 O H ATP AMP H H OH PRPP sintetasa Ribosa HO OH Fosfato -O O O=P O CH H O O -O O P O P O- H H O O- 5 fosforribosil 1-pirofosfato HO OH precursor de la síntesis de bases

8 Biosíntesis de Nucleótidos de purina
síntesis de novo Vias Costo energético alto de recuperación Costo energético bajo

9 Biosíntesis de Nucleótidos de purina
De novo Procedencia de cada átomo CO2 respiratorio Aspartato C C N Glicina N1 C8 C N5, N10-Meteniltetra N C N hidrofolato N10-Formiltetra ribosa-P hidrofolato Amida de la glutamina IMP

10 Biosíntesis de Nucleótidos de purina Cierre del anillo imidazol
1° paso limitante Glutamina N9 del imidazol 2°paso Glicina C4 , C5 y N7 del imidazol 3°paso Tetrahidrofolato C8 del imidazol 4° paso Glutamina N3 del fenol 5° paso Cierre del anillo imidazol

11 Biosíntesis de Nucleótidos de purina
6° paso CO C6 del fenol 7° paso Aspartato N1 del fenol 8° paso Liberación de fumarato 9° paso Tetrahidrofolato C2 del fenol 10° paso Cierre del fenol IMP

12 Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síntesis de AMP a partir de IMP
Ácido inosínico (IMP) + GTP GDP + Pi Aspartato Ácido Adenilosuccínico Ácido Fumárico Ácido Adenílico (AMP)

13 Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síntesis de GMP a partir de IMP
Ácido Inosínico (IMP) NAD+ + H2O NADH Ácido Xantílico H2O + ATP + Glutamina (o NH3) AMP + P Pi + Glutamato Ácido Guanílico (GMP)

14 Biosíntesis de Nucleótidos de purina Gasto energético de novo
7 ATP síntesis del PRPP ATP 2° paso ATP 4° paso ATP 5° paso ATP 7° paso ATP síntesis de AMP o GMP ATP

15 2 ATP 90 % de las purinas libres son Recuperadas y recicladas
Biosíntesis de Nucleótidos de purina Gasto energético de recuperación 2 ATP De la síntesis de PRPP 90 % de las purinas libres son Recuperadas y recicladas

16 Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Vías de recuperación HGPRTasa Guanina + PRPP GMP + P Pi Hipoxantina + PRPP IMP + P Pi APRTasa Adenosina + PRPP AMP + P Pi

17 Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síndrome de Lesch – Nyhan
HGPRTasa PRPP IMP y GMP síntesis de novo Hiperuricemia

18 Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Síndrome de Lesch – Nyhan Síntomas Neurológicos Espasticidad Retardo mental Automutilación Muerte por falla renal por depósitos de urato monosódico

19 Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Formación de di y tri- fosfatos GMP + ATP GDP + ADP GDP + ATP GTP + ADP AMP + ATP ADP + ADP

20 Catabolismo de bases púricas
1º paso Adenosina NH N N adenosina deaminasa H N N H2O NH3 Ribosa O N HN Inosina N N

21 Catabolismo de bases púricas
2° paso P Ribosa-1-P Hipoxantina O HN N Inosina nucleósido de purina Fosforilasa N NH

22 Catabolismo de bases púricas
3° paso H2O + O H2O xantina O N Hipoxantina HN xantina oxidasa O NH NH

23 Catabolismo de bases púricas
1° paso guanosina O HN N nucleósido de purina fosforilasa H2N N N P Ribosa-1-P Ribosa HN N guanina H2N N NH

24 Catabolismo de bases púricas
2° paso H3N xantina O HN N guanina guanasa O H N NH

25 Catabolismo de bases púricas
Último paso ambas bases xantina H2O + O H2O ácido úrico O HN HN xantina O oxidasa H N NH Orina

26 Vias Costo energético alto de recuperación
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina síntesis de novo Vias Costo energético alto de recuperación Costo energético bajo

27 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
N de la glutamina C4 N C5 del carbamilo del ácido C del CO C C6 aspártico N1

28 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
De novo 1° paso Glutamina + CO2 + 2 ATP Carbamoil – P 2° paso limitante Carbamoil – P + Aspartato N – carbamoil aspartato 3° paso Cierre del anillo fenol Dihidroorotato

29 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
4° paso oxidación Dihidroorotato + NAD Orotato + NADH + H+ 5° paso adición de la ribosa Orotato + PRPP Orotidina 5’monofosfato (OMP) 6° paso descarboxilación OMP Uridina 5’monofosfato + CO2 UMP

30 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Aciduría Orótica orotato fosforribosil ácido orótico transferasa OMP orotidilato descarboxilasa OMP UMP

31 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Aciduría Orótica Síntesis de ADN, dificultades en tejidos de rápida proliferación como hematopoyéticos Anemia de cristales de ácido órótico en la orina, color naranja Tratamiento con uridina en forma oral

32 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Formación de di y tri- fosfatos UMP ATP UDP ADP UDP ATP UTP ADP

33 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Formación de CTP UTP Glutamina O ATP HN2 CTPsintetasa O CTP N NH2 R 5 – P –P –P N O N R 5 –P –P -P

34 Gasto energético de novo 1° paso síntesis de UTP 2 ATP
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Gasto energético de novo 4 ATP Síntesis de PRPP ATP 1° paso síntesis de UTP ATP

35 Pirimidina fosforribosil transferasa
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina De recuperación Pirimidina fosforribosil transferasa Orotato + PRPP OMP + P Pi Uracilo + PRPP UMP + P Pi Timina + PRPP TMP + P Pi

36 2 ATP Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Síntesis de PRPP 2 ATP
Gasto energético de recuperación 2 ATP Síntesis de PRPP ATP

37 Catabolismo de bases pirimídicas
1° paso ° paso Citosina NH3 NH ½ O NADPH +H+ N H Uracilo O NADP+ H HN H O NH Dihidrouracilo O H O NH HN H H O H NH

38 Catabolismo de bases pirimídicas
3° paso COO- H2N CH2 Dihidrouracilo C CH2 H2O O NH 4° paso β-Ureidopropionato (N-carbamil- β-alanina) H2O β-alanina H3N+-CH2-CH2-COO- O2 CH3-COO CO2 + NH3

39 Catabolismo de bases pirimídicas
1°paso O NADPH + H+ CH3 H N NADP+ O O CH3 NH HN H β-Ureido Timina H isobutirato O H COO CH2 2°paso NH H2N C Dihidrotimina H2O H C CH2 O NH

40 Catabolismo de bases pirimídicas
3°paso β-Ureidoisobutirato H2O H3N+ - CH2 –CH – COO- CO2 + NH CH2 β-Aminoisobutírico

41 Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos
ADP dADP GDP dGDP CDP dCDP Ribonucleótido reductasa Tiorredoxina Tiorredoxina Reducida Oxidada Tiorredoxina reductasa NADP NADPH

42 Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos
Formación de TMP dUDP dUMP timidilato sintetasa N5-N10-metilen H4-folato dTMP H2-folato O HN CH dihidrofolato N5-N10-metilen reductasa H4-folato O N dR 5-P

43 Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos
Metotrexato: inhibidor de la dihidrofolato reductasa N5-N10-metilen H4-folato formación de dTMP síntesis de ADN Terapia de cancer