Πλειοτροπικές δράσεις της βιταμίνης D 3 Κ. Μαυροματίδης Νεφρολόγος.

Παρουσίαση με θέμα: "Πλειοτροπικές δράσεις της βιταμίνης D 3 Κ. Μαυροματίδης Νεφρολόγος."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Πλειοτροπικές δράσεις της βιταμίνης D 3 Κ. Μαυροματίδης Νεφρολόγος

2 Εισαγωγή

3 Αποτέλεσμα επίδρασης UV Θερμική και μη καταλυόμενη δράση Δέρμα Φυτά Αποτέλεσμα επίδρασης UV Η μελανίνη της επιδερμίδας απορροφώντας την UV ακτινοβολία μειώνει τη δυνατότητα παραγωγής βιταμίνης D 3

4 Όσο απομακρύνεται η κατοικία κάποιου από τον Ισημερινό, τόσο λιγότερο εκτίθεται σε UV Matsuoka et al, J Clin Endocrinol Metab 1992; 18: 1003-1008

5 Zittermann, Progress in Bioph & Mol Biol 2006; 92: 39-48

6 Τα ρούχα και τα προστατευτικά για τον ήλιο διαλύματα εμποδίζουν αποτελεσματικά την παραγωγή βιταμίνης D 3 Matsuoka et al, J Clin Endocrinol Metab 1992; 18: 1003-1008

7 Συχνότητα υποβιταμίνωσης D 1 δισεκατομμύριο άνθρωποι στον κόσμο έχουν επίπεδα βιταμίνης 25(ΟΗ)D 3 30) Yetley, Am J Clin Nutr 2008; 88: S558-S564 Η ένδεια 1,25(ΟΗ) 2 D 3 συνήθως προκύπτει από ελλειπή έκθεση στον ήλιο ή ανεπαρκή εξωγενή λήψη βιταμίνης D (αφορά κυρίως γυναίκες, ηλικιωμένους και εθνικές μειονότητες) Martins et al, Arch Intern Med 2007; 167: 1159-1165

8 Συχνότητα ανεπαρκών επιπέδων 25(ΟΗ)D 3 (<30 ng/ml) ανάλογα με το φύλο και τη φυλή/εθνικότητα ομάδων ατόμω ν Martins et al, Arch Intern Med 2007; 167: 1159-1165 NHANES III: 15088

9 Και βέβαια…. … ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών με ΧΝΝ έχει μειωμένα επίπεδα βιταμίνης D 3 Wolf et al, Kidney Int 2007; 72: 1004-1013 Mehrotra et al, Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1144-1151

10 Συχνότητα υποβιταμίνωσης D σε ΧΝΑ Οι ασθενείς με ΧΝΑ έχουν μειωμένα επίπεδα 25(ΟΗ)D 3 λόγω λευκωματουρίας και ουραιμίας Sato et al, J Lab Clin Med 1982; 99: 325-330 Jacob et al, J Nutr 1984; 114: 1313-1319 Η ένδεια της 25(ΟΗ)D 3 διαπιστώθηκε στο 86% των ασθενών με ΧΝΝ πριν την έναρξη αιμοκάθαρσης (11- 111 ml/min) και στο 97% των αιμοκαθαιρόμενων Conzalez et al, Am J Nephrol 2004; 24: 503-510

11 Levin et al, JASN 2005; 16: 35A

12

13 Νεφροί και βιταμίνη D 3

14 Νεφρικές δράσεις βιταμίνης D 3 Εμποδίζει την νεφροσκλήρυνση και καθυστερεί την πρόοδο της ΧΝΝ, διαμέσου της αντιφλεγμονώδους και αντι-υπερπλαστικής της δράσης Schwartz et al, Kidney Int 1998; 53: 1696-1705 Σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3-5 η καλσιτριόλη επιβραδύνει την έναρξη της κάθαρσης και αυτοί με υψηλότερα επίπεδα 25(ΟΗ)D 3 έχουν καλύτερη επιβίωση Shoji et al, NDT 2004; 19: 179-184 Tentori et al, Kidney Int 2006; 70: 1858-1865 Kalandar-Zadeh et al, Kidney Int 2006; 70: 771-780 Αυξάνει κατά 20% τη διετή επιβίωση αυτών που λαμβάνουν θεραπεία με βιταμίνη D 3 έναντι αυτών που δεν λαμβάνουν Teng et al, J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1115-1125 Teng, Nephrology Rounds, 2009; 7

15 Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και βιταμίνη D 3

16 Ο ΣΕΛ είναι τρεις φορές συχνότερος στους Αφρο-Αμερικανούς σε σύγκριση με τους Καυκάσιους κι αυτό αποδίδεται στα χαμηλότερα επίπεδα της 1,25(ΟΗ) 2 D 3 στους πρώτους Arnson et al, Ann Rheum Dis 2007; 66: 1137-1142 Θεραπευτικά σε μοντέλο ΣΕΛ ποντικών ένα ανάλογο της 1,25(ΟΗ) 2 D 3 βελτίωσε σημαντικά τη λευκωματουρία και την επιβίωση Abe et al, J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 1990; 36: 21-21

17 Διαβητική νεφροπάθεια και βιταμίνη D

18 Η 1,25(ΟΗ) 2 D 3 διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης με άγνωστο μηχανισμό Kadowaki & Walfish, Daibetes 1985; 34: 315-320 Lee et al, Endocrinology 1994; 134: 1602-1610 Η ένδεια βιταμίνης D 3 συμβάλλει στην αύξηση του κινδύνου για διαβήτη τύπου 2 Pittas et al, J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2017-2029 Διαβητική νεφροπάθεια

19 Η λήψη αυξημένων ποσοτήτων βιταμίνης D 3 στη διάρκεια της εγκυμοσύνης μείωσε την εμφάνιση αυτοαντισωμάτων έναντι των β-κυττάρων των νησιδίων Chiu et al, Am J Clin Nutr 2004; 79: 820-825 Η βιταμίνη D 3 χορηγούμενη σε παιδιά μείωσε τη συχνότητα του διαβήτη τύπου 1 κατά 78% (10366 παιδιά από την Φιλανδία που έλαβαν 2000 IU βιταμίνης D 3 /24ωρο κατά το πρώτο έτος της ζωής τους τη 10ετία του ΄60 και παρακολουθήθηκαν για 31 χρόνια) Hypponen et al, Lancet 2001; 358: 1500-1503 Σε γυναίκες η καθημερινή χορήγηση 1200 mg ασβεστίου και 800 IU βιταμίνης D 3 μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη τύπου 2 κατά 33%, σε σύγκριση με ομάδα που λάμβανε καθημερινά συνδυασμό 600 mg ασβεστίου και 400 IU βιταμίνης D 3 Pittas et al, Diabetes Care 2006; 29: 650-656 Η δόση των 100 IU/ημέρα που μπορεί να λάβει κανείς με τροφές που εμπλουτίστηκαν με βιταμίνη D είναι πολύ μικρή σε σχέση μ’ αυτή που χρειάζεται για να είναι κανείς σε θετικό ισοζύγιο βιταμίνης D (1000-2000 IU/ημέρα) Holick et al, J Bone Miner Res 2007; 22: V28-V33 Vieth et al, Am J Clin Nutr 2007; 85: 649-650

20 Παθογένεια διαβητικής νεφροπάθειας Τα ενδονεφρικά επίπεδα της AG-II είναι 1000 φορές υψηλότερα απ’ αυτά του πλάσματος Nishiyama et al, Hypertension 2002; 39: 129-134 Navar et al, Physiol Rev 1996; 76: 425-536 Τα ενδονεφρικά επίπεδα ρενίνης και αγγειοτενσινογόνου διαπιστώθηκαν αυξημένα σε διαβητικούς ποντικούς Anderson et al, Am J Physiol 1993; 265: F477-F486 Zittermann et al, J Am Coll Cardiol 2003; 41: 105-112 Το σύστημα ΡΑΑ είναι ο μεγάλος μεσολαβητής της προόδου της νεφρικής βλάβης στη διαβητική νεφροπάθεια

21 Χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ)

22 Νεφρική επιβίωση και επίπεδα λευκωματουρίας

23 Μείωση της λευκωματουρίας κατά 30% από την βασική υπάρχουσα τιμή μέσα σε 6-12 μήνες θεραπείας σε ασθενείς με ΧΝΝ δείχθηκε ότι επιβραδύνει την εξέλιξη της νεφρικής νόσου Bakris, Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: S3–S10 Επισημάνσεις λευκωματουρίας

24 Η παρικαλσιτόλη 1. Μειώνει τη λευκωματουρία ασθενών με στάδιο ΧΝΑ 3-4 Agarwal et al, Kidney Int 2005 2. Επιβραδύνει την πρόοδο της νεφρικής βλάβης σε ασθενείς με ΧΝΑ σταδίων 3-4 Kovesdy et al, Arch Intern Med 2008 Coen et al, NDT 1994 Ωφέλιμες επιδράσεις βιταμίνης D σε ΧΝΝ-Ι

25 Επίδραση της παρικαλσιτόλης στη λευκωματουρία ασθενών με ΧΝΝ υπό α-MEA ή αναστολέων των ΑΤ-1 υποδοχέων AG-II Agarwal et al, Kidney Int 2005; 68(6): 2823-2828 Ποσοστό (%) ασθενών με μείωση της λευκωματουρίας

26 Η παρικαλσιτόλη μειώνει τη λευκωματουρία σε τυχαιοποιημένη Control Pilot Study Ποσοστό (%) ασθενών με μείωση της λευκωματουρίας Alborzi et al, Hypertension 2008; 52:249-255 Λευκωματουρία

27 Selective Vitamin D Receptor (VDR) Activator for Albuminuria Lowering (VITAL) Study in Type 2 Diabetic Nephropathy D de Zeeuw 1, R Agarwal 2, M Amdahl 3, D Andress 3, P Audhya 3, D Coyne 4, T Garimella 3, H-H Parving 5, Y Pritchett 3, G Remuzzi 6, E Ritz 7 1 University Medical Center Groningen, Netherlands; 2 Indiana University School of Medicine, United States; 3 Abbott Labs, United States; 4 Washington University School of Medicine, United States; 5 University Hospital of Copenhagen, Denmark; 6 Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Italy; 7 University of Heidelberg, Germany Zeeuw et al, Lancet 2010; 376: 1543-1551

28 Matched placebo + concomitant therapy Paricalcitol 2 μg/day + concomitant therapy Paricalcitol 1 μg/day + concomitant therapy VITAL Study (ερωτήματα-σχεδιασμός) Screening Phase Treatment PhaseFollow-up Period 3 weeks 24 weeks N = 281 Double-blind, placebo controlled, multicenter study 30 days60 days Μπορεί η θεραπεία με caps παρικαλσιτόλης να μειώσει την λευκωματουρία σε άτομα με διαβήτη τύπου 2, που ήδη παίρνουν α-ΜΕΑ ή αναστολείς των ΑΤ-1 υποδοχέων; Baseline Week 24 ® Zeeuw et al, Lancet 2010; 376: 1543-1551

29 p = 0.053 p= 0.071 p= 0.229 Log λόγου λευκωματίνης/κρεατινίνης Αρχικά τελικά σημεία Placebo Paricalcitol 1 µg/day 2 µg/day combined D de Zeeuw et al, Lancet 2010; 376: 1543-1551

30 P = 0.102 P = 0.038 Δευτερεύοντα σημεία: Ποσοστό ασθενών υπό παρικαλσιτόλη με μείωση της λευκωματουρίας >15% D de Zeeuw et al, Lancet 2010; 376: 1543-1551

31 Σε 1418 ασθενείς με ΧΝΝ 3-4 ου σταδίου και υπερπαραθυρεοειδισμό, η χορήγηση βιταμίνης D 3 PerOs μείωσε τον κίνδυνο για θάνατο κατά 26% και τον κίνδυνο για θάνατο ή έναρξη αιμοκάθαρσης κατά 20% Shoben et al, J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1613-1619 Στην ίδια μελέτη φάνηκε ότι η βιταμίνη D 3 PerOs ήταν νεφροπροστατευτική, επειδή καταστέλλει το σύστημα ΡΑΑ και επειδή ασκεί κατασταλτική επίδραση στην ινωτική δράση του ηπατικού αυξητικού παράγοντα Shoben et al, J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1613-1619 Ωφέλιμες επιδράσεις βιταμίνης D σε ΧΝΝ-ΙΙ

32 Association of oral calcitriol with improved survival in nondialyzed CKD Καλσιτριόλη από το στόμα (θνησιμότητα ή τελικό στάδιο ΧΝΝ) σε μη αιμοκαθαιρόμενους με ΧΝΝ 26% 20% Shoben et al, J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1613-1619

33 Οι Al-Aly και συν. κατέληξαν ότι επιβάλλεται η χορήγηση εργο-καλσιφερόλης σε ασθενείς με ΧΝΝ 3- 4 ου σταδίου, με επίπεδα 25(ΟΗ)D 3 κάτω από 30 ng/ml Al-Aly et al, Am J Kdieny Dis 2007; 50: 59-68

34 Τελικά θα πρέπει όλοι οι ασθενείς με ΧΝΝ να λαμβάνουν βιταμίνη D; Πολλοί όμως δεν μπορούν να λάβουν βιταμίνη D, λόγω της υπερ-καταστολής της παραγωγής PTH που οδηγεί σε αδυναμική νόσο Malluche et al, Kindey Int (suppl) 1992 Απαιτείται κλινική μελέτη για να απαντηθεί το ερώτημα Kovesdy et al, Arch Intern Med 2008

35 Αιμοκάθαρση

36 Wolf et al, Kidney Int 2007; 72: 1004-1013 Επίπεδα βιταμίνης D κατά την έναρξη της HD, από 825 ασθενείς 569 ΜΤΝ των ΗΠΑ 78%<30 pg/ml

37 Χαμηλότερος καρδιαγγειακός κίνδυνος θνητότητας με από του στόματος χορήγηση 1α-ΟΗ D 3 σε HD ασθενείς Limitations Vitamin D 3 users had lower non-HDL-cholesterol, less diabetes, and less IHD; association between alfacalcidol and a lower risk of CV death remained significant after adjustment Limited number of fatal events Use of single point measurements rather than mean levels of multiple point measurements May have overestimated the true CV mortality rate as sudden CV death may have been misclassified Shoji et al, NDT 2004;19:179–84 020406080020406080 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 Follow-up period (months) Cumulative death rate CardiovascularNon-cardiovascular 1α-OHD 3 Non-users (n=80) Users (n=162) p=0.492 p=0. 013

38 Η θεραπεία με VDRA βελτιώνει την επιβίωση έναντι αυτών χωρίς VDRA N=51,037 νέοι ασθενείς υπό HD μεταξύ Ιαν 1996 και Δεκ 1999 –37,173 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με VDRA –13,864 ασθενείς που δεν έλαβαν VDRA Καλσιτριόλη ή παρικαλσιτόλη έλαβε το >95% αυτών που πήραν VDRA Teng et al, J Am Soc Nephrol 2005;16:1115–25 ΘνησιμότηταΚΑ θνησιμότητα p<0.001 28.6 14.6 13.8 7.6 0 5 10 15 20 25 30 35 2ετής θνησιμότητα Θάνατοι/100 χρόνια ζωής No VDRA VDRA “…findings withstood adjustment for multiple confounders, several sensitivity analyses, stratified models, and an independent analysis to address the issues of confounding by indication and confounding by mineral levels that may have resulted from injectable vitamin D”

39 Η PerOs χορήγηση VDRA σχετίζεται με βελτίωση της επιβίωσης HD ασθενών από 6 χώρες της Λατινικής Αμερικής Naves-Diaz et al, Kidney Int 2008;74:1070–8 CORES (Control of Renal Osteodystrophy in South America) Argentina, Brazil, Columbia, Chile, Mexico and Venezuela Από Ιαν 2000-Ιουν 2004, μελέτη που περιέλαβε 16.004 HD ασθενείς 012345 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Χρόνια παρακολούθησης Επιβίωση No VDRA Oral VDRA p<0.001 Και μάλιστα όσοι έλαβαν Per Os βιταμίνη D, είχαν 45% μικρότερη πιθανότητα για θάνατο, σε σύγκριση μ’ αυτούς που δεν έλαβαν βιταμίνη D

40 Θεραπεία με VDRA σχετίζεται με βελτίωση της επιβίωσης αιμοκαθαιρόμενων ασθενών ακόμη και με PTH<150 pg/ml – Αποτελέσματα Ιταλικής ανασκόπησης FARO Cozzolino et al 2011 Επιβίωση

41 Μελέτηn ασθενώνΑποτέλεσμα Shoji et al 2004242  KA θνητότητας Teng et al 200551037 20%  όλων αιτίων θανάτου Melamed et al 20061007  όλων των αιτίων θανάτου Kalantar-Zadeh et al 200658058  όλων των αιτίων θανάτου Lee et al 200758058  όλων των αιτίων θανάτου Tentori et al 20067731  όλων των αιτίων θανάτου Kovesdy et al 2008520  όλων των αιτίων θανάτου Έκβαση αιμοκαθαιρόμενων ασθενών σε σχέση με τη λήψη βιταμίνης D Kovesdy & Kalantar-Zadeh 2008

42 Σημασία του είδους της βιταμίνης D στην έκβαση

43 Επιβίωση HD ασθενών υπό παρικαλσιτόλη ή καλσιτριόλη Paricalcitol Calcitriol Επιβίωση (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 051015202530 35 40 Relative 3-yr survival advantage: paricalcitol vs calcitriol: 16% n=67.399 Παρακολούθηση (μήνες) Teng et al, N Engl J Med 2003;349:446–56 p<0.001 0510152025303540 Switch to calcitriol 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Switch to Paricalcitol Relative 2-yr survival advantage: paricalcitol vs calcitriol: 14% n=16.483 p=0.04 Παρακολούθηση (μήνες)

44 Wolf & Thadhani, J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 103: 487-490

45 Βελτίωση της επιβίωσης των HD ασθενών με παρικαλσιτόλη ή δοξικαλσιφερόλη σε σύγκριση με καλσιτριόλη Tentori et al, Kidney Int 2006;70:1858–65 VDRA: p<0.001 for patients receiving calcitriol compared with patients on paricalcitol or doxercalciferol 7731 ασθενείς υπό HD (από Ιαν 99–Σεπ 04) που επιβίωσαν τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την έναρξη χορήγησης VDRA Μέση παρακολούθηση 37 βδομάδες VDRA vs No VDRA ModelCovariatesHR (95% CI) 1Unadjusted a 1.53 (1.43, 1.63) b 2Age, gender, race, cause of ESRD, and year started HD a 1.28 (1.20, 1.37) b 3Model 2 plus baseline Ca, P, PTH, albumin, Kt/V, Cr, and Hct c,d 1.21 (1.10, 1.33) b 4Model 3 plus clinic SMR e 1.20 (1.10, 1.32) b 0122436486072 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Μήνες παρακολούθησης Επιβίωση Calcitriol (n=3212) Doxercalciferol (n=2432) Paricalcitol (n=2087)

46 Καρδιά και βιταμίνη D

47 1739 άτομα ΜΟ ηλικίας=59 ετών Χωρίς ένδειξη ΚΑ νόσου Follow up=5,4 χρόνια Wang et al, Circulation 2008 Όσοι είχαν ένδεια βιταμίνης D (<15 pg/ml) είχαν διπλάσιο κίνδυνο για καρδιαγγειακό σύμβαμα, σε σύγκριση μ’ αυτούς που είχαν φυσιολογικά επίπεδα

48 3258 άτομα ΜΟ ηλικίας=62 ετών Follow up=7,7 χρόνια 737 (22,6%) πέθαναν - 463 (62,8%) από καρδιαγγειακά επεισόδια - Οι θάνατοι από κάθε αιτία και από ΚΑ αίτια ήταν περισσότεροι σε άτομα με <15 ng/ml βιταμίνης D Dobnig, Arch Inter Med 2008 Αξίζει να θυμηθούμε ότι.. το 50-60% των ηλικιωμένων στη Βόρεια Αμερική και στον υπόλοιπο κόσμο δεν έχει ικανοποιητικά επίπεδα βιταμίνης D στο αίμα

49 Γεωγραφικό πλάτος και θάνατοι από ισχαιμική νόσο της καρδιάς σε γυναίκες και άνδρες χωρών της Ευρώπης Zittermann, Progress in Bioph & Mol Biol 2006; 92: 39-48

50 Η 1,25(ΟΗ) 2 D 3 συμμετέχει στη ρύθμιση του συστήματος ΡΑΑ με άμεση καταστολή της έκφρασης του γονιδίου της ρενίνης Li et al, J Clin Invest 2002; 110: 229-238 Xiang et al, Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 288: E125-E132 Η ένδεια της βιταμίνης D 3 διεγείρει τον δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό (η PTH προάγει την υπερτροφία των μυοκαρδιοκυττάρων και το αγγειακό remodeling) Schluter et al, Am J Physiol 1992; 263: H1739-H1746 Σχέση βιταμίνης D και καρδιαγγειακής νόσου

51 Οι αιφνίδιοι θάνατοι στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς κυμαίνονται από 1,4-25% των περιπτώσεων Chazan, NDT 1987; 16: 447-448 Ασθενείς με παρατεταμένο Q-T διάστημα που είναι κατά τα άλλα υγιείς ή και υπερτασικοί έχουν αυξημένη καρδιαγγειακή θνησιμότητα (αρρυθμίες ) Schouten et al, Circulation 1991; 84: 1516-1523 Σημασία μειωμένων επιπέδων βιταμίνης D Η ενδοφλέβια χορήγηση καλσιτριόλης δείχθηκε ότι μειώνει την μυοκαρδιακή υπερτροφία και το διάστημα Q-T Kim et al, Nephron Clin Pract 2006; 102: C21-C29

52 Ενδοφλέβια χορήγηση καλσιτριόλης υποστρέφει την μυοκαρδιακή υπερτροφία σε HD ασθενείς με υπερπαραθυρεοειδισμό n=15, 15W Park et al, Am J Kidney Dis 1999 Παράμετρος εκτίμησηςΑρχικάΤελικάp PTH (pg/ml) 1112  694741  644 0,05 Posterior wall thickness (mm) 12,5  2,411,3  1,8 0,05 Interventricular septal thickness (mm) 13,9  3,612,8  3,1 0,01 Left ventricular mass (g/m²)178  73155  61<0,01

53 Park et al, Am J Kidney Dis 1999;33:73–81 Η καλσιτριόλη περιορίζει την υπερτροφία της αριστεράς σε ασθενείς με ΤΣ ΧΝΝ: (↓ PRA, AG-II) Μέση μεταβολή στο πλάσμα των αγγειοδραστικών νευροορμονών, ασθενών υπό καλιτριόλη Πριν Μετά (15 W)p Ρενίνη (ng/ml/h) 18.512.3<0.001 AG- II (pg/ml)79.747.3<0.001 ANP (pg/ml)16.612.3<0.05 ADH (pg/ml)2.62.9 NS (0.054) Επινεφρίνη (pg/ml) 18.125.9NS (0.12) Νορεπινεφρίνη (ng/ml) 319.4319.1NS Calcitriol Treatment Δείκτης μάζας αριστεράς (g/m 2 ) p<0.001

54 ↓ VDR ενεργοποίηση  συστήματος ΡΑΑ Υπέρταση Αθηροσκλήρωση Καρδιαγγειακό σύμβαμα Υπερ. αρ. Καρδιακή ανεπάρκεια Λευκωματουρία ΧΝΝ

55 Κυκλοφορούντα επίπεδα (mean ± SD) της 25-hydoxyvitamin D (A) και καλσιτριόλης (B) σε συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF) ασθενών και υγιών ηλικιωμένων μαρτύρων (  50 years) (analysis of variance, p < 0,001) ***Σημαντική διαφορά ανάμεσα σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και σε ηλικιωμένους μάρτυρες, p < 0,001 (post hoc Tukey test) ** Σημαντική διαφορά ανάμεσα σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και σε ηλικιωμένους μάρτυρες, p < 0,025 (post hoc Tukey test) Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Zittermann et al, J Am Coll Cardiol, 2003; 41:105-112

56 Η βιταμίνη D 3 μπορεί και προστατεύει το καρδιαγγειακό σύστημα διαμέσου καταστολής της φλεγμονώδους διαδικασίας Li et al, US Renal Disease 2006; 17-20. Έτσι η National Academy Sciences σύστησε: 1.Για άτομα έως 50 ετών:200 IU βιταμίνης D 2.Για άτομα > 50 ετών:400-600 IU βιταμίνης D Ωστόσο οι ερευνητές σήμερα θεωρούν ότι χρειάζονται: 1.800-1000 IU βιταμίνης D πολλοί άνθρωποι και 2.Ανώτερο όριο δόσης βιταμίνης D:2000 IU/ημέρα Όμως….. υπάρχει και η άποψη που θεωρεί ότι τα επίπεδα της βιταμίνης D στη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια είναι χαμηλότερα, εξαιτίας της αδυναμίας των ασθενών να κινηθούν και να εκτεθούν στον ήλιο και ότι δεν αποτελούν το αίτιο της καρδιακής ανεπάρκειας αλλά το αποτέλεσμα… Pilz et al, Kidney Int 2011; 1: 111-115

57 Hypertensive Non-hypertensive 01234567 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 01234567 Χρόνια 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 Συνολική πιθανότητα για ΚΑΝ 25(OH)D  15 ng/mL 25(OH)D >15 ng/mL 0 Συνολική πιθανότητα για ΚΑΝ n=1739 (Framingham Offspring Study participants)

58 Αρτηριακή υπέρταση

59 Η σχέση βιταμίνης D 3 και υπέρτασης περιγράφηκε για πρώτη φορά πριν δύο 10ετίες Resnick et al, Ann Intern Med 1986; 105: 649-654 Διαπιστώθηκε υψηλότερη συχνότητα υπέρτασης, όσο αύξανε το γεωγραφικό πλάτος (η απόσταση κατοικίας των ανθρώπων από τον Ισημερινό) Voors & Johnson, J Chronic Dis 1979; 32: 157-162 Fleck, Lancet 1989; 1: 613 Σχέση βιταμίνης D 3 και υπέρτασης-Ι

60 Τα επίπεδα της βιταμίνης D 3 το χειμώνα είναι κατώτερα και η ΑΠ υψηλότερη Sherman et al, J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 405-413 Boneh-Kristal et al, Blood Press Monitoring 1996; 1: 87-94 Η 1,25(ΟΗ) 2 D 3 σχετίζεται αντίστροφα με την ΑΠ σε νορμοτασικά και υπερτασικά άτομα Lind et al, Am J Hypertens 1995; 8: 894-901 Boneh-Kristal et al, Hypertension 1997; 30: 1289-1294 Scragg et al, Am J Hypertens 2007; 20: 713-719 Σχέση βιταμίνης D 3 και υπέρτασης-ΙΙ

61 Συσχέτιση μεταξύ συστολική ΑΠ και καλσιτριόλης ορού (1000 βιομηχανικοί νορμοτασικοί εργάτες από Ισραήλ) Boneh-Kristal et al, Hypertension 1997; 30: 1289-1294 Υπάρχει αντίθετη σχέση μεταξύ επιπέδων καλσιτριόλης ορού και ΑΠ Boneh-Kristal et al, Hypertension 1997; 30: 1289-1294

62 Σε κλινικές μελέτες η θεραπεία με βιταμίνη D 3 μείωσε την ΑΠ σε υπερτασικά άτομα Lind et al, Diabetes Res 1989; 11: 141-147 Επειδή όμως η χορήγηση βιταμίνης D 3 μείωσε την ΑΠ, τη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος, τα επίπεδα της AG-II και την μυοκαρδιακή υπερτροφία, διαπιστώθηκε ότι αυτή ρυθμίζει την ΑΠ διαμέσου του συστήματος ΡΑΑ Zhou et al, Kidney Int 2008; 74: 170-179 Σχέση βιταμίνης D 3 και υπέρτασης-ΙΙΙ

63 Resnick et al, Ann Intern Med 1986;105:649–54 Burgess et al, Am J Hypertens 1990;3:903–5 Σχέση μεταξύ βιταμίνης D 3 ορού και δραστηριότητας ρενίνης πλάσματος

64 Σε μία μελέτη ασθενών με υπέρταση, που εκτέθηκαν σε υπεριώδη β ακτινοβολία, 3 φορές την εβδομάδα για 3 μήνες, τα επίπεδα της βιταμίνης D 3 στο αίμα αυξήθηκαν κατά 180% και η ΑΠ αποκαταστάθηκε στα φυσιολογικά (τόσο η συστολική, όσο και η διαστολική) Krause et al, Lancet 1998; 352: 709-710 Σχέση βιταμίνης D 3 και υπέρτασης-ΙV

65 ΣΥΣΤΟΛΙΚΗ ΔΙΑΣΤΟΛΙΚΗ Καλσιτριόλη και αρτηριακή πίεση σε άνδρες με φυσιολογική αρτηριακή πίεση Boneh-Kristal et al, Hypertension 1997; 30: 1289-1294

66 Καρκίνοι και βιταμίνη D 3

67 Η χορήγηση βιταμίνης D 3 βοηθά να διατηρείται σε χαμηλά επίπεδα ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων και να μειώνεται ο κίνδυνος για καρκίνο Holick, Am J Clin Nutr 2004; 79: 362-371 Αν τα επίπεδα της 25(ΟΗ)D 3 από 20 ng/ml αυξηθούν κατά 30-50%, θεωρείται ότι μειώνεται ο κίνδυνος για θάνατο από καρκίνο προστάτη, παχέος εντέρου και μαστού Holick, Am J Clin Nutr 2004; 79: 362-371 Garland et al, Lancet 1985; 9: 307-309 Rygiel, Probl Med Rodz 2010; 2(31): 50-56

68 Όμως και επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν τη σημασία των επαρκών ποσοτήτων βιταμίνης D 3 στην πρόληψη διαφόρων καρκίνων Garland et al, Prev Med 1990; 19: 614-622 Bostick et al, Am J Epidemiol 1993; 137: 1302-1317.. Kearney et al, Am J Epidemiol 1996; 143: 907-917 Επίσης, άτομα που ζουν σε Βορειότερες περιοχές των ΗΠΑ, έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να καταλήξουν από καρκίνο, σε σύγκριση μ’ αυτά που ζουν Νότια Apperley et al, Cancer Res 1941; 1: 191-195

69 Ο κίνδυνος θανάτου από καρκίνο παχέος εντέρου, προστάτη, μαστού, οισοφάγου, ωοθηκών και μη-Hodgkin λεμφώματος ήταν μεγαλύτερος σε άτομα που ζούσαν σε υψηλότερα γεωγραφικά πλάτη, τα οποία χαρακτηρίζονται από κατώτερα επίπεδα βιταμίνης 25(ΟΗ)D 3 Holick, Am J Clin Nutr 2004; 79: 362-371 Garland et al, Lancet 1985; 9: 307-309 Rygiel, Probl Med Rodz 2010; 2(31): 50-56 Μία μετα-ανάλυση έδειξε ότι η βιταμίνη D 3 στην πρόληψη του καρκίνου του μαστού πέτυχε μείωση του κινδύνου γι’ αυτόν κατά 45%, για τις γυναίκες που είχαν τα υψηλότερα επίπεδα κυκλοφορούσης βιταμίνης 25(ΟΗ)D 3 (60 nmol/L), σε σύγκριση μ’ αυτές που είχαν τα χαμηλότερα Chen et al, Breast Cancer Res Treat 2010; 121(2): 469-477

70 Ανοσολογικά νοσήματα και βιταμίνη D 3

71 Έχει παρατηρηθεί ότι η ένδεια βιταμίνης D 3 ή η διαμονή σε υψηλό γεωγραφικό πλάτος (μέρη με λιγότερη ηλιοφάνεια), σχετίζονται μ’ έναν αριθμό αυτοάνοσων νοσημάτων, όπως ο διαβήτης τύπου 1, η πολλαπλή σκλήρυνση, η νόσος του Crohn Ponsonby et al, Toxicology 2002; 181-182: 71-78 Επίσης η ψωρίαση διαπιστώθηκε ότι σχετίζεται με τα επίπεδα της βιταμίνης D 3. Ανάλογα της βιταμίνης D 3 διαπιστώθηκε ότι ήταν αποτελεσματικά στη θεραπεία των μέτριων μορφών ψωρίασης Bruce et al, J Am Acad Dermatol 1994; 31: 755-759

72

73

74 Λοιμώξεις και βιταμίνη D 3

75 Η βιταμίνη D 3 αποτελεί την ορμόνη κλειδί για τη λειτουργία του ανοσολογικού συστήματος Lin & White, BioAssays 2004; 26: 21-28 Διαπιστώθηκε σε παιδιά θετική συσχέτιση μεταξύ λοιμώξεων και δράσης του ανοσολογικού συστήματος από τη μία μεριά και βιταμίνης D 3 από την άλλη Walker et al, Pediatric Research 2009; 65: 106R-113R

76 Συμπεράσματα-Ι 1. Η μειωμένη ενεργοποίηση των VDRs σχετίζεται με: - Αυξημένα επίπεδα ρενίνης (καταστέλλονται με χορήγηση συμπληρωμάτων βιταμίνης D) - Με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση ΑΥ (η βιταμίνη D δείχθηκε ότι μειώνει την ΑΠ)

77 2. Η μειωμένη ενεργοποίηση των VDRs μπορεί: - Να παίζει ρόλο με πολλούς τρόπους στο καρδιαγγειακό σύστημα και στους νεφρούς - Μαζί με την ενεργοποίηση του συστήματος ΡΑΑ να μοιράζονται βλαπτικές οδούς, όμως δεν είναι σαφές αν οι VDR επιδράσεις εξαρτώνται εξ ολοκλήρου από το σύστημα ΡΑΑ Συμπεράσματα-ΙΙ

78 Ωστόσο χρειάζονται προοπτικές, τυχαιοποιημένες μελέτες για να φανεί αν όλες οι μη ασβεστιο-τροπικές δράσεις της βιταμίνης D υφίστανται και αν είναι παρόμοιες με τη χρήση οποιασδήποτε μορφής της (ενεργοποιημένες και μη ενεργοποιημένες μορφές) Υπάρχει επίσης η ανάγκη να προσδιοριστεί αν πρέπει να χορηγείται η βιταμίνη D σ’ όλους όσους έχουν ΧΝΝ και όχι μόνο σ’ αυτούς με δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό Negri, NDT 2009; 24: 31-344 Συμπεράσματα-ΙΙΙ

79 Σας ευχαριστώ