ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΞΩΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Παρουσίαση με θέμα: "ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΞΩΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΞΩΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Τα φάρμακα που χορηγούνται εξωαγγειακά για να εισέλθουν στη γενική κυκλοφορία του αίματος θα πρέπει πρώτα να απορροφηθούν. Εξωαγγειακή χορήγηση (από το στόμα, από του ορθού, ενδομυϊκή χορήγηση). Ο ρυθμός απορρόφησης του φαρμάκου συνήθως ακολουθεί φαρμακοκινητική πρώτης τάξεως (όπως και η απομάκρυνση του φαρμάκου) και δίνεται από τη σχέση (1): Ρυθμός απορρόφησης = ka.Aa (1) Όπου: ka = Σταθερά ταχύτητας απορρόφησης Aa = Ποσότητα του φαρμάκου που παραμένει για απορρόφηση (στον τόπο απορρόφησης)

2 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΞΩΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Ο ρυθμός απορρόφησης εξαρτάται από τη διαφορά μεταξύ της συγκέντρωσης του φαρμάκου στον τόπο απορρόφησης (Ca) και της συγκέντρωσης του ελεύθερου φαρμάκου (Cu) στο αρτηριακό αίμα: Ρυθμός Απορρόφησης = P.A.(Ca - Cu) (2) Όπου: P = Σταθερά διαπερατότητας και Α = Ειδική επιφάνεια στον τόπο απορρόφησης Λόγω της διαδικασίας κατανομής η Cu είναι πολύ μικρότερη από τη Ca και η σχέση (2) μπορεί να γράφεί ως εξής: Ρυθμός Απορρόφησης = P.A.Ca (3) Θεωρώντας ότι ο όγκος του διαλύματος του φαρμάκου στον τόπο απορρόφησης (Va) παραμένει σχετικά σταθερός παίρνουμε: Ρυθμός απορρόφησης = [(P.A)/Va].Aa (4) γιατί Ca = Aa/Va

3 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΞΩΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Από τη σχέση (4) παρατηρούμε ότι η απορρόφηση είναι πρώτης τάξεως διαδικασία και η σταθερά διαπερατότητας, η ειδική επιφάνεια απορρόφησης και ο όγκος του διαλύματος του φαρμάκου στον τόπο απορρόφησης προσδιορίζουν τη σταθερά ταχύτητας απορρόφησης: ka = P.A/Va (5) Μερικές φορές η διαδικασία της απορρόφησης ακολουθεί κινητική μηδενικής τάξεως (ο ρυθμός απορρόφησης είναι σταθερός), όπως στις περιπτώσεις κατά τις οποίες ένα μέρος του φαρμάκου στον τόπο απορρόφησης είναι αδιάλυτο, διατηρώντας έτσι ένα κεκορεσμένο διάλυμα με σταθερή συγκέντρωση του φαρμάκου. Σταθερό ρυθμό απορρόφησης παρατηρούμε επίσης και στις περιπτώσεις που έχουμε ενεργητική μεταφορά (π.χ. απορρόφηση ριβοφλαβίνης και θειαμίνης), λόγω κορεσμού.

4 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΞΩΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Η ποσότητα του φαρμάκου, στον τόπο απορρόφησης, που πρόκειται να απορροφηθεί, Aa, δίδεται από τη σχέση (6): Aa = F.D.e-kat (6) Όπου F = Tο ποσοστό της χορηγηθείσας δόσης που απορροφάται, δηλαδή η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου Ο χρόνος ημίσειας ζωής της απορρόφησης δίδεται από τη γνωστή σχέση: t1/2ab = 0.693/ka (7) Όπως και στις περιπτώσεις της ταχείας ενδοφλέβιας χορήγησης και της βραδείας ενδοφλέβιας έγχυσης, μπορούμε να παραστήσουμε το σώμα, στην περίπτωση της εξωαγγειακής χορήγησης των φαρμάκων με ένα δοχείο ή διαμέρισμα που δέχεται διάλυμα του φαρμάκου με κινητική πρώτης τάξεως από ένα άλλο δοχείο.

5

6 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΞΩΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Στην αρχή η στάθμη στο δοχείο Α βρίσκεται ψηλά και ο ρυθμός εισόδου στο δοχείο Β είναι μεγάλος, ενώ ο ρυθμός απομάκρυνσης από το δοχείο Β είναι μηδέν (δεν υπάρχει διάλυμα). Με το πέρασμα του χρόνου η στάθμη του διαλύματος στο δοχείο Β αυξάνει με αποτέλεσμα την αύξηση του ρυθμού απομάκρυνσης από το δοχείο και τη μείωση του ρυθμού εισόδου του διαλύματος στο δοχείο Β. Η διαφορά στους δύο ρυθμούς μικραίνει και σε μια ορισμένη χρονική στιγμή οι δύο ρυθμοί εξισώνονται και η ποσότητα του διαλύματος στο δοχείο Β είναι η μέγιστη. Από το σημείο αυτό και μετά η διαφορά των δύο ρυθμών αυξάνει και πάλι προς όφελος όμως του ρυθμού απομάκρυνσης από το δοχείο Β. Χρησιμοποιώντας τη χορήγηση των φαρμάκων από το στόμα σα γενικό πρότυπο για την εξωαγγειακή χορήγηση των φαρμάκων, το δοχείο Α παριστάνει το γαστρεντερικό σωλήνα και το δοχείο Β το υπόλοιπο σώμα.

7 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΞΩΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Ο ρυθμός μεταβολής του φαρμάκου στο σώμα, dA/dt, θα ισούται με το ρυθμό απορρόφησης, dAa/dt, μείον το ρυθμό απομάκρυνσης του φαρμάκου, k.A. dA/dt = dAa/dt – k.A (8) Ο ρυθμός απορρόφησης σύμφωνα με τη σχέση (6) θα είναι: dAa/dt = ka.F.D.e-kat (9) Ο ρυθμός μεταβολής του φαρμάκου στο σώμα θα είναι: dA/dt = ka.F.D.e-kat – k.A (10) Ολοκληρώνοντας τη σχέση (10) παίρνουμε: A = (ka.F.D)/(ka-k).(e-kt - e-kat) (11) Διαιρώντας τη σχέση (11) με V παίρνουμε: C = (ka.F.D)/[V.(ka-k)].(e-kt - e-kat) (12)

8

9 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΞΩΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Η σχέση (12) μας δίδει τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα, C, κατά τη διαδικασία, της απορρόφησης και για χρόνο t. Η εξίσωση είναι διεκθετική γιατί έχουμε δύο μονοεκθετικές διαδικασίες (απορρόφηση και απομάκρυνση) και η γραφική της παράσταση δίνεται στο παραπάνω σχήμα. Συχνά το ανερχόμενο τμήμα της καμπύλης καλείται φάση απορρόφησης και το κατερχόμενο φάση απομάκρυνσης. Μερικές φορές μεσολαβεί ένα χρονικό διάστημα, από λίγα λεπτά μέχρι πολλές ώρες μεταξύ της χορήγησης του φαρμάκου και της έναρξης της απορρόφησης του, που ονομάζεται λανθάνων χρόνος απορρόφησης (lag time) και παρατηρείται συνήθως με εντεροδιαλυτά δισκία. Παράγοντες που επιβραδύνουν το ρυθμό γαστρικής κένωσης αυξάνουν το λανθάνοντα χρόνο απορρόφησης στις προηγούμενες περιπτώσεις.

10 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΞΩΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Για τα περισσότερα φάρμακα η σταθερά ταχύτητας απορρόφησης, ka, είναι πολύ μεγαλύτερη από τη σταθερά απομάκρυνσης, k (ka>>k). Συνεπώς ο όρος e-kat πλησιάζει προς το μηδέν ταχύτερα από τον όρο e-kt και σε κάποια χρονική στιγμή μετά τη χορήγηση του φαρμάκου ισχύει η σχέση (13) που χαρακτηρίζει την απομάκρυνση του φαρμάκου: C = (ka.F.D)/[V.(ka-k)].e-kt (13) Αφαιρώντας τη σχέση (12) από τη σχέση (13) (μέθοδος των υπολοίπων, method of residuals) παίρνουμε τη σχέση (14) που χαρακτηρίζει την απορρόφηση του φαρμάκου και λογαριθμώντας παίρνουμε τη σχέση (15) που δίδει ευθεία γραμμή: (Č-C) = (ka.F.D)/[V.(ka-k)].e-kat (14) και ln(Č-C) = ln(ka.F.D)/[V.(ka-k)] – kat (15) Οι γραφικές παραστάσεις των σχέσεων (12), (13) και (14), σε ημιλογαριθμικό χαρτί , δίδονται στο παρακάτω σχήμα:

11

12 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΞΩΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Από το παραπάνω σχήμα παρατηρούμε ότι ο λανθάνων χρόνος απορρόφησης μπορεί να βρεθεί γραφικά. Η απορρόφηση αρχίζει στο σημείο τομής των δύο ευθειών (C και Č-C) και η διαφορά του σημείου αυτού από τον άξονα των Y, είναι ο λανθάνων χρόνος απορρόφησης (lag time). Στο σημείο τομής οι τιμές των δύο εξισώσεων (13) και (14) είναι ίσες με (ka.F.D)/[V.(ka-k)], επειδή έχουμε e-kat = e-kt = 1 για t = 0 (σημείο έναρξης της απορρόφησης). Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) και χρόνος για την επίτευξή της (Τmax) Παραγωγίζοντας τη σχέση (12) τελικά παίρνουμε τη σχέση (19) από την οποία μπορούμε να υπολογίσουμε το Tmax (με βάση τις τιμές των ka και k): Tmax = [1/(ka-k)].ln(ka/k) (19)

13 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΞΩΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Αφού υπολογίσουμε το Tmax μπορούμε στη συνέχεια να υπολογίσουμε και τη Cmax από τη σχέση (22): Cmax = [(F.D)/V].e-kTmax (22) Σχέση βιοδιαθεσιμότητας, F και του εμβαδού κάτω από την καμπύλη, AUC α) Από δεδομένα του πλάσματος Στην ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση είδαμε ότι η δόση του φαρμάκου σχετίζεται με το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα συναρτήσει του χρόνου, AUC και την ολική κάθαρση, CL: D = CL.AUCiv (23), iv = ενδοαγγειακή χορήγηση

14 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΞΩΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Όταν τα φάρμακα χορηγούνται από το στόμα ή γενικότερα εξωαγγειακά, τότε σε πολλές περιπτώσεις η απορρόφησή τους δεν είναι πλήρης, αλλά απορροφάται ένα ποσοστό μόνο της χορηγούμενης δόσης. Η βιοδιαθεσιμότητα, F, δίδει το ποσοστό της δόσης του φαρμάκου που απορροφήθηκε. Έτσι στην εξωαγγειακή χορήγηση των φαρμάκων θα έχουμε: F.D = CL.AUCev (24), όπου ev = εξωαγγειακή χορήγηση Θεωρώντας ότι η κάθαρση, CL, διατηρείται σταθερή και διαιρώντας τις σχέσεις (23) και (24) μεταξύ τους, παίρνουμε τη σχέση (25), η οποία χρησιμοποιείται ευρύτατα για την εύρεση της βιοδιαθεσιμότητας διαφόρων φαρμακευτικών προϊόντων: F = [AUC/D]ev/[AUC/D]iv (25) Αν το φάρμακο χορηγείται με δύο διαφορετικές φαρμακομορφές και δύο διαφορετικές δόσεις, τότε παίρνουμε την παρακάτω σχέση:

15 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΞΩΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
[F1.D1]/[F2.D2] = AUC1/AUC2 Από τη σχέση αυτή λύνοντας ως προς F1 παίρνουμε τη σχέση 26: F1 = [AUC1.D2.F2]/[AUC2.D1] (26) Η σχέση (26) μας επιτρέπει να βρούμε τη σχετική βιοδιαθεσιμότητα ενός σκευάσματος αν γνωρίζούμε τη βιοδιαθεσιμότητα ενός άλλου, δηλαδή να συγκρίνουμε δύο φαρμακομορφές ως προς τη βιοδιαθεσιμότητα τους. β) Από δεδομένα των ούρων Στο κεφάλαιο της ταχείας ενδοφλέβιας χορήγησης των φαρμάκων είδαμε ότι από τα δεδομένα των ούρων δεν μπορούμε να υπολογίσουμε την ολική κάθαρση και τον όγκο κατανομής του φαρμάκου. Με τα δεδομένα των ούρων μπορούμε όμως να υπολογίσουμε τη βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων, αν η ολική κάθαρση, CL, και το ποσοστό του φαρμάκου που απεκκρίνεται ανέπαφο στα ούρα, fe, παραμένουν σταθερά.

16 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΞΩΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Στην ενδοφλέβια χορήγηση των φαρμάκων είδαμε ότι το fe δίνεται από τη σχέση fe = Ae(∞)/D, όπου Ae(∞) είναι το συνολικό ποσό του φαρμάκου που απεκκρίνεται ανέπαφο στα ούρα και D είναι η δόση. Στην εξωαγγειακή χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να λάβουμε υπόψη και τη βιοδιαθεσιμότητα, F, που μας δίνει το ποσοστό της δόσης, D, του φαρμάκου που απορροφάται. Έτσι το fe δίνεται από την παρακάτω σχέση: fe = Ae(∞)/F.D (27) Η βιοδιαθεσιμότητα υπολογίζεται γνωρίζοντας το Ae(∞) και τη δόση του φαρμάκου μετά από ενδοφλέβια χορήγηση: F = [Ae(∞)/D]ev/[Ae(∞)/D]iv (28)

17 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΞΩΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Μεταβολές της έκτασης και του ρυθμού απορρόφησης Όσο αυξάνουμε τη δόση του φαρμάκου, το AUC και η Cmax αυξάνονται, ενώ ο Tmax παραμένει αμετάβλητος. Διατηρώντας σταθερή τη δόση και μεταβάλλοντας την ka, το AUC παραμένει σταθερό και μεταβάλλεται ο Tmax, καθώς και η Cmax· Γενικά όσο πιο βραδύς είναι ο ρυθμός απορρόφησης, τόσο μικρότερη είναι η Cmax και τόσο μεγαλύτερος ο Tmax. Συνοψίζοντας στον παρακάτω πίνακα φαίνεται η επίδραση της μεταβολής των φαρμακοκινητικών παραμέτρων ka, F, V και CL επί των φαρμακοκινητικών παραμέτρων Cmax, Tmax, AUC και t1/2.

18 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΞΩΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Παράμετρος ka↓ F ↓ V ↓ CL ↓ Cmax Tmax AUC0-∞ t1/2 ↓ ↑ ↔