ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ

Παρουσίαση με θέμα: "ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ
Αρκετές χημικές ουσίες (φάρμακα, άλατα βαρέων μετάλλων, κ.ά.), μετά την είσοδό τους στη γενική κυκλοφορία του αίματος και την κατανομή τους στους διάφορους ιστούς του σώματος προκαλούν οξεία ή χρόνια νεφροτοξικότητα. Οι νεφροί αποτελούν τα πλέον ζωτικά όργανα για τη ρύθμιση της ομοιόστασης για τους παρακάτω λόγους: 1) Απεκκρίνουν τα προϊόντα μεταβολισμού, 2) ρυθμίζουν τον όγκο των εξωκυττάριων υγρών, 3) διατηρούν την οξεοβασική και ηλεκτρολυτική ισορροπία στο πλάσμα και 4) εκκρίνουν ρενίνη και ερυθροποιητίνη. Η τοξικότητα στους νεφρούς μπορεί να επηρεάσει τις παραπάνω φυσιολογικές λειτουργίες και να οδηγήσει σε οξεία ή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που καθιστά αναγκαία την αιμοκάθαρση ή τη μεταμόσχευση νεφρών.

2 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ
Ο νεφρώνας αποτελεί τη λειτουργική μονάδα των νεφρών και απαρτίζεται από τα αιμοφόρα αγγεία (προσαγωγό και απαγωγό), το σύστημα σπειραματικής διήθησης και τα ουροφόρα σωληνάρια. Τα αιμοφόρα αγγεία ελέγχουν την αιμάτωση και το ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Νευρώνονται από το ΑΝΣ και εκκρίνουν αγγειοτενσίνη ΙΙ, βασοπρεσσίνη, ενδοθηλίνη και διάφορες κυτοκίνες. Η ανατομική διαμόρφωση του νεφρώνα και των ουροφόρων σωληναρίων επιτρέπει τη διήθηση του πλάσματος, την απέκκριση προϊόντων μεταβολισμού των ξενοβιοτικών, την επαναρρόφηση χημικών ουσιών και τη ρύθμιση του όγκου του πλάσματος. Τοξικές ουσίες που επηρεάζουν την υδροστατική πίεση και το ρυθμό σπειραματικής διήθησης επηρεάζουν τη διούρηση. Το σύστημα σπειραματικής διήθησης επιτρέπει τη διήθηση του πλάσματος καθώς και ουσιών με μοριακό βάρος <5000 (δε διηθούνται πρωτεΐνες και σύμπλοκα πρωτεϊνών-ξενοβιοτικών).

3 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ
Εκτός από το σύστημα της σπειραματικής διήθησης, υπάρχουν τα εγγύς ουροφόρα σωληνάρια, η αγκύλη του Henle, τα άπω ουροφόρα σωληνάρια και τα αθροιστικά σωληνάρια, όπου παρατηρείται επαναρρόφηση νερού και ιόντων (Na+, K+, HCO3-, Cl-, PO4---, Ca++, Mg++), μέσω ενεργούς μεταφοράς (π.χ. αντλία νατρίου, Na+,K+-ATPάση). Το λεπτό κατιόν και το παχύτερο ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle συμβάλλουν στη συμπύκνωση των ούρων. Τα άπω (απομακρυσμένα) ουροφόρα σωληνάρια επαναρροφούν τα περισσότερα από τα εναπομείναντα ιόντα Na+ σε ανταλλαγή με ιόντα K+ και H+. Οι διαδικασίες αυτές οδηγούν στη μείωση του όγκου των ούρων. Τέλος, τα αθροιστικά σωληνάρια ρυθμίζουν τη σχέση του όγκου των ούρων με τη συγκέντρωση των ηλεκτρολυτών στα ούρα. Οι αντιδιουρητικές ορμόνες αλδοστερόνη και βασοπρεσσίνη αυξάνουν τη διαπερατότητα του νερού στα αθροιστικά σωληνάρια, ρυθμίζοντας την ικανότητα συμπύκνωσης των νεφρών.

4 Εκτίμηση της Νεφροτοξικότητας
Η εκτίμηση της βαρύτητας της νεφροτοξικότητας βασίζεται στην ανάλυση αίματος και ούρων. Προσδιορίζεται ο όγκος των ούρων, το ειδικό βάρος, η οξύτητα, η οσμωτικότητα, η σύσταση σε ηλεκτρολύτες, γλυκόζη και πρωτεΐνες και η αιματουρία. Ακόμη προσδιορίζεται ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (κάθαρση κρεατινίνης, συγκέντρωση κρεατινίνης στον ορό, κάθαρση ινουλίνης). Ο έλεγχος της λειτουργικότητας των νεφρών γίνεται με σκιαγραφικά φάρμακα, υπερηχογραφία και αξονική τομογραφία, που ανιχνεύουν πιθανές οργανικές αλλοιώσεις. Σημαντικές πληροφορίες προσφέρει ο προσδιορισμός των επιπέδων της ουρίας του αίματος. Την εκτίμηση της νεφροτοξικότητας σε πειραματόζωα ακολουθεί ιστοπαθολογική εξέταση των νεφρών.

5 Ξενοβιοτικά που Προκαλούν Νεφροτοξικότητα
Τα περιστατικά νεφροτοξικότητας αυξάνουν συνεχώς τα τελευταία χρόνια (λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων, ιδιαίτερα των αντιβιοτικών και των ΜΣΑΦ). Παρακάτω αναφέρονται μερικά φάρμακα και χημικές ουσίες που προκαλούν νεφροτοξικότητα. Φάρμακα: 1) ΜΣΑΦ. 2) Αντιμικροβιακά (αμινογλυκοζίτες, β-λακτάμες, βανκομυκίνη, σουλφοναμίδια, αμφοτερικίνη Β, πολυμιξίνες). 3) Αντινεοπλαστικά (αδριαμυκίνη, Cis-πλατίνη, μεθοτρεξάτη). 4) Ραδιοσκιαγραφικές ουσίες. Χημικές Ουσίες και Ρυπαντές: 1) Μυκοτοξίνες (αφλατοξίνη). 2) Μέταλλα (κάδμιο, χρυσός, μόλυβδος, υδράργυρος, νικέλιο, χρώμιο). 3) Ζιζανιοκτόνα (παρακουάτ, δικουάτ). 4) Οργανικοί Διαλύτες (τολουόλιο, αιθυλενογλυκόλη, βρωμοβενζόλιο, χλωροφόρμιο). 5) Διάφορα (βενζιδίνη, p-αμινοφαινόλη).

6 Ξενοβιοτικά που Προκαλούν Νεφροτοξικότητα
Οι νεφροί δέχονται το 20% περίπου του αίματος (ΚΛΟΑ) και έχουν τη δυνατότητα συμπύκνωσης των ούρων. Οι συγκεντρώσεις στα ούρα διαφόρων ξενοβιοτικών και των μεταβολιτών τους που απεκκρίνονται με τους νεφρούς είναι πολύ μεγαλύτερες από τις αντίστοιχες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και αυτό ευνοεί τη νεφροτοξικότητα. Συχνά παρατηρείται καθίζηση κρυστάλλων (νεφρολιθίαση) των τοξικών ουσιών ή των μεταβολιτών τους (π.χ. σουλφοναμίδια, οξαλικά άλατα). Ακόμη ουσίες (ΜΣΑΦ) που αναστέλλουν τη βιοσύνθεση των προσταγλανδινών (αγγειοδιασταλτικά) προκαλούν ισχαιμία των νεφρών, λόγω αγγειοσύσπασης.

7 Ξενοβιοτικά που Προκαλούν Νεφροτοξικότητα
Σε περιπτώσεις τραυματισμού και φλεγμονής από τοξικές ουσίες, παρατηρείται αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος και συσσώρευση μακροφάγων και ουδετερόφιλων κυττάρων. Πολλές τοξικές ουσίες (π.χ. αμινογλυκοζίτες, μεταλλικά ιόντα, κ.ά.) δρουν στα ουροφόρα σωληνάρια, αφενός λόγω της μεγάλης διαπερατότητας που παρουσιάζουν και αφετέρου λόγω της μεγάλης ευαισθησίας που παρουσιάζουν σε περιπτώσεις ισχαιμίας της νεφρικής αρτηρίας (μικρότερη αιμάτωση, υποξία).

8 Βιοχημικοί Μηχανισμοί Νεφροτοξικότητας
Στις περισσότερες περιπτώσεις η νεφροτοξικότητα συνοδεύεται από τραυματισμούς, εκφυλισμό και νέκρωση των κυττάρων των νεφρώνων, λόγω απευθείας δράσης των τοξικών ουσιών με μακρομόρια ή αναστολή λειτουργιών των κυττάρων λόγω επαγωγής οξειδωτικού stress (παραγωγή ελευθέρων ριζών που οδηγεί σε διάσπαση μακρομορίων όπως DNA, λιπιδική υπεροξείδωση ή αναστολή ενζυμικής δράσης). Ακόμη οι τοξικές ουσίες μπορούν να προκαλέσουν μεταβολές του κυτταρικού όγκου, διαταραχές της ομοιόστασης της μεταφοράς ιόντων και εξάντληση των αποθεμάτων του ATP λόγω αναστολής δράσης της αντλίας Na+,K+-ATPάση. Αυτές οι διαταραχές των ιόντων οδηγούν σε εξοίδηση των κυττάρων και νέκρωση.

9 Βιοχημικοί Μηχανισμοί Νεφροτοξικότητας
Ακόμη μπορεί να παρατηρηθούν διαταραχές στον κυτταροσκελετό και την πολικότητα της κυτταρικής μεμβράνης, τη δομική και λειτουργική ακεραιότητα των μιτοχονδρίων και την αναπνοή των κυττάρων των ουροφόρων σωληναρίων, λόγω αναστολής της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Μερικές τοξικές ουσίες διαταράσσουν την ομοιόσταση των ιόντων Ca++ αυξάνοντας τα ενδοκυτταρικά αποθέματά τους με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση υδρολυτικών ενζύμων (πρωτεάσες, ενδονουκλεάσες, φωσφολιπάσες) που επηρεάζουν τη δομική και λειτουργική ακεραιότητα του κυτταροσκελετού των μικροσωληναρίων και άλλων στοιχείων (νέκρωση κυττάρων). Συνοψίζοντας, η νεφροτοξικότητα των τοξικών ουσιών οφείλεται σε διαφορετικούς μηχανισμούς που οδηγούν στη νέκρωση των κυττάρων σε διάφορα μέρη του νεφρώνα με αποτέλεσμα την εμφάνιση σπειραματονεφρίτιδας και οξείας ή χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας.

10 Βιοχημικοί Μηχανισμοί Νεφροτοξικότητας
ΜΣΑΦ Στην κατηγορία των ΜΣΑΦ ανήκουν το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, η ιμπουπροφένη, η ναπροξένη, η ινδομεθακίνη, κ.ά., που δρουν ως αναλγητικά-αντιφλεγμονώδη, λόγω αναστολής της βιοσύνθεσης των προσταγλανδινών. Η τοξικότητα μπορεί να εκδηλωθεί ως οξεία νεφρική ανεπάρκεια (μέσα σε λίγες ώρες, αναστρέψιμη). Χαρακτηρίζεται από ισχαιμία των νεφρών, μείωση της σπειραματικής διήθησης και ολιγουρία. Σε περιπτώσεις χρόνιας χορήγησης των ΜΣΑΦ (2-3 χρόνια) παρατηρείται χρόνια (μόνιμη) νεφρική ανεπάρκεια (αναλγητική νεφροπάθεια). Η νέκρωση των κυττάρων οφείλεται σε χρόνια σύσπαση των αιμοφόρων αγγείων και ισχαιμία λόγω αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών (αγγειοδιασταλτικές ουσίες).

11 Βιοχημικοί Μηχανισμοί Νεφροτοξικότητας
Αμινογλυκοζίτες Είναι αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται εκτεταμένα σε λοιμώξεις κατά gram-αρνητικών μικροβίων και προκαλούν αναστρέψιμη νεφροτοξικότητα. Η νεφροτοξικότητα χαρακτηρίζεται από νεφρική ανεπάρκεια, αύξηση της κρεατινίνης και του αζώτου της ουρίας στο πλάσμα, γλυκοζουρία και πρωτεϊνουρία. Σημαντικό ρόλο στην τοξικότητα των αμινογλυκοζιτών παίζει η αναστολή της αντλίας Na+,K+-ATPάση.

12 Βιοχημικοί Μηχανισμοί Νεφροτοξικότητας
Αμφοτερικίνη Β Είναι ισχυρό αντιμυκητιακό φάρμακο που προκαλεί νεφροτοξικότητα που χαρακτηρίζεται από νεφρική οξέωση στα ουροφόρα σωληνάρια, υποκαλιαιμία και οξεία ή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Η αμφοτερικίνη Β προκαλεί σπειραματονεφρίτιδα και εκφυλισμό των ουροφόρων σωληναρίων. Η τοξικότητα αποδίδεται (μερικώς) σε ισχαιμία λόγω αγγειοσύσπασης. Συνδέεται με τη χοληστερόλη των κυτταρικών μεμβρανών με αποτέλεσμα την αύξηση της διαπερατότητας των ιόντων K+ προς το εσωτερικό των σωληναρίων και την απέκκριση των ιόντων K+, γεγονός που οδηγεί σε μεταβολική οξέωση και υποκαλιαιμία.

13 Βιοχημικοί Μηχανισμοί Νεφροτοξικότητας
Κυκλοσπορίνη Είναι ένα ανοσοκατασταλτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται στις μεταμοσχεύσεις οργάνων (αναστέλλει την ανοσολογική απόκριση λόγω ανενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων). Η νεφροτοξικότητα που προκαλεί εκδηλώνεται ως οξεία ή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (ανάλογα με το χρόνο χορήγησης). Η κυκλοσπορίνη προκαλεί ισχαιμία λόγω αναστολής βιοσύνθεσης των προσταγλανδινών. Η χρόνια νεφροτοξικότητα της κυκλοσπορίνης χαρακτηρίζεται από υπόταση, πρωτεϊνουρία και δυσλειτουργία των ουροφόρων σωληναρίων.

14 Βιοχημικοί Μηχανισμοί Νεφροτοξικότητας
Cis-Πλατίνη Αποτελεί ένα αντινεοπλαστικό φάρμακο για τη θεραπεία συμπαγών όγκων, παρουσιάζει όμως νεφροτοξικότητα (οξεία και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια) που χαρακτηρίζεται από χαμηλή αιμάτωση των νεφρών, χαμηλό ρυθμό σπειραματικής διήθησης και μικροσφαιριναιμία ή και νέκρωση των νεφρώνων. Πιθανά ο μηχανισμός της νεφροτοξικότητας οφείλεται σε αλκυλίωση του DNA και των πρωτεϊνών των κυττάρων των νεφρών. Επιπλέον αντιδρά και δηλητηριάζει αρκετά ένζυμα όπως και τα άλλα βαρέα μέταλλα.

15 Παθοφυσιολογικές Διαταραχές της Νεφρικής Λειτουργίας
Η νεφροτοξικότητα μπορεί να εκδηλωθεί με διαφορετική βαρύτητα ανάλογα με την περίπτωση, π.χ. με δυσουρία και ολιγουρία, μέχρι και οξεία νεφρική ανεπάρκεια (ανουρία, νέκρωση ουροφόρων σωληναρίων, νεφρίτιδα, απόφραξη ουρητήρων, κ.ά.). Οι σοβαρότερες κλινικά διαταραχές είναι η οξεία και η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.

16 Οξεία Νεφρική Ανεπάρκεια
Αποτελεί παθοφυσιολογική διαταραχή που οφείλεται σε τοξικές ουσίες ή άλλους παράγοντες (τραυματική καταπληξία από κάκωση, οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, καταστροφή ιστών, λοιμώδη νοσήματα, ενδοαγγειακή πήξη του αίματος, επιπλοκές κύησης, ανοσοβιολογικούς μηχανισμούς, κ.ά.). Αποδίδεται σε διάφορες διαταραχές όπως: 1) Χαμηλή παροχή αίματος (ισχαιμία νεφρικής αρτηρίας), 2) απόφραξη ουροφόρων σωληναρίων, 3) οξεία νέκρωση και εκφυλισμό λόγω τραυματισμού από κρυστάλλους ή τοξική δράση, κ.ά. Μερικές από τις παραπάνω διαταραχές οφείλονται σε έκλυση παραγόντων που ευνοούν την ισχαιμία των νεφρών λόγω αγγειοσυστολής αλλά και σε ανοσολογικές αντιδράσεις που συνοδεύονται από φλεγμονή.

17 Οξεία Νεφρική Ανεπάρκεια
Χαρακτηρίζεται από απότομη ολιγουρία ( ml ούρων ημερησίως), πρωτεϊνουρία, αιματουρία, ανορεξία, εμετό, λήθαργο, ισχαιμία νεφρών, αύξηση αρτηριακής πίεσης. Επίσης παρατηρείται προοδευτική αύξηση του αζώτου της ουρίας στο αίμα, αύξηση της ουρίας στο πλάσμα, αύξηση της κρεατινίνης του ορού, υπερκαλιαιμία, αύξηση των φωσφορικών και θειικών ιόντων. Ευτυχώς οι νεφροί διαθέτουν μια καταπληκτική ικανότητα ανάνηψης γιατί περιέχουν μεταλλοθειονίνες οι οποίες δεσμεύουν και ανενεργοποιούν τοξικά ιόντα βαρέων μεταλλων, καθώς και HSP πρωτεΐνες οι οποίες δρουν αντίρροπα προς το οξειδωτικό stress, την ανοξία και τους τραυματισμούς και προστατεύουν τα ουροφόρα σωληνάρια (επούλωση ή αναγέννηση των κυττάρων).

18 Οξεία Νεφρική Ανεπάρκεια
Στα ούρα εισέρχονται πρωτεΐνες, κύτταρα, ερυθρά αιμοσφαίρια και κρύσταλλοι αλάτων. Παρατηρούνται ακόμη διαταραχές οξεοβασικής ισορροπίας στο πλάσμα (υπονατριαιμία και υπερκαλιαιμία). Ο θάνατος μπορεί να επέλθει λόγω νέκρωσης των νεφρικών σωληναρίων, από καρδιακή ανεπάρκεια, παράλυση αναπνευστικών κινήσεων και ανακοπή της καρδιάς. Ένδειξη οξείας νεφρικής ανεπάρκειας αποτελεί η υπονατριαιμία και η ελάττωση της κάθαρσης κρεατινίνης. Η αντιμετώπιση γίνεται με ειδικά και γενικά μέτρα όπως, βελτίωση της αιμάτωσης των νεφρών με έγχυση φυσιολογικού ορού (0.5-1 L 0.9% NaCl), τη χορήγηση διουρητικών της αγκύλης (φουροσεμίδη) ή οσμωτικών διουρητικών (μαννιτόλη) που περιορίζει τη σωληναριακή νέκρωση.

19 Οξεία Νεφρική Ανεπάρκεια
Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να διατηρείται στα φυσιολογικά επίπεδα για την αποφυγή ισχαιμίας των νεφρών. Δε θα πρέπει να χορηγούνται υγρά λόγω συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Επίσης χορηγείται το BAL (διμερκαπρόλη) σε περίπτωση που η οξεία νεφρική ανεπάρκεια οφείλεται σε βαρέα μέταλλα (για το σχηματισμό χηλικών ενώσεων). Επίσης θα πρέπει να γίνεται ελευθέρωση με καθετηριασμό των αποφραγμένων ουρητήρων (πρόβλημα με τη ροή των ούρων).

20 Οξεία Νεφρική Ανεπάρκεια
Τα γενικά μέτρα περιλαμβάνουν τη συντηρητική αγωγή, την αιμοδιήθηση, όταν το άζωτο της ουρίας στο αίμα έχει αυξηθεί και παρατηρείται οξέωση, καθώς και σε αύξηση της κρεατινίνης του ορού. Στη συντηρητική αγωγή περιλαμβάνεται η ρύθμιση των υγρών σώματος και των ηλεκτρολυτών, η κατάλληλη διατροφή (τροφή πτωχή σε πρωτεΐνες) και η καθημερινή ιατρική φροντίδα. Η πορεία της πάθησης θα πρέπει να ελέγχεται κλινικοεργαστηριακά ελέγχοντας το K+, το άζωτο της ουρίας του αίματος και την κάθαρση κρεατινίνης και άλλες παραμέτρους της νεφρικής λειτουργίας, σε τακτά χρονικά διαστήματα.

21 Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια
Οφείλεται σε διάφορους παράγοντες (τοξικές ουσίες που συσσωρεύονται προοδευτικά, π.χ. φάρμακα, βαρέα μέταλλα). Η συνεχής έκθεση σε νεφροτοξικές ουσίες επιδεινώνει την κατάσταση η οποία εκδηλώνεται με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και ισχαιμία, φλεγμονή, εξοίδηση των ουροφόρων σωληναρίων, τραυματισμό των νεφρώνων και ανουρία. Τα κύρια συμπτώματα περιλαμβάνουν: Αδυναμία, εύκολη κόπωση, κεφαλαλγίες, ανορεξία, ναυτία-εμετό, κνησμό, πολυουρία, νυκτουρία, υπέρταση, δευτεροπαθή εγκεφαλοπάθεια, βλάβη αμφιβληστροειδούς, καρδιακή ανεπάρκεια, αναιμία, αζωθαιμία, οξέωση, αύξηση καλίου και ελάττωση ιόντων ασβεστίου.

22 Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια
Τα ούρα έχουν χαμηλό και σταθερό ειδικό βάρος, και παρατηρείται ελαφρά πρωτεϊνουρία και αιματουρία. Παθοφυσιολογικά παρατηρούνται διαταραχές στη ρύθμιση της κατακράτησης του νερού και των ηλεκτρολυτών, του αζώτου, της αιμοποίησης (μείωση ερυθροποιητίνης) και της αύξησης της πίεσης του αίματος, λόγω ισχαιμίας της νεφρικής αρτηρίας και της καταστροφής των νεφρώνων και της απόφραξης των ουροφόρων αγωγών.

23 Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια
Στα εργαστηριακά διαγνωστικά ευρήματα περιλαμβάνονται : Αναιμία, αζωθαιμία, αύξηση BUN, αύξηση ουρικού οξέος, κρεατινίνης και οξέωση. Η θεραπεία συνίσταται σε αντιμετώπιση της υπέρτασης και καρδιακής ανεπάρκειας, βελτίωση νεφρικής ανεπάρκειας, αγωγή αναιμίας, αποκατάσταση οξεοβασικής ισορροπίας με διουρητικά και αντιυπερτασικά φάρμακα. Πριν από τη χορήγηση των φαρμάκων θα πρέπει να ρυθμίζεται το δοσολογικό σχήμα με βάση τα επίπεδα της κρεατινίνης του ορού. Σε σοβαρές περιπτώσεις απαιτείται αιμοκάθαρση ή και μεταμόσχευση νεφρών.

24 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ
Κύριες Λειτουργίες του Ήπατος Διάφορα ξενοβιοτικά που βρίσκονται στα τρόφιμα, φυσικά προϊόντα, αλλά και το πόσιμο νερό προκαλούν ηπατοτοξικότητα. Σε περίπτωση οξείας ηπατοτοξικότητας από φάρμακα επιβάλλεται η διακοπή και η αντικατάστασή τους από άλλα ασφαλή. Το ήπαρ μαζί με τους νεφρούς αποτελούν τα κυριότερα όργανα που ρυθμίζουν τους μεταβολικούς ομοιοστατικούς μηχανισμούς του ανθρώπου. Η πυλαία φλέβα μεταφέρει από το ΓΕΣ στο ήπαρ θρεπτικές ουσίες και ξενοβιοτικά μέσω της εντεροηπατικής κυκλοφορίας πριν ακόμη περάσουν στη γενική κυκλοφορία του αίματος.

25 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ
Οι τοξικές ουσίες μπορεί να επηρεάσουν τις κυριότερες ηπατικές λειτουργίες που είναι: 1) Η ομοιοστατική ρύθμιση των θρεπτικών ουσιών (π.χ. αποθήκευση γλυκόζης και χοληστερόλης), 2) η συγκράτηση μικροσωματιδίων, 3) η σύνθεση πρωτεϊνών (π.χ. αλβουμίνης, παραγόντων πήξης του αίματος, κ.ά.), 4) ο μεταβολισμός των ξενοβιοτικών και 5) ο σχηματισμός και η έκλυση της χολής. Διαταραχές στις παραπάνω ηπατικές λειτουργίες οδηγούν σε σοβαρές παθοφυσιολογικές καταστάσεις (π.χ υπογλυκαιμία, αιμορραγία, ίκτερο, κ.ά.).

26 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ
Οι τοξικές ουσίες που μεταφέρονται στο ήπαρ με την πυλαία φλέβα μεταβολίζονται και στη συνέχεια μεταφέρονται αυτές και οι μεταβολίτες τους στη γενική κυκλοφορία του αίματος (μεταβολισμός πρώτης-διόδου από το ήπαρ). Στο ήπαρ εκκρίνεται και η χολή (κιτρινοπράσινο υγρό αποτελούμενο από χολικά οξέα, πρωτεΐνες, ιόντα, κ.ά.). Η χολή εκλύεται στο δωδεκαδάκτυλο και συμβάλλει στην απορρόφηση λιπαρών ουσιών (γαλακτωματοποίηση) και στην απέκκριση ενδογενών ουσιών και ξενοβιοτικών (κυρίως υπό μορφή γλυκουρονιδίων).

27 Μηχανισμοί Ηπατοτοξικότητας
Η βαρύτητα της τοξικότητας που προκαλούν οι τοξικές ουσίες εξαρτάται από τη συγκέντρωση της τοξικής ουσίας στα ηπατοκύτταρα, το χρόνο παραμονής της στο ήπαρ, τον αριθμό των κυττάρων που προσβάλλει και τα μεταβολικά προϊόντα που σχηματίζει. Παρακάτω αναγράφονται οι διάφορες ηπατικές διαταραχές που ευθύνονται για την ηπατοτοξικότητα: 1) Απότομη συσσώρευση λιπιδίων (>5%) (οφείλονται σε διαταραχές της απορρόφησης και του μεταβολισμού των λιπών, π.χ. τετραχλωράνθρακας, αιθανόλη, βαλπροϊκό οξύ). 2) Θάνατος ηπατοκυττάρων (από παρακεταμόλη, σίδηρο, χαλκό) με νέκρωση ή απόπτωση που οδηγεί σε ελευθέρωση ενζύμων στον ορό (η νέκρωση χαρακτηρίζεται από εξοίδηση των κυττάρων, πυρηνική διάσπαση και εκφυλισμό, η απόπτωση χαρακτηρίζεται από συρρίκνωση των κυττάρων και κατάτμηση του γενετικού υλικού).

28 Μηχανισμοί Ηπατοτοξικότητας
3) Χολέσταση στον ηπατοχολικό πόρο (π.χ. κυκλοσπορίνη, χλωροπρομαζίνη) (με μείωση του σχηματισμού της χολής, αύξηση χολικών αλάτων, ενζύμων και χολερυθρίνης στον ορό, ίκτερο, από μέταλλα, ορμόνες και φάρμακα, ο οποίος εκδηλώνεται με κίτρινη χροιά του δέρματος, των οφθαλμών και των ούρων). 4) Καταστροφή του ηπατοχολικού πόρου με αύξηση των χολικών αλάτων και της χοληστερόλης στον ορό, που προκαλεί εξοίδηση και φλεγμονή του επιθηλίου του ηπατοχοληφόρου πόρου καθώς και ίκτερου (π.χ. μεθυλενοδιανιλίνη). 5) Κίρρωση που αποτελεί την τελική εξέλιξη της χρόνιας καταστροφής του ηπατικού παρεγχύματος με την ανάπτυξη ινώδους ιστού (μετά από φλεγμονή ή τραυματισμό του ήπατος, π.χ. στους χρόνιους αλκοολικούς).

29 Μηχανισμοί Ηπατοτοξικότητας
Η καταστροφή του ήπατος είναι μη αναστρέψιμος και οδηγεί στο θάνατο, λόγω χρόνιας ηπατοτοξικότητας (αλκοολισμός), ανάπτυξης ινώδους ιστού, μετά από φλεγμονή ή τραυματισμό του ήπατος. 6) Αγγειακές διαταραχές και νεοπλάσματα του ήπατος (π.χ. το αγγειοσάρκωμα και το ηπατοκαρκίνωμα προκαλούνται από χρόνια έκθεση σε βινυλοχλωρίδιο, αφλατοξίνη και ενώσεις του αρσενικού. 7) Τέλος η ηπατοτοξικότητα μπορεί να οφείλεται σε φλεγμονώδεις, αλλεργικές αντιδράσεις που συνοδεύονται από μετακίνηση ουδετερόφιλων, λεμφοκυττάρων και μακροφάγων (ηπατοτοξικότητα από αιθανόλη και αλοθάνιο).

30 Φαρμακογενής Ηπατίτιδα
Η διάγνωση της φαρμακογενούς ηπατίτιδας δεν είναι εύκολη και συχνά η κλινική εικόνα ομοιάζει με αυτήν της ιογενούς ηπατίτιδας. Η φαρμακογενής ηπατίτιδα μπορεί να οφείλεται σε ιδιοσυγκρασία του ατόμου σε διάφορα φάρμακα (ασπιρίνη, χλωροτετρακυκλίνη, μεθυλντόπα, αλλοθάνη, κ.ά.) και συνοδεύεται από φλεγμονή ή άλλες ηπατικές διαταραχές που αναφέρθηκαν προηγουμένως. Σε περίπτωση οξείας ηπατοτοξικότητας με απώλεια υγρών, αναπληρώνονται τα υγρά με έγχυση διαλύματος 10% γλυκόζης και ηλεκτρολυτών και παρέχεται διατροφή πλούσια σε υδατάνθρακες και βιταμίνες (κυρίως βιταμίνη Κ). Σε περίπτωση χρόνιας ηπατοτοξικότητας με σοβαρές διαταραχές του ήπατος (π.χ. κίρρωση, νεοπλάσματα, φλεγμονή, κ.ά.) επιβάλλεται πλήρης κλινικοεργαστηριακός έλεγχος, είσοδος στο νοσοκομείο και κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή.

31 Τ0ΞΙΚΟΤΗΤΑ ΣΤΟ ΔΕΡΜΑ Το δέρμα αποτελεί φυσικό φραγμό για διάφορους εισβολείς (ιοί, μικρόβια, ουσίες). Έχει μεγάλη επιφάνεια (1.5-2 τ.μ.) και μπορούν να απορροφηθούν λιπόφιλες ουσίες (π.χ. νικοτίνη, νιτρογλυκερίνη, παραθείο). Ατυχήματα (οξείες δηλητηριάσεις ή κακώσεις του δέρματος) συμβαίνουν καθημερινά στο εργασιακό περιβάλλον σε σημαντικό ποσοστό. Εκτός από τον προστατευτικό ρόλο το δέρμα συμβάλλει στη διατήρηση της ομοιόστασης του οργανισμού θερμορυθμιστικά, ορμονικά, μεταβολικά και ηλεκτρολυτικά.

32 Τ0ΞΙΚΟΤΗΤΑ ΣΤΟ ΔΕΡΜΑ Το δέρμα αποτελείται από δύο στιβάδες, την επιδερμίδα και τη δερμίδα ή χόριο που αποτελεί το 90% του δέρματος και έχει στηρικτικό ρόλο. Υπάρχουν επίσης θύλακες τριχών καθώς και σμησματογόνοι και ιδρωτοποιοί αδένες για την αποβολή του ιδρώτα, ηλεκτρολυτών και προϊόντων μεταβολισμού. Η επιδερμίδα αποτελείται από κερατινοκύτταρα που σχηματίζουν ένα συμπαγές στρώμα (κερατίνη στιβάδα). Επιπλέον υπάρχουν μελανοκύτταρα που παράγουν μελανίνη όταν διεγείρονται από την ηλιακή ακτινοβολία ή το UV φως. Η δερμίδα απαρτίζεται από κολλαγόνο και ελαστίνη και κάτω από αυτήν υπάρχει λιπώδης ιστός.

33 Τ0ΞΙΚΟΤΗΤΑ ΣΤΟ ΔΕΡΜΑ Απορρόφηση Ουσιών μέσω του Δέρματος
Το δέρμα είναι ημιδιαπερατό και επιτρέπει τη δίοδο των λιπόφιλων ουσιών με παθητική διάχυση, όπως αναφέρθηκε σε προηγούμενο κεφάλαιο. Η κερατίνη στιβάδα προστατεύει την αποβολή νερού από το σώμα για την αποφυγή αφυδάτωσης. Η κερατίνη στιβάδα συμπεριφέρεται ως αποθήκη για διάφορες ουσίες και το γεγονός αυτό οδήγησε στην διαδερμική χορήγηση φαρμάκων (π.χ. οιστραδιόλη, σκοπολαμίνη, νιτρογλυκερίνη, κ.ά.). Με τα διαδερμικά σκευάσματα (batches) επιτυγχάνεται ελεγχόμενη αποδέσμευση του φαρμάκου και έτσι αυτά παρουσιάζουν πλεονεκτήματα σε σχέση με άλλες φαρμακομορφές, αφού διατηρείται μια σταθερή συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα χωρίς την εμφάνιση τοξικότητας.

34 Τ0ΞΙΚΟΤΗΤΑ ΣΤΟ ΔΕΡΜΑ Μεταβολισμός Τοξικών Ουσιών στο Δέρμα
Το δέρμα μεταβολίζει ξενοβιοτικά (π.χ. φωτοευαίσθητες ουσίες ή προκαρκινογόνα) και συγκριτικά με το ήπαρ εμφανίζει το 2% της μεταβολικής δυναμικότητας του ήπατος. Τα μεταβολικά ένζυμα του δέρματος επάγονται από τοξικές ουσίες (π.χ. πολυχλωριωμένα διφαινύλια και διοξίνες) και εκτός από τα μεταβολικά ένζυμα της φάσης Ι υπάρχουν και μεταβολικά ένζυμα της φάσης ΙΙ (π.χ. γλυκουρονυλοτρανσφεράση, σουλφατάση, κ.ά.).

35 Τοξικές Εκδηλώσεις Δερματίτιδα εξ Επαφής:
Η δερματίτιδα εξ επαφής αφορά πάνω από το 90% των περιπτώσεων τοξικότητας στο δέρμα. Εκδηλώνεται ως ερύθημα του δέρματος ή ως αλλεργική δερματίτιδα που συχνά δεν ξεχωρίζουν. Οι κλινικές εκδηλώσεις της περιλαμβάνουν ερύθημα, κνησμό, φλεγμονή, τοπικό οίδημα και φλύκταινες και παρατηρείται συσσώρευση λευκοκυττάρων.

36 Τοξικές Εκδηλώσεις Ισχυρές τοξικές ουσίες (οξέα, βάσεις, άλατα, λόγω τοπικής διάβρωσης και καύσης, διαλυτικά πρωτεϊνών, οξειδωτικές ουσίες) συχνά προκαλούν δερματίτιδα εξ επαφής. Σε ήπιες περιπτώσεις παρατηρείται ένας ελαφρός κνησμός και τίποτε άλλο. Διαβρωτικές ουσίες (διαλυτικά πρωτεϊνών, οξειδωτικές ουσίες και ουσίες που προκαλούν αφυδάτωση) ερεθίζουν το δέρμα τραυματίζοντας την κερατίνη στιβάδα και διαβρώνοντας ακόμη και τη δερμίδα. Στην αλλεργική δερματίτιδα ενοχοποιούνται ανοσοβιολογικοί μηχανισμοί στους οποίους συμμετέχουν Τ-λεμφοκύτταρα και ιντερλευκίνες.

37 Τοξικές Εκδηλώσεις Εγκαύματα
Καυστικές και διαβρωτικές ουσίες προκαλούν άμεση νέκρωση και καταστροφή του δέρματος, σχηματίζοντας φλύκταινες και εσχάρες (τοπική διάβρωση). Παρατηρείται όχι μόνο καταστροφή της επιδερμίδας αλλά και της δερμίδας (χόριο). Στις διαβρωτικές ουσίες ανήκουν η αμμωνία, οξείδιο του ασβεστίου, χλώριο, υπεροξείδιο υδρογόνου σε υψηλή συγκέντρωση, αιθυλενοξείδιο, υδροχλώριο, υδροφθόριο, φαινόλη, καυστικό νάτριο, κ.ά.

38 Τοξικές Εκδηλώσεις Αλλεργική Δερματίτιδα εξ Επαφής
Αποτελεί αλλεργική αντίδραση υπερευαισθησίας που προκαλείται από αλλεργιογόνα. Διαφέρει από τη δερματίτιδα εξ επαφής και αποδίδεται στην ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Η βαρύτητά της είναι ανάλογη της δόσης του αλλεργιογόνου. Ως αλλεργιογόνα έχουν χαρακτηρισθεί πάνω από 3000 ουσίες και σε αυτά ανήκουν ουσίες μικρού μοριακού βάρους (απτίνες) που αφού απορροφηθούν από το δέρμα σχηματίζουν σύμπλοκα με πρωτεΐνες που αναγνωρίζονται από τα Τ-λεμφοκύτταρα, τα οποία ενεργοποιούνται και παράγουν ιντερλευκίνες.

39 Τοξικές Εκδηλώσεις Στη συνέχεια ενεργοποιείται το ανοσολογικό σύστημα και εκδηλώνεται δερματίτιδα (ερύθημα, τοπικό οίδημα, φλεγμονή και κνησμός). Στα αλλεργιογόνα περιλαμβάνονται αντιβιοτικές αλοιφές, αντισηπτικά δέρματος, φυσικά προϊόντα, νικέλιο, χρώμιο, μονοξείδιο άνθρακα, φορμαλδεΰδη, κ.ά. Για τη διάγνωση της αλλεργικής δερματίτιδας εφαρμόζεται το Draize test (χορηγείται ενδοδερμικά σε ινδικά χοιρίδια το αλλεργιογόνο μαζί με ανοσοενισχυτικό και μετά 48 ώρες εξετάζεται το δέρμα αν προκλήθηκε δερματίτιδα (εμφάνιση ερυθήματος, τοπικού οιδήματος και φλεγμονής).

40 Τοξικές Εκδηλώσεις Δερματίτιδα από Ακτινοβολία-Φωτοευαισθησία
Συχνά, κατά τη διάρκεια του καλοκαιριού, άτομα που εκτίθενται στον ήλιο για αρκετή ώρα παρουσιάζουν εγκαύματα από ηλιακή ακτινοβολία. Αυτό αποδίδεται στην απορρόφηση του φωτός, κυρίως από τα βαθύτερα στρώματα του δέρματος. Ο βαθμός διείσδυσης του φωτός στα κατώτερα στρώματα του δέρματος εξαρτάται από την παρουσία χρωμοφόρων, το πάχος της επιδερμίδας και το βαθμό ενυδάτωσης του δέρματος. Η μελανίνη είναι ένα από τα κυριότερα χρωμοφόρα, παίζει σημαντικό ρόλο στην ευαισθησία του δέρματος στον ήλιο γιατί απορροφά το UV ( nm) και ορατό φως.

41 Τοξικές Εκδηλώσεις Άλλο σημαντικό χρωμοφόρο του δέρματος είναι το DNA που υφίσταται αλλοιώσεις λόγω ακτινοβολίας. Οι κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν αρχικά ερύθημα με αγγειοδιαστολή, κατόπιν τοπική φλεγμονή, φλύκταινες και αργότερα κακώσεις του δέρματος. Χρόνια έκθεση στον ήλιο προκαλεί μαύρισμα του δέρματος λόγω παραγωγής μεγάλης ποσότητας μελανίνης. Ορισμένες φορές παρατηρείται ανώμαλη αντίδραση στο φως που εκδηλώνεται ως υπερευαισθησία και αυτό οφείλεται στην ιδιοσυγκρασία ορισμένων ατόμων που πάσχουν από γενετικά νοσήματα και δεν μπορούν να διορθώσουν αλλοιώσεις που προκαλούνται από την ηλιακή ακτινοβολία.

42 Τοξικές Εκδηλώσεις Ακόμη υπάρχουν ουσίες που ευαισθητοποιούν το δέρμα στην ηλιακή ακτινοβολία (ψωραλένια, πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες, τετρακυκλίνες, σουλφοναμίδες, ΜΣΑΦ, χρωστικές, κ.ά.) και προκαλούν δερματίτιδα. Σε ορισμένες περιπτώσεις ουσίες (π.χ. ψωραλένια) ενδοπαρεμβάλλονται μεταξύ των βάσεων του DNA και προκαλούν φωτοχημικές αντιδράσεις που οδηγούν σε προϊόντα προσθήκης (σχηματισμός ομοιοπολικών δεσμών μεταξύ ψωραλενίων και βάσεων πυριμιδίνης) τα οποία ευθύνονται για φωτοδερματίτιδα.

43 Τοξικές Εκδηλώσεις Χλωρακμή
Αποτελεί ένα σπάνιο είδος ακμής που προκαλείται από χλωριωμένα παράγωγα (π.χ. πολυαλογονωμένοι υδρογονάνθρακες, πολυχλωριωμένα διφαινύλια, πολυχλωριωμένες διβενζοδιοξίνες) και χαρακτηρίζεται από έγχρωμες κύστες στο δέρμα, πίσω από τα αυτιά και τα μάτια, τα γεννητικά όργανα και την ωμοπλάτη. Η χλωρακμή προκαλεί προοδευτικό εκφυλισμό των σμηγματογόνων αδένων και υπερκεράτωση των θυλάκων των τριχών.

44 Τοξικές Εκδηλώσεις Διαταραχές στην Παραγωγή Μελανίνης
Διαταραχές της παραγωγής μελανίνης από τα μελανοκύτταρα από ξενοβιοτικά μπορούν να προκαλέσουν λευκοδερμία ή εμφάνιση μελανών στιγμάτων στο δέρμα. Υπερπαραγωγή και συσσώρευση μελανίνης προκαλούν διάφορες ουσίες όπως ο μόλυβδος, υδράργυρος, βισμούθιο, ψωραλένια, υδροκινόνη, πικρικό οξύ, χλωροκίνη, αμιοδαρόνη, μινοκυκλίνη, κ.ά. Μείωση μελανίνης προκαλούν οι αλκυλαιθέρες της υδροκινόνης, η βουτυλοφαινόλη και παράγωγα της κατεχόλης.

45 Τοξικές Εκδηλώσεις Επιδερμική Νέκρωση και Λύση, Κνησμός
Η νέκρωση και αποκόλληση της επιδερμίδας αποτελεί μια από τις σοβαρότερες δερματικές εκδηλώσεις και προκαλείται από διάφορες ουσίες όπως την καρβαμαζεπίνη (αντιεπιληπτικό) που μεταβολίζεται σε ένα τοξικό μεταβολίτη (εποξείδιο). Η τοξικότητα συνοδεύεται από έντονη φλεγμονή λόγω ενεργοποίησης ανοσοβιολογικών αντιδράσεων. Ο κνησμός παρατηρείται συχνά ως αποτέλεσμα της δράσης διαφόρων ουσιών που διεγείρουν την ελευθέρωση ισταμίνης καθώς και αγγειοδραστικών πεπτιδίων από τα βασεόφιλα ιστιοκύτταρα. Ουσίες που διεγείρουν την ελευθέρωση ισταμίνης είναι διάφορα αζωχρώματα, παράγωγα βενζοϊκού οξέος, κουράριο και διφαινυλογουανιδίνη.

46 Τοξικές Εκδηλώσεις Νεοπλάσματα Δέρματος
Τα νεοπλάσματα του δέρματος αναπτύσσονται λόγω δράσης καρκινογόνων ουσιών ή της ακτινοβολίας (ηλιακής, ιονίζουσας). Στις καρκινογόνες ουσίες ανήκουν οι πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες, οι ενώσεις του αρσενικού και διάφορα καρκινογόνα που αναφέρθησαν προηγουμένως. Στα σημαντικότερα νεοπλάσματα ανήκουν τα μελανώματα και τα επιθηλιοκαρκινώματα του δέρματος.