HIV Λοίμωξη – Η θέση του γυναικολόγου στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή

Παρουσίαση με θέμα: "HIV Λοίμωξη – Η θέση του γυναικολόγου στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 HIV Λοίμωξη – Η θέση του γυναικολόγου στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή
Δημήτρης Φ. Γιάνναρης MD. PhD.

2 Γονιμότητα και HIV Τα διλλήματα....
Αδυναμία ελεύθερων σεξουαλικών επαφών στα ζευγάρια που ο ένας σύντροφος είναι HIV θετικός κι ο άλλος αρνητικός λόγω του κινδύνου μετάδοσης( Μέσος κίνδυνος μετάδοσης ανά σεξ. επαφή Gray et.al., Lancet 2001) Αδυναμία ελεύθερων σεξουαλικών επαφών στα ζευγάρια που και οι δύο σύντροφοι είναι οροθετικοί λόγω του κινδύνου επιμόλυνσης και μεταλλαγής των στελεχών του ιού. Ποιο είναι το προσδόκιμο επιβίωσης των υποψήφιων γονέων. Σε πιθανή κύηση ο κίνδυνος κάθετης μετάδοσης στο νεογνό. Αντιρετροικές θεραπείες και συνέπειες στην κύηση και το νεογνό. Ηθικά διλήματα Κίνδυνος μόλυνσης των εμεπλεκομένων επαγγελματιών υγείας στην θεραπεία της υπογονιμότητας. Κίνδυνος μόλυνσης των υπολοίπων ασθενών των μονάδων υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Ποιος είναι ο πιο ασφαλής τρόπος –θεραπεία υπογονιμότητας. Κόστος: Μικρός αριθμός ασθενών μεγάλο κόστος λόγω των προδιαγραφών ασφαλείας (ξεχωριστό εργαστήριο, χρήση εξελιγμένων κι ακριβών θεραπειών όπως ivf/icsi).

3 Αρχικά..... CDC(Centers for Disease Control and Prevention) απέτρεπε την οποιαδήποτε προσπάθεια αναπαραγωγής σε HIV ασθενείς λόγω της πτωχής πρόγνωσης της νόσου και του κινδύνου μετάδοσης τόσο στον αρνητικό σύντροφο όσο και την κάθετη στο νεογνό (Anonymous,1985). ACOG (American College of Obstetrics and Gynecology) πρότεινε οι οροθετικές γυναίκες να μην τεκνοποιούν (Kass, 1994). ASRM (American Society for Reproductive Medicine) πρότεινε εναλλακτικές μεθόδους υποβοήθησης της αναπαραγωγής σε οροθετικούς ασθενείς όπως τη χρήση σπέρματος δότη ή την υιοθεσία (Anonymous, 1994). ΠΑΡΟΛΑ ΑΥΤΑ σε αυτούς τους δύσκολους καιρούς πολλά ζευγάρια οροθετικών επέλεξαν να προχωρήσουν και να αναλάβουν το ρίσκο της σεξουαλικής και κάθετης μετάδοσης στο νεογνό κι έτσι μελετήθηκαν οι πρώτες κυήσεις (Selwyn et.al., 1989).

4 Όμως... HFEA (Human Fertilization Embryology Authority) δεν εναντιώνεται στη χορήγηση και χρήση της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής σε οροθετικούς ασθενείς με την προυπόθεση να πιστοποιείται η δυνατότητα των ζευγαριών να προσφέρουν στον απόγονο τη βασική φροντίδα (Welfare of the child) {HFEA Act 1990, section13(5)}. Βάσει αυτού το κέντρο το οποίο αναλαμβάνει τη θεραπεία πρέπει να φροντίσει να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος της μετάδοσης στον/στην οροαρνητικό/ή σύντροφο, στον απόγονο, στο προσωπικό του κέντρου και στους υπόλοιπους οροαρνητικούς ασθενείς.

5 Και αφού... Εισάγεται η αντιρετροική θεραπεία με τον τριπλό συνδυασμό των αντιΐκών (HAART) η οποία επιτυγχάνει ολοκληρωτικό περιορισμό του ιικού φορτίου βελτιώνοντας το προσδόκιμο της νόσου και αλλάζει τη φυσική ιστορία της νόσου Δεδομένου ότι ο ιός βρίσκεται κυρίως στο πλάσμα και τα μη σπερματικά κύτταρα της εκσπερμάτισης κι όχι στα σπερματοκύτταρα (Mermin et.al., 1991) Μειώνεται ο κίνδυνος της σεξ. και κάθετης μετάδοσης της νόσου(Chrystie et. al., 1998; Al Khan et. al., 2003) Και η εμπειρία από τον καθαρισμό του σπέρματος δείχνει μεγάλο ποσοστό καθαρισμού αυτού από τον ιο παραμένει όμως σε ένα ποσοστό γύρω στο 6%(Barreiro et. al.,Hum. Reprod. 2007) .

6 Τότε... ASRM οι υπηρεσίες γονιμότητας δεν μπορεί να αποστερούνται από τους οροθετικούς ασθενείς κι εφόσον τις ζητήσουν είναι ανθρώπινο δικαίωμα να τους παρασχεθούν αφού το κέντρο που θα τις προσφέρει έχει τις απαραίτητες προδιαγραφές (Fertil Steril 2006) HFEA UK CODE OF PRACTISE: “Δεν μπορούμε να αρνηθούμε το δικαίωμα της τεκνοποίησης και απόκτησης υγιούς παιδιού στους HIV οροθετικούς»(HFEA 2003). CDC αναθεώρησε τις οδηγίες και πρότεινε στις υπηρεσίες υγείας να προσφέρουν πληροφορίες και υποστήριξη στους οροθετικούς ενθαρρύνοντάς τους να αντιμετωπίσουν τα θέματα της γονιμότητας. (Centers for Disease Control and Prevention 2001).

7 Σήμερα.... 112.1 σε 1000 οροθετικές γυναίκες <25 ετών γέννησαν στις Ην. Πολιτείες πριν HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) vs στην εποχή της HAART (Minkoff, 2006). Οι αριθμοί αυτοί είναι πολύ μεγαλύτεροι στις ηλικίες >35 .

8 Σήμερα...(Heard et. Al., AIDS 2007)
> 1200 HIV οροθετικοί άνδρες και γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας 30% και 45% αντίστοιχα ήταν ήδη γονείς, 1% και 3% αντίστοιχα περίμεναν παιδί, 6% και 6% αντίστοιχα προετοιμάζονταν για κύηση, 20% και 32% σκέφτονταν μελλοντικά το ενδεχόμενο κύησης. Η επιθυμία για τεκνοποίηση σε multivariate analysis ήταν 2.6 και 1.9 φορές περισσότερη σε οροθετικούς γυναίκες κι άνδρες αντίστοιχα χωρίς τάσεις μείωσης. Στο 76% των οροθετικών γυναικών ο σύζυγος ήταν αρνητικός και το ποσοστό στους άνδρες οροθετικούς που η σύντροφος ήταν αρνητική ήταν 62%.

9 Σήμερα... Το ποσοστό των ειδικών στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή που ήταν θετικοί να προσφέρουν υπηρεσίες σε HIV οροθετικούς με προβλήματα γονιμότητας αυξήθηκε από το 3% στο 47% μεταξύ (Englert et, al., 2001).

10 Σήμερα... Θεραπείες που ακολούθησαν HIV serodiscordant ζευγάρια με οροθετικό το σύντροφο Θεραπεία Ποσοστό Χειρ/κή θεραπεία 50 Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας 46 Μικρογονιμοποίηση (ICSI) 45 IVF 40 Σπερματέγχυση 34 Καθαρισμός σπέρματος και έλεγχος για HIV 29 Stanitis. Fertility services for HIV positive patients. Fertil Steril 2008

11 Σήμερα... Αίτια μη παροχής θεραπείας σε HIV serodiscordant ζευγάρια με οροθετικό το σύντροφο Αίτιο Ποσοστό Μικρός αριθμός HIV θετικών ασθενών 62 Έλλειψη πρωτοκόλλων από το εργαστήριο του σπέρματος 42 Ανησυχία για νομική εμπλοκή 33 Αβεβαιότητα σχετικά με τα πρωτόκολλα 30 Έλλειψη ενδιαφέροντος από το νοσηλευτικό-ιατρικό προσωπικό 12 Έλλειψη ειδικών λοιμωξιολόγων 9 Θεώρηση ως «ανήθικο» 7 Φόβος για μετάδοση από το διοικητικό προσωπικό 3 Πολιτική Νοσοκομείου 1.5 Έλλειψη εμπειρίας στην πρκτική αντιμετώπιση Μη κάλυψη από την ασφαλιστική εταιρεία 1 Stanitis. Fertility services for HIV-positive patients. Fertil Steril 2008

12 B.F.S-U.K Οδηγίες (2002) Άνδρας οροθετικός/γυναίκα αρνητική
Το ζευγάρι αρχικά αντιμετωπίζεται με φυσικό κύκλο και ενδομήτρια σπερματέγχυση με καθαρισμό σπέρματος εφόσον η ωορηξία είναι ομαλή, το σπέρμα φυσιολογικό (κατά WHO) και τουλάχιστον η μία σάλπιγγα διαβατή Συνδυασμός καθαρισμού σπέρματος με πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας η IVF/ICSI εφόσον υπάρχουν παράγοντες άλλοι υπογονιμότητας. Πρόκληση πολλαπλής ωοθυλακιορρηξίας με σπερματέγχυση αν με΄τά από 3-6 φυσικούς κύκλους δεν υπάρξει αποτέλεσμα. Όλα τα δείγματα σπέρματος μετά των καθαρισμό πρέπει να ελέγχονται για HIV πριν τη χρήση. Υπογραφή δήλωσης συγκατάθεσης από το ζευγάρι όπου θα αναφέρεται ότι η θεραπεία δεν εξαλείφει τον κίνδυνο αλλά τον μειώνει. Παρακολούθηση της συντρόφου και του παιδιού για μετάδοση.

13 B.F.S-U.K Οδηγίες (2002) Και οι δύο σύντροφοι οροθετικοί ή γυναίκα οροθετική και ο σύντροφος αρνητικός Αν η γυναίκα θετική, <35 ετών και ο άνδρας αρνητικός σπερματέγχυση σε φυσικό κύκλο για 6-12 μήνες. Αν καταδειχθεί πρόβλημα γονιμότητας και απαιτηθούν θεραπείες με πρόκληση πολλαπλής ωοθυλακιορρηξίας πρέπει να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα πολύδημης κύησης , λόγω της «εξασθενημένης» μητέρας και των αυξημένων μαιευτικών επιπλοκών. Η θεραπεία πρέπει να γίνεται σε ερευνητικά κέντρα λόγω του ότι δεν είναι ακόμα ξεκάθαρο αν υπάρχει κίνδυνος κάθετης μετάδοσης από τις διαδικασίες (ivf/icsi) μόνο. Βέβαια στο ωοθυλακικό υγρό δεν ανευρίσκεται ο ιός αλλά… Αν και ο άνδρας είναι οροθετικός τότε καθαρισμός σπέρματος και στη συνέχεια υποβοήθηση της αναπαραγωγής προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος μετάδοσης στη γυναίκα και το νεογνό διαφορετικού μεταλλαγμένου κι ανθεκτικού τύπου ιού αν γυναίκα και άνδρας είναι μολυσμένοι με διαφορετικού τύπου ιό και παίρνουν διαφορετικές θεραπείες. Η θεραπεία και οι πιθανοί κίνδυνοι αυτής κατά την διάρκεια της κύησης πρέπει να συζητηθούν κι εξηγηθούν στη γυναίκα. Αν η γυναίκα δεν είναι σε θεραπεία, έναρξη αυτής ιδίως στο τρίτο τρίμηνο Η παρακολούθηση της κύησης πρέπει να γίνεται από εξειδικευμένο κέντρο.

14 A.S.R.M-U.S οδηγίες (2006) Και οι δύο σύντροφοι πρέπει εξαρχής να υποβάλλονται σε έλεγχο γονιμότητας Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με σπερματέγχυση και IVF/ICSI εφαρμόζονται αναλόγως με την ένδειξη HAART θεραπεία δίδεται στον οροθετικό άνδρα προκειμένου το ιικό φορτίο <10000 copies/mL πριν τη θεραπεία. Καθαρισμός του σπέρματος κι ενθαρρύνεται ο έλεγχος για HIV πριν τη χρήση του. Τραυματισμός του τραχήλου ή της μήτρας πρέπει να αποφεύγεται. Προφυλακτική αντιική και οιστρογονική τοπικά θεραπεία συνιστάται για την αρνητική σύντροφο. Η αρνητική σύντροφος ελέγχεται ανά τρίμηνο για τον ιό και το ιικό φορτίο τόσο κατά τις θεραπείες όσο και κατά την κύηση.

15 Ελλάδα Ακολουθεί τις οδηγίες της Ευρωπαικής εταιρείας ανθρώπινης αναπαραγωγής (ESHRE) Απαιτούνται ειδικές προδιαγραφές για κέντρα που θα προσφέρουν τέτοιου είδους θεραπείες σε ζευγάρια με HIV Επί του παρόντος κανένα κέντρο δεν πληροί αυτές τις προδιαγραφές στην Ελλάδα Προκειμένου ένα ζευγάρι να υποβληθεί σε θεραπεία πρέπει να ενημερώσει και να λάβει άδεια από την Εθνική Αρχή της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής.

16 Σταδιακά λοιπόν οι οροθετικοί άνδρες και γυναίκες από την σχεδόν πλήρη άρνηση που αντιμετώπισαν από τις υπηρεσίες γονιμότητας στα τέλη της δεκαετίας του ‘80 και την αρχή του ’90, έφτασαν σήμερα να βρίσκουν πλήρη και ασφαλή ανταπόκριση στο αίτημά τους για τεκνοποίηση. Το αίτημα αυτό πρέπει να αντιμετωπίζεται από το γυναικολόγο σαν ένα ανθρώπινο δικαίωμα των ασθενών αυτών.

17 Παροχή υπηρεσιών υπογονιμότητας στις ΗΠΑ (Stanitis et. al
Παροχή υπηρεσιών υπογονιμότητας στις ΗΠΑ (Stanitis et. al., Fertil Steril 2005) Από τα 916 κέντρα μέλη της A.S.R.M ανταποκρίθηκαν τα %. 47% ιδιωτικά, 30% πανεπιστημιακά, 30% συνδεόμενα με πανεπιστήμιο, 4% δημόσια. Το 40% είχαν πρωτόκολλα θεραπείας υπογονιμότητας HIV ασθενών το 93% είχαν προσφέρει προσφάτως κάποιας μορφής θεραπεία σε οροθετικούς Το 70% παρουσίασε follow-up των ασθενών που έλαβαν θεραπεία υπογονιμότητας. 51% των κέντρων παρουσίασαν ζήτηση υπηρεσιών από οροθετικά ζευγάρια τους τελευταίους 12 μήνες. Το 40% των ζευγαριών ζήτησε θεραπεία για την υπογονιμότητα, το 18% ζήτησε συμβουλή για μείωση του κινδύνου μετάδοσης του ιού και 41% ζήτησε και τα δύο. 64% των κέντρων παρουσίασαν θεραπεία σε ζευγάρια που ο ένας από τους δύο συντρόφους ήταν οροθετικός και 57% των κέντρων παρουσίασε θεραπεία σε ζευγάρια όπου και οι δύο σύντροφοι ήταν οροθετικοί. Διερεύνηση υπογονιμότητας σε ζευγάρια με το σύντροφο οροθετικό παρουσίασε το 86% των κέντρων, 81% σε ζευγάρια με οροθετική τη σύντροφο και 79% σε ζευγάρια με τους δύο συντρόφους οροθετικούς.

18 Παροχή υπηρεσιών υπογονιμότητας στη Μεγ. Βρεττανία (Frodsham et. al
Παροχή υπηρεσιών υπογονιμότητας στη Μεγ. Βρεττανία (Frodsham et.al., Fertil Steril 2006) Ανταποκρίθηκαν 69 στις 74 μονάδες υποβοηθούμενης αναπαραγωγής και 186 στις 294 γυναικολο-ουρολογικές κλινικές. 20% των μονάδων θεράπευσαν HIV οροθετικούς άνδρες. 10% εφάρμοσαν καθαρισμό σπέρματος αλλά μόνο το 3% εξέτασαν το σπέρμα μετά τον καθαρισμό για HIV. 13% θεράπευσαν οροθετικές γυναίκες 4% των μονάδων διέθεταν ξεχωριστά εργαστήρια για τους HIV οροθετικούς. Από οροθετικούς που εξετάσθηκαν για διάφορους λόγους σε 81 γυναικολο-ουρολογικές κλινικές, το 4% των ανδρών και το 16% των γυναικών ζήτησαν συμβουλή για σύλληψη

19 Η ζήτηση συμβουλής για σύλληψη και προφύλαξη από τη μετάδοση της νόσου από HIV οροθετικούς είναι μία πραγματικότητα, ο αριθμός των ασθενών αυτών ολοένα και αυξάνεται.

20 Αίτια υπογονιμότητας HIV ασθενών
40% σαλπιγγικός παράγοντας υπογονιμότητας στις οροθετικές γυναίκες vs 15% controls. Απαραίτητος ο έλεγχος αυτών για σεξ. μεταδιδόμενα νοσήματα και ιδίως για χλαμύδια (Frodsham et. al., Fertil Steril 2006) Ο ιός φαίνεται πως επιδρά στον άξονα υοθάλαμος- υπόφυση-όρχεις στον άνδρα με αποτέλεσμα να επηρεάζει τη σπερματογένεση και να ελατώνει τις ποσοτικές παραμέτρους του σπέρματος στο 50% vs 25% controls (Frodsham et. al., Fertil Steril 2006) Υπογοναδισμός στην οροθετική γυναίκα? δεν διαπιστούται ούτε διαταραχές περιόδου και ωοθυλακιορρηξίας (Frodsham et. al., Fertil Steril 2006), (Martinet et. al., Hum. Reprod. 2006) υποκλινικός υπογοναδισμός λόγω της ανοσοκαταστολής και μειωμένη ανταπόκριση στην διέγερση των ωοθηκών οροθετικών γυναικών (Coll et. al., AIDS 2006)

21 Αποτελέσματα Σε 741 ζευγάρια με HIV οροθετικό άνδρα:
581 υποβλήθηκαν σε υπερωοθυλακιορρηξία και σπερματέγχυση μετά από καθαρισμό του σπέρματος κι έλεγχο αυτού RT-PCR για HIV και το ποσοστό κυήσεων ανά κύκλο ήταν 19% και ανά ζευγάρι 78% με πολύδυμη κύηση 4% 160 υποβλήθηκαν σε IVF/ICSI με ποσοστό κυήσεων ανά κύκλο 22% και ανά ζευγάρι 41% με ποσοστό πολύδημης κύησης 10%. Ουδεμία μόλυνση της αρνητικής γυναίκας και του νεογνού καταγράφηκε Το ποσοστό θετικού στον ιό σπέρματος μετά τον καθαρισμό ήταν 4% (Savasi et. al., Hum. Reprod. 2007) Από το 1987 σε πάνω από 3600 δημοσιευμένες προσπάθειες υποβοηθούμενης αναπαραγωγής σε οροθετικά ζευγάρια /άνδρας ουδεμία μετάδοση ιού στην αρνητική γυναίκα έχει καταγραφεί μετά τον καθαρισμό του σπέρματος , είτε αυτό ελέγχθηκε πριν τη χρήση για HIV με PCR, είτε όχι (Sauer, Reprod Biomed Online 2005)

22 Αποτελέσματα Σε HIV θετικές γυναίκες το ποσοστό κυήσεων σε age matched healthy controls ήταν στατιστικά μικρότερο στο IVF (Coll et. al., AIDS 2006) 1111 γυναίκες που υποβλήθηκαν σε σπερματέγχυση μετά από καθαρισμό σπέρματος και 352 σε IVF/ICSI το ποσοστό κυήσεων ήταν 12% και 24% ανά κύκλο αντίστοιχα και 32% και 37% ανά ζευγάρι αντίστοιχα (Sauer 2005)

23 Φυσική σύλληψη και HIV Tα μισά ζευγάρια οροθετικών που δεν συνέλαβαν με την υποβοηθούμενη αναπαραγωγή σε μονάδα του Μιλάνου κατέφυγαν στην προσπάθεια για αυτόματη σύλληψη (Vernazza et. al., 2006). 62 serodiscordant ζευγάρια σε 3 Ισπανικές κλινικές, όπου στα 22 οροθετική ήταν η γυναίκα και στα 40 ο άνδρας ενώ ό άλλος σύντροφος αρνητικός, προσπάθησαν και πέτυχαν κυήσεις με φυσικό τρόπο. Προέκυψαν 76 κυήσεις και 68 νεογνά Δεν υπήρξε ούτε μία περίπτωση μετάδοσης του ιού στον αρνητικό σύντροφο 1 Νεογνό γεννήθηκε οροθετικό από οροθετική μητέρα 55% των γυναικών και 75% των ανδρών είχαν χρόνια ηπατίτιδα C αλλά καμία μετάδοση και αυτού του ιού δεν καταγράφηκε Οι οροθετικοί είχαν λάβει για τουλάχιστον 6 μήνες HAART και είχαν μη ανιχνεύσιμο φορτίο πριν την προσπάθεια για τη φυσική σύλληψη. (Barreiro et. al., J Acquir Immune Defic Syndr 2006b)

24 HIV -ICSI Το σπερματοκύτταρο δεν περιέχει τον ιό
Θεραπεία εκλογής πια? (Daar et. al., Fert Steril 2006, Sauer Fertil Steril 2006) Όλες οι σειρές εμφανίζουν ηψηλότερα ποσοστά επιτυχίας σε σχέση με τη σπερματέγχυση καμμία μετάδοση στην αρνητική σύντροφο και πιθανότατα μεγαλύτερη ασφάλεια, ενώ ο ιός δε φαίνεται να επηρεάζει την έκβαση της θεραπείας ή την ποιότητα των εμβρύων (Chu et. al., Reprod Biomed Online 2005, Manigart et. al., Hum. Reprod 2006, Melo et. al., Fertil Steril 2008)

25 Συμπεράσματα για το Γυναικολόγο
Η προσπάθεια τεκνοποίησης δεν πρέπει να αποτρέπεται στα οροθετικά ζευγάρια Πρέπει να γίνεται ο βασικός έλεγχος γονιμότητας (βατότητα σαλπίγγων, έλεγχος ωοθηκικής λειτουργίας, σπερμοδιάγραμμα) Έλεγχος για STI Να εξηγείται στο ζευγάρι ο κίνδυνος σεξ. και κάθετης μετάδοσης στο νεογνό-μπορεί να είναι πρακτικά μικροί παραμένουν όμως Καμία μέθοδος υποβοηθούμενης αναπαραγωγής δεν είναι απόλυτα ασφαλής Έλεγχος της νόσου από ειδικούς πριν την έναρξη οποιασδήποτε προσπάθειας Η ελεύθερη σύλληψη καλό είναι να αποθαρρύνεται ακόμα κι όταν και οι δύο είναι οροθετικοί.

26 Συμπεράσματα για τον ειδικό στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή
Καθαρισμός σπέρματος Έλεγχος αυτού για HIV μετά τον καθαρισμό? ICSI vs IUI? Χαμηλό ιικό φορτίο, αν είναι δυνατόν μη ανιχνεύσιμο πριν την έναρξη θεραπείας υπογονιμότητας Θεραπεία αντιική κατά την θεραπεία υπογονιμότητας Ελεύθερες επαφές προγραμματισμένες για 6 μήνες σε ζευγάρια όπου και οι 2 σύντροφοι είναι οροθετικοί κι έχουν χαμηλό ιικό φορτίο? Προσοχή κατάψυξη γαμετών κι εμβρύων μόνο σε ξεχωριστά κι αποκλειστικά για οροθετικούς τανκς Ενημέρωση κι έλεγχος ανά τρίμηνο της αρνητικής συντρόφου μετά την θεραπεία Σπέρμα, σάλπιγγες κι ωοθηκική λειτουργία πιθανόν επηρεασμένα Χαμηλό ποσοστό επιτυχίας της θεραπείας σε οροθετικές γυναίκες λόγω πτωχής απόκρισης των ωοθηκών.