Φάρμακα και ΝΣ: 1. Χολινεργικό Σύστημα

Παρουσίαση με θέμα: "Φάρμακα και ΝΣ: 1. Χολινεργικό Σύστημα"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Φάρμακα και ΝΣ: 1. Χολινεργικό Σύστημα
Φάρμακα και ΝΣ: 1. Χολινεργικό Σύστημα

2 ΚΝΣ και ΠΝΣ

3 Οργάνωση του Νευρικού Συστήματος των σπονδυλωτών
ΚΝΣ ΠΝΣ ΠΝΣ Εγκέφαλος και νωτιαίος μυελός Αισθητήριες οδοί Κινητήριες οδοί Αισθητήριοι νευρώνες που καταγράφουν εξωτερικά ερεθίσματα Αισθητήριοι νευρώνες που καταγράφουν εσωτερικά ερεθίσματα Σωματικοί κινητήριοι νευρώνες (εκούσιοι) Αυτόνομοι κινητήριοι νευρώνες (ακούσιοι) Συμπαθητικό νευρικό σύστημα fight or flight Παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα rest or repose Κεντρικό Νευρικό Περιφερικό Νευρικό

4 Περιφερικό ΝΣ Σωματικό ΝΣ Αυτόνομο ΝΣ Παρασυμπαθητικό Συμπαθητικό
Περιλαμβάνει αισθητήριους νευρώνες που νευρώνουν τους μύες, τις αρθρώσεις και το δέρμα και παρέχει στο ΚΝΣ πληροφορίες για τη θέση των μυών και των άκρων και για τις αισθήσεις του δέρματος (πόνος, αφή, θερμοκρασία) Περιλαμβάνει κινητήριους νευρώνες που νευρώνουν τους σκελετικούς μύες Είναι ένα σύνολο νευρώνων που νευρώνουν και ελέγχουν όργανα, των οποίων η λειτουργία δεν εξαρτάται από τη θέλησή μας, όπως η καρδιά, οι λείοι μυς και οι αδένες. Ελέγχει την κατάσταση του εσωτερικού περιβάλλοντος του οργανισμού. Συμπαθητικό Παρασυμπαθητικό Εντερικό Διεγείρει τον οργανισμό, επιταχύνοντας το ρυθμό της καρδιάς, της αναπνοής, αυξάνοντας την αρτηριακή πίεση Ηρεμεί τον οργανισμό, επιβραδύνοντας το ρυθμό της καρδιάς, και διατηρεί τα ενεργειακά αποθέματα του σώματος. Δίκτυο αισθητήριων και κινητήριων νευρώνων που ελέγχει τη λειτουργία του εντέρου.

5 Συμπαθητικό Παρασυμπαθητικό Γάγγλια = σώματα των νευρώνων

6 Σκελετικοί μυς

7 Σκελετικοί μυς

8 1. Ακετυλοχολίνη – Χολινεργικό Σύστημα
H ACh απομονώθηκε από εκχυλίσματα ερυσίβης το 1914 από τον Henry Dale, στα Welcome Physiological Laboratories, στο Λονδίνο. Henry Dale H Ερυσίβη (ergot fungi) “το βλαβερό σπυρί στον κόκκο του σταχυού” είναι ο μύκητας Claviceps purpurea, που προσβάλει τους κόκκους της σίκαλης και παράγει αλκαλοειδή. Το μεγαλύτερο ποσοστό των αλκαλοειδών είναι η εργοταμίνη (αγωνιστής 5ΗΤ1Β/D) και το LSD (αγωνιστής 5ΗΤ2). ergot

9 Η μεγάλη κατανάλωση σιτηρών προσβεβλημένων από ερυσίβη, ονομάζεται εργοτισμός ή “Φωτιά του Αγίου Αντωνίου”. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν καυστικούς πόνους στα άκρα και σπασμούς που ακολουθούνται από μια μακρά και επίπονη γάγγραινα, οι ιστοί ξεραίνονται και καταστρέφονται από το “Ιερό Πυρ” και μαυρίζουν σαν κάρβουνο. Αυτά προκαλούνται από τις επιδράσεις των αλκαλοειδών στο αγγειακό σύστημα λόγω της αγγειοσύσπασης, μερικές φορές οδηγούν σε γάγγραινα και απώλεια των άκρων εξαιτίας μείωσης της κυκλοφορίας του αίματος. Οι νευροτρόπες δραστηριότητες των αλκαλοειδών μπορεί επίσης να προκαλέσουν παραισθήσεις και παράλογη συμπεριφορά, σπασμούς, ακόμα και θάνατο. Άλλα συμπτώματα περιλαμβάνουν ναυτία, σπασμούς και απώλεια των αισθήσεων. Peter Breugel the Elder: Παροιμίες των Κάτω Χωρών ή Φλαμανδικές παροιμίες ή Ο κόσμος ανάποδα (1559), περισσότερες από 100 παροιμίες μέσα σ' ένα πίνακα

10 Peter Breugel the Elder: The Cripples, 1568
Η μεγάλη κατανάλωση σιτηρών προσβεβλημένων από ερυσίβη, ονομάζεται εργοτισμός ή “Φωτιά του Αγίου Αντωνίου”. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν καυστικούς πόνους στα άκρα και σπασμούς που ακολουθούνται από μια μακρά και επίπονη γάγγραινα, οι ιστοί ξεραίνονται και καταστρέφονται από το “Ιερό Πυρ” και μαυρίζουν σαν κάρβουνο. Αυτά προκαλούνται από τις επιδράσεις των αλκαλοειδών στο αγγειακό σύστημα λόγω της αγγειοσύσπασης, μερικές φορές οδηγούν σε γάγγραινα και απώλεια των άκρων εξαιτίας μείωσης της κυκλοφορίας του αίματος. Οι νευροτρόπες δραστηριότητες των αλκαλοειδών μπορεί επίσης να προκαλέσουν παραισθήσεις και παράλογη συμπεριφορά, σπασμούς, ακόμα και θάνατο. Άλλα συμπτώματα περιλαμβάνουν ναυτία, σπασμούς και απώλεια των αισθήσεων. Peter Breugel the Elder: The Cripples, 1568

11 Ακετυλοχολίνη – Απομόνωση
Σε ένα δείγμα ερυσίβης που του στείλανε το 1913 για έλεγχο ποιότητας ρουτίνας υπήρχε μια μόλυνση που οφείλονταν στο βακτήριο Bacillus acetylcholini . Η ερυσίβη φυσιολογικά δεν περιέχει ακετυλοχολίνη, αλλά εργοταμίνη. Όταν αυτό το εκχύλισμα της μολυσμένης ερυσίβης εισάγονταν με ένεση στις φλέβες αναισθητοποιημένης γάτας, προκαλούσε πλήρη αναστολή του καρδιακού ρυθμού, και επειδή προφανώς ήταν ακατάλληλο για να κυκλοφορήσει ως φάρμακο, πήρε όλη την παρτίδα για περαιτέρω ανάλυση. Οι πρώτες σκέψεις ήταν ότι το ενεργό συστατικό θα μπορούσε να είναι η μουσκαρίνη, η οποία ήταν γνωστή για τη δράση της, αλλά μετά από απομόνωση βρέθηκε πως ήταν η ακετυλοχολίνη. Henry Hallett Dale (1875–1968) “We got that thing out of our silly ergot extract. It is acetyl-choline, a most interesting substance. It is much more active than muscarine though so easily hydrolysed that is action, when it is injected into the blood stream is remarkably evanescent, so it can be given over and over again with exactly similar events”.

12 Ακετυλοχολίνη – Απομόνωση
Otto Loewi (1921): vagusstoff = ουσία του πνευμονογαστρικού που προκαλεί επιβράδυνση του καρδιακού ρυθμού. To 1926 έδειξε ότι πρόκειται για έναν εστέρα της χολίνης που υδρολύεται γρήγορα από μια εστεράση, αλλά δεν μπόρεσε να την ταυτοποιήσει με την ακετυλοχολίνη που είχε απομονώσει ο Dale το 1914, γιατί η ACh δεν είχε ακόμη βρεθεί ότι πρόκειται για ένα φυσικό συστατικό του οργανισμού.

13 Ακετυλοχολίνη – Απομόνωση
Και πάλι κατά τύχη, τo 1929 ο Sir Henry Hallett Dale, ψάχνοντας για την ενδογενή ισταμίνη, αναγνώρισε την ακετυλοχολίνη ως φυσικό συστατικό του οργανισμού και την ταυτοποίησε με τη vagustoff του Loewi. Η ακετυλοχολίνη (ACh) είναι ο μόνος νευροδιαβιβαστής που δεν είναι αμινοξύ ή δεν προέρχεται από αμινοξέα. Ακετυλοχολίνη Το 1936, ο Loewi και ο Dale πήραν το βραβείο Nobel για τις μελέτες τους πάνω στη χημική νευρική διαβίβαση.

14 Ακετυλοχολίνη – Σύνθεση
To ακετυλοσυνένζυμο A (CoA) που χρησιμοποιείται για τη σύνθεση της ακετυλοχολίνης προέρχεται από: τη γλυκόζη (μέσω γλυκόλυσης) τη διάσπαση του κιτρικού οξέος Ανεξάρτητα από την προέλευσή του, το ακετυλοCoA συντίθεται στα μιτοχόνδρια και μεταφέρεται στο κυτταρόπλασμα, όπου πραγματοποιείται η αντίδραση της σύνθεσης της ΑCh.

15 Ακετυλοχολίνη – Σύνθεση
Η χολίνη βρίσκεται στις τροφές (λαχανικά, αυγά κ.λπ.) και επιπλέον συντίθεται στο ήπαρ. Δεν συντίθεται στον εγκέφαλο. Μεταφέρεται από το αίμα στον εγκέφαλο, σε ελεύθερη μορφή ή ως φωσφατιδυλοχολίνη. Και οι δυο μορφές περνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό με τη βοήθεια ειδικών μεταφορέων, που βρίσκονται στη μεμβράνη των ενδοθηλιaκών κυττάρων των τριχοειδών αγγείων. Η ακετυλοχολίνη στη συνέχεια εισέρχεται με τη βοήθεια ενός ειδικού μεταφορέα της VAChT (vesicular ACh transporter) μέσα στα συναπτικά κυστίδια, όπου και αποθηκεύεται.

16 Ακετυλοχολίνη – Είσοδος στα συναπτικά κυστίδια
vesamicol VAChT

17 Ακετυλοχολίνη – Καταβολισμός
Η ακετυλοχολίνη διασπάται, υδρολύεται από τις χολινεστεράσες, σε οξικό οξύ και χολίνη. Επειδή όμως οι χολινεστεράσες υδρολύουν όλους τους εστέρες της χολίνης (η ACh είναι οξικός εστέρας της χολίνης) τις διακρίνουμε σε δύο κατηγορίες: τις ειδικές ακετυλοχολινεστεράσες, που υδρολύουν ταχύτερα τους οξικούς (ACh) από τους βουτυρικούς εστέρες της χολίνης, και τις ψευδοχολινεστεράσες για τις οποίες ισχύει το αντίστροφο. Γενικά, ο νευρικός ιστός περιέχει τις ειδικές ακετυλοχολινεστεράσες, ενώ οι εξωνευρικοί ιστοί περιέχουν συνήθως τις ψευδοχολινεστεράσες. Μετά την υδρόλυση της ACh, περίπου το 35-50% της χολίνης μεταφέρεται από τη συναπτική σχισμή πίσω στον προσυναπτικό νευρώνα, μέσω ενός Na+-εξαρτώμενου συστήματος μεταφοράς - επαναπρόσληψης.

18 Ακετυλοχολίνη – Επαναπρόσληψη χολίνης

19 Οργάνωση του χολινεργικού συστήματος στον εγκέφαλο

20 Οργάνωση του χολινεργικού συστήματος στο Παρασυμπαθητικό ΝΣ
Συστολή κόρης οφθαλμού Διέγερση σιελόρροιας Επιβράδυνση του καρδιακού ρυθμού Συστολή αεραγωγών Διέγερση της πέψης Πυελικά νεύρα Διέγερση της δραστηριότητας του εντέρου Σύσπαση της ουροδόχου κύστης, ούρηση

21 Πιθανές θέσεις δράσης των φαρμάκων στη χολινεργική σύναψη

22 Φάρμακα που αναστέλλουν τη Σύνθεση της Ακετυλοχολίνης
Έχουν βρεθεί λίγοι αναστολείς της ακετυλοτρανσφεράσης της χολίνης (ChAT), οι οποίοι δεν έχουν και εξειδικευμένη δράση. Οι δύο γνωστότεροι αναστολείς είναι ο NVP (4,1-ναφθαλοβινυλο-πυριδίνη) και η ζιγκλόνη (5-ΟΗ-1,4-ναφθοκινόνη) που βρέθηκε στο τσόφλι των καρυδιών (Haubrich, 1976). NVP, Ζιγκλόνη NVP Ζιγκλόνη Καρυδιά Juglans nigra

23 Φάρμακα που αναστέλλουν τη Σύνθεση της Ακετυλοχολίνης
Αναστολή της επαναπρόσληψης της χολίνης στη χολινεργική απόληξη. Το ημιχολίνιο-3 (HC3) δεν έχει κλινική χρήση, αλλά συχνά χρησιμοποιείται ως εργαλείο έρευνας στα ζώα και στα in vitro πειράματα. In vivo, αναστέλλει τη σύνθεση της ACh πιο αποτελεσματικά από τους αναστολείς της ChAT. Η τριαιθυλο-χολίνη (ΤΕC). Ημιχολίνιο Τριαιθυλο-χολίνη

24 Φάρμακα που αναστέλλουν την αποθήκευση της ΑCh στα κυστίδια
Το φάρμακο που αναστέλλει την αποθήκευση της ακετυλοχολίνης αναστέλλοντας τον κυστιδικό μεταφορέα της (VAChT) είναι η βεσαμικόλη ή ΑΗ5138. Δεν έχει κλινική χρήση, χρησιμοποιείται για ερευνητικούς σκοπούς. Vesamicol

25 Τοξίνες που αναστέλλουν την απελευθέρωση της ACh: Βοτουλίασης
Το Clostridium botulinum, ένα αναερόβιο βακτήριο που συναντάται συνήθως σε κακά συντηρημένες τροφές, παράγει επτά τοξίνες βοτουλίασης Α-G, μεγάλες πρωτεΐνες 150 kDa εξαιρετικά τοξικές. Είναι υπεύθυνες για τη δηλητηρίαση βοτουλίωση ή αλλαντίαση, κύριο σύμπτωμα της οποίας είναι η μυϊκή παράλυση που οδηγεί σε θάνατο από ασφυξία. Οι τοξίνες της βοτουλίασης αποτελούνται από μια βαριά και μια ελαφριά αλυσίδα. Η βαριά αλυσίδα της τοξίνης είναι ιδιαίτερα σημαντική για τη στόχευση της τοξίνης σε συγκεκριμένους τύπους συνάψεων. Η τοξίνη μπαίνει μέσα στο προσυναπτικό άκρο και αναστέλλει την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης, προκαλώντας παράλυση. Η ελαφριά αλυσίδα της τοξίνης έχει δραστικότητα πρωτεάσης.

26 Οι τοξίνες της βοτουλίασης δρουν στη Νευρομυϊκή σύναψη
κινητήριος νευράξονας Οι τοξίνες της βοτουλίασης δρουν στη Νευρομυϊκή σύναψη νευρομυϊκή σύναψη αγωγός Τ σαρκοπλασματικό δίκτυο μιτοχόνδρια μυοϊνίδιο πλασματική μεμβράνη της μυϊκής ίνας σαρκομερίδιο Ca2+ που απελευθερώνεται από το σαρκοπλασματικό δίκτυο δυναμικό δράσης

27 Η βαριά αλυσίδα της τοξίνης είναι ιδιαίτερα σημαντική για τη στόχευση της τοξίνης σε συγκεκριμένους τύπους συνάψεων (ιδιαίτερα ακετυλοχολίνης). Συνδέεται σε πρωτεΐνες της μεμβράνης του κινητήριου νευρώνα και εισέρχεται με ενδοκυττάρωση μέσα στα συναπτικά κυστίδια. Η ελαφριά αλυσίδα διασπά τα κυστίδια ενδοκύτωσης και να φτάσει στο κυτταρόπλασμα. Η ελαφριά αλυσίδα της τοξίνης έχει δραστικότητα πρωτεάσης. Η τοξίνη τύπου Α πρωτεολύει την πρωτεΐνη SNAP25, που είναι απαραίτητη για τη σύντηξη κυστιδίων που απελευθερώνουν νευροδιαβιβαστές από τις απολήξεις του άξονα.

28

29 Τρεις μορφές της τοξίνης της βοτουλίασης τύπου-A (Botox®, Dysport® and Xeomin®) και μια μορφή τύπου-B (MyoBloc®) διατίθενται στο εμπόριο για ιατρική χρήση και στη κοσμετολογία. Το 1973, το Smith-Kettlewell Institute χρησιμοποίησε την BTX-A σε πειράματα με πιθήκους, και το 1980, κυκλοφόρησε για πρώτη φορά και χρησιμοποιήθηκε σε ανθρώπους για τη θεραπεία του στραβισμού.

30 Το 2002 επετράπει η κυκλοφορία της ΒΤΧ-Α (Botox Cosmetic) για τη βελτίωση των ρυτίδων στο μέτωπο, ανάμεσα στα φρύδια. Σήμερα η χρήση της είναι ευρέως διαδεδομένη. Τα αποτελέσματα διαρκούν από 6-8 μήνες.

31 Τοξίνες που αναστέλλουν την απελευθέρωση της ΑCh, καθώς και των υπόλοιπων νευροδιαβιβαστών: Τετάνου
Το Clostridium tetani παράγει την τοξίνη του τετάνου: σπαστική παράλυση και σοβαροί σπασμοί. Αν και η τοξίνη του τετάνου έχει παρόμοια δομή με τις τοξίνες του βοτουλισμού δεν έχει την εξειδικευμένη τους δράση. Αναστέλλει την απελευθέρωση όλων των νευροδιαβιβαστών. Η αναστολή της απελευθέρωσης του GABA και της γλυκίνης από τις ανασταλτικές συνάψεις είναι υπεύθυνη για τις κρίσεις σπασπών στον τέτανο.

32 Η αναστολή της απελευθέρωσης του GABA από τις ανασταλτικές συνάψεις είναι υπεύθυνη για την αυξημένη απελευθέρωση Ach από τους κινητήριους νευρώνες.

33 Τοξίνες που αυξάνουν την απελευθέρωση της ΑCh
Ένας σημαντικός αριθμός από βακτηριακές και ζωικές τοξίνες έχουν δραματικά αποτελέσματα στην απελευθέρωση της ACh. Μια από αυτές, η α-λατροτοξίνη, μια 130 kDa πρωτεΐνη που βρίσκεται στο δηλητήριο της αράχνης “μαύρης χήρας”, Latrodectus mactans, προκαλεί μαζική απελευθέρωση της ΑCh. Είναι μια μη ειδική ουσία, που δρα ως ισχυρό ιοντοφόρο δισθενών κατιόντων, συνεπώς μεγάλη ποσότητα ιόντων Ca2+ εισέρχονται στο συναπτικό άκρο του νευρώνα προκαλώντας τη μαζική εξωκύτωση όλων των κυστιδίων. Latrodectus mactans

34 Είναι τοξική ως τετραμερές
Η λατροτοξίνη συνδέεται επίσης στον υποδοχέα της λατροφιλίνης (latrophilin), ο οποίος είναι G-protein coupled receptor που ανήκει στην κατηγορία των μορίων προσκόλλησης. Ενεργοποιεί μια Gαq/11. Η G πρωτεΐνη στη συνέχεια ενεργοποιεί τη PLC, η οποία αυξάνει την IP3, η οποία με τη σειρά της οδηγεί στην απελευθέρωση των Ca2+ από το ΕΔ. Η αύξηση του Ca2+ οδηγεί στην εξωκύτωση της ακετυλοχολίνης.

35 Ένας άλλος στόχος, όπου συνδέεται η λατροτοξίνη είναι οι νευρεξίνες, πρωτεΐνες υπεύθυνες για τη δημιουργία και διατήρηση της σύναψης.

36 Φάρμακα που μειώνουν την ακετυλοχολίνη
Ημιχολίνιο ChAT NVP, Ζιγκλόνη Βεσαμικόλη Τοξίνες βοτουλίασης

37 Φάρμακα που αναστέλλουν την υδρόλυση της ΑCh – Αυξάνουν την ACh
Η AChE είναι μια γλυκοπρωτεΐνη, που αποτελείται από πολλές υπομονάδες, συνδεδεμένες μεταξύ τους με δεσμούς S-S, καθεμία με kDa, ανάλογα με το είδος. Τα διάφορα είδη AChE διακρίνονται σε ομομερή και ετερομερή, σε σφαιρικά (G) και ασύμμετρα (A) (τα οποία περιέχουν μια ουρά από τρία περιελιγμένα ινίδια κολλαγόνου). Οι σφαιρικές μορφές της AChE μπορεί να είναι σε υδρόφιλη μορφή στο κυτταρόπλασμα ή συνδεδεμένη με γλυκοφωσφολιπίδια στη μεμβράνη. Στον εγκέφαλο, η ACh που απελευθερώνεται στη συναπτική σχισμή υδρολύεται από τις συνδεδεμένες στη μεμβράνη μορφές της AChE (G1, G2 και G4). Η Α12 υδρολύει την ACh στη νευρομυϊκή σύναψη. H ΑChE είναι ένα από τα λίγα ένζυμα που πλησιάζει την τελειότητα κατάλυσης: το κάθε ένζυμο υδρολύει μόρια ACh /sec σε συνθήκες πλήρους κορεσμού.

38 Η AChE είναι μια πρωτεάση Ser, που περιέχει μια Ser στο εστερικό σημείο του ενεργού κέντρου και μια COO- στο ανιονικό σημείο. Ανιονικό Σημείο Εστερικό σημείο

39 Εστέρες του καρβαμικού οξέος

40 Φυσοστιγμίνη: τριτοταγής αμίνη, αντιστρεπτός αναστολέας της AChE, με δράση σε μεταγαγγλιακές παρασυμπαθητικές θέσεις, αλλά και στο ΚΝΣ 1854: Ο Philippe de Clermont ανέφερε ότι τα φασόλια Calabar του φυτού Physostigma venenosum στη Νιγηρία είχαν θανατηφόρο δράση. Η φυσοστιγμίνη απομονώθηκε το 1864. Η φυσοστιγμίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του γλαυκώματος (αυξάνει την παροχέτευση του υδατοειδούς υγρού), χορηγείται σε ασθενείς με Alzheimer καθώς βελτιώνει την short term memory, και καθυστερεί τη γαστρική εκκένωση. Χρησιμοποιείται ως αντίδοτο για να θεραπεύσει τα συμπτώματα του ΚΝΣ που προκαλεί η υπερβολική δόση ατροπίνης, σκοπολαμίνης και άλλων αντιχολινεργικών φαρμάκων.

41 Νεοστιγμίνη τριτοταγής αμίνη, αντιστρεπτός αναστολέας της AChE, με δράση στη νευρομυϊκή σύναψη, αλλά και στο ΚΝΣ νεοστιγμίνη Χρησιμοποιείται στη myasthenia gravis.

42 Τακρίνη αντιστρεπτός αναστολέας της AChE, με δράση στη στο ΚΝΣ
Η τακρίνη (tacrine) συντέθηκε από τον Adrien Albert στο University of Sydney. Είναι ο πρώτος αναστολέας AChE που δρα στο ΚΝΣ, ο οποίος κυκλοφόρησε για τη βελτίωση των συμπτωμάτων στο Alzheimer, με το όνομα Cognex. Η κυκλοφορία του έχει απαγορευτεί στις ΗΠΑ από το 2013, λόγω των πολλών ανεπιθύμητων παρενεργειών της. Σήμερα κυκλοφορεί η μεθοξυ-τακρίνη με χαμηλότερη τοξικότητα και παρόμοια δράση.

43 Παραθείον: εντομοκτόνο
Μη αντιστρεπτοί αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης - Οργανοφωσφορικά: Έχουν παρατεταμένη δράση για μέρες ή εβδομάδες μέχρι να ξανασυντεθεί καινούριο ένζυμο Σαρίνη: αέριο νεύρων Παραθείον: εντομοκτόνο Και τα δύο διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό προκαλώντας ταχύτατη απενεργοποίηση της κεντρικής και περιφερικής AChE, η οποία οδηγεί στη συσσώρευση της ACh τόσο στη νευρομυϊκή σύναψη, όσο και στις χολινεργικές συνάψεις στο ΚΝΣ και στο ΠΝΣ. Η αύξηση της ACh αρχικά προκαλεί έντονη εφίδρωση, βρογχοσυστολή, θολή όραση και εμετό. Όσο όμως παρατείνεται, οι χολινεργικοί υποδοχείς απευαισθητοποιούνται και down-regulated, δεν μπορούν πλέον να απαντήσουν στην ACh επιφέροντας το θάνατο.

44 Μη Αντιστρεπτοί αναστολείς Οργανοφωσφορικά
Παραθείο Ανιονικό Σημείο Εστερικό σημείο Πραλιδοξίμη (ΡΑΜ): τεταρτοταγής αμίνη με μια πολύ νουκλεόφιλη ομάδα (=Ν-ΟΗ), επανενεργοποιεί το ένζυμο. Λόγω του θετικού φορτίου δεν εισέρχεται στο ΚΝΣ και δεν είναι αποτελεσματική στην αναστροφή των κεντρικών ενεργειών της οργανοφωσφορικής δηλητηρίασης. Χορηγείται ενδοφλέβια για 30 min.

45 Φάρμακα που αυξάνουν την ακετυλοχολίνη
ChAT + Λατροτοξίνη Τοξίνες του τετάνου Φυσοστιγμίνη Νεοστιγμίνη Τακρίνη Παραθείο Σαρίνη -

46 Μουσκαρινικοί Μ1-Μ5 μουσκαρίνη (+) / ατροπίνη (-)
Νικοτινικοί νικοτίνη (+) / κουράριο (-)

47 Μουσκαρινικοί Υποδοχείς
Μ1 Μ2 Μ3 Μ4 Μ5 Επιθηλιακά αγγείων Λείοι μυς βρόγχων Αδένες ΚΝΣ Καρδιά ΚΝΣ ΚΝΣ M1, M4 και M5 υποδοχείς: ΚΝΣ. Αυτοί οι υποδοχείς εμπλέκονται σε πολύπλοκες απαντήσεις του ΚΝΣ, όπως η μνήμη, η προσοχή, η εγρήγορση και αναλγησία. Οι M1 υποδοχείς βρίσκονται επίσης στα τοιχωματικά κύτταρα του στομάχου και στα αυτόνομα γάγγλια. M2 υποδοχείς: Καρδιά. Η ενεργοποίηση των M2 υποδοχέων ελαττώνει τη συχνότητα των αυτόματων εκπολώσεων του φλεβόκομβου, την ταχύτητα αγωγής του κολποκοιλιακού κόμβου και συνεπώς τον ρυθμό της καρδιάς. M3 υποδοχείς: Επιθηλιακά κύτταρα αγγείων, εξωκρινείς αδένες και λείοι μυς των πνευμόνων. Η ενεργοποίηση των M3 των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων προκαλεί παραγωγή και απελευθέρωση ΝΟ, το οποίο εισέρχεται στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων προκαλώντας χάλαση (αγγειοδιαστολή). Επίσης οι Μ3 προκαλούν σύσπαση των λείων μυών των βρόγχων (βρογχοσύσπαση) και έκκριση υγρών από τους αδένες.

48 Μουσκαρινικοί υποδοχείς - GPCRs
Μουσκαρίνη: τεταρτοταγής αμίνη, κοινός αγωνιστής όλων των μουσκαρινικών υποδοχέων. Amanita muscarica

49 Δράση της ACh στο ΚΝΣ: 1. Alzheimer
Μ1 υποδοχείς Υποδοχείς Αγγειοτενσίνης Συναπτική πλαστικότητα και ενδυνάμωση μνήμης

50 Μ1 αγωνιστές AF102B, AF150 Στην ασθένεια του Alzheimer, η δημιουργία του β-αμυλοειδούς ελαττώνει τη λειτουργία αυτών των M1 υποδοχέων και κατά συνέπεια μειώνει τη χολινεργική δραστηριότητα στον εγκέφαλο. Μια σειρά εξειδικευμένων αγωνιστών Μ1 (AF102B, AF150(S), AF267B) αναπτύχθηκαν και βρίσκονται σε πειραματικό στάδιο για τη θεραπεία του Alzheimer. Αυτοί οι παράγοντες εμφανίζουν νευροτρόφο δράση, μειώνουν την εναπόθεση του β-αμυλοειδούς, βελτιώνουν τη ζημία που οφείλεται σε οξειδωτικό στρες, μειώνουν τη φωσφορυλίωση τηςTau και ενισχύουν τη χολινεργική διαβίβαση.

51 Abraham Fisher, Cholinergic modulation of amyloid precursor protein processing with emphasis on M1 muscarinic receptor: perspectives and challenges in treatment of Alzheimer's disease, Journal of Neurochemistry (2012)

52 Δράση της ACh στο ΚΝΣ: 2. Parkinson
+ - - Φάρμακο δεύτερης γραμμής για τη θεραπεία της νόσου Parkinson. Βελτιώνει το τρέμουλο, αλλά όχι την ακαμψία και τη βραδυκινησία. GABA

53 Κινητήριοι πυραμιδικοί νευρώνες που ξεκινούν από τον κινητικό φλοιό επάγουν τις κινήσεις
Πυραμιδικός νευρώνας

54 Εξω-πυραμιδικό σύστημα ή κινητικό σύστημα των βασικών γαγγλίων
Τα βασικά γάγγλια ελέγχονται από τον φλοιό και τη μέλαινα ουσία και ρυθμίζουν τη δραστηριότητα των άνω κινητήριων νευρώνων του κινητικού φλοιού. Η δράση τους είναι απαραίτητη για την κανονική έναρξη των εκούσιων κινήσεων. Όταν κάποιο από τα συστατικά των βασικών γαγγλίων έχει πρόβλημα, ο ασθενής δεν μπορεί να ελέγξει την έναρξη και το τέλος μιας ηθελημένης κίνησης.

55 Φλοιός + glu glu + Συμπαγής μοίρα της Μέλαινας ουσίας D1 Κέλυφος 100 εκατομ. GABA νευρώνες DA + Θάλαμος glu - - - - GABA ACh Χολινεργικός ενδονευρώνας Εσωτερική Ωχρά σφαίρα GABA νευρώνες GABA Θάλαμος Αυθόρμητα – τονικά ενεργοί, ανασταλτικοί GABA νευρώνες, που εμποδίζουν τις μη ηθελημένες κινήσεις. GABA Κέλυφος ΑΜΕΣΗ ΟΔΟΣ: Μέλαινα ουσία → Κέλυφος → Εσωτερική Ωχρά σφαίρα Η ενεργοποίησή της αίρει την τονική αναστολή που υφίσταται ο θάλαμος Εσωτερική Ωχρά σφαίρα

56 Μέσοι ακανθώδεις νευρώνες GABA
DA νευρώνες από Μέλαινα Ουσία GABA Γλουταμινεργικοί πυραμιδικοί νευρώνες από τον φλοιό Χολινεργικοί ενδονευρώνες GABA Ακανθώδης Νευρώνας GABA Κέλυφος Ωχρά Σφαίρα Το κέλυφος αποτελείται από 75 εκατομμύρια μέσους ακανθώδεις νευρώνες, οι οποίοι καταλήγουν στην ωχρά σφαίρα και λόγω των πολλών διακλαδώσεών τους μπορούν να δεχτούν input από μια μεγάλη ποικιλία δομών.

57 Έλεγχος των βασικών γαγγλίων από DA νευρώνες της συμπαγούς μοίρας της Μέλαινας ουσίας
Απώλεια DA νευρώνων της συμπαγούς μοίρας της Μέλαινας ουσίας = Parkinson Φλοιός + Φλοιός + glu glu glu + glu + Συμπαγής μοίρα της Μέλαινας ουσίας D1 Κέλυφος 100 εκατομ. Ακανθώδεις νευρώνες Θάλαμος D1 Κέλυφος 100 εκατομ. Ακανθώδεις νευρώνες + Θάλαμος DA - - - GABA - GABA - ACh ACh GABA - Χολινεργικός ενδονευρώνας Εσωτερική Ωχρά σφαίρα νευρώνες Χολινεργικός ενδονευρώνας Εσωτερική Ωχρά σφαίρα νευρώνες Αυθόρμητα – τονικά ενεργοί, ανασταλτικοί GABA νευρώνες, που εμποδίζουν τις μη ηθελημένες κινήσεις. Αυθόρμητα – τονικά ενεργοί, ανασταλτικοί GABA νευρώνες, που εμποδίζουν τις μη ηθελημένες κινήσεις. Ενεργοποίηση της Άμεσης Οδού μέσω D1-R: Αναστολή της τονικής αναστολής

58 Τα βασικά γάγγλια ελέγχουν την τονική αναστολή του θαλάμου μέσω δύο αντίθετων μονοπατιών
Φλοιός Φλοιός + + glu glu glu glu + + D1 Συμπαγής μοίρα της Μέλαινας ουσίας Κερκοφόρος πυρήνας και Κέλυφος DA Συμπαγής μοίρα της Μέλαινας ουσίας Κερκοφόρος πυρήνας και Κέλυφος - Θάλαμος + Θάλαμος DA D2 - - - GABA - GABA - GABA GABA Εξωτερική Ωχρά σφαίρα Εσωτερική Ωχρά σφαίρα Εξωτερική Ωχρά σφαίρα Εσωτερική Ωχρά σφαίρα - - GABA GABA + - + - GABA GABA Υποθαλάμιος πυρήνας Υποθαλάμιος πυρήνας ΕΜΜΕΣΗ ΟΔΟΣ: Επιπλέον ενεργοποίηση της τονικής αναστολής Απενεργοποίηση της Έμμεσης οδού μέσω D2-R: Αναστολή της τονικής αναστολής

59 Δράση της ACh στο ΚΝΣ: 3. Σκλήρυνση κατά πλάκας
Η βενζατροπίνη επίσης αναγνωρίστηκε ως ένας παράγοντας ικανός να προκαλέσει διαφοροποίηση των ολιγοδενδροκυττάρων, μέσω της αναστολής των M1 και M3 υποδοχέων. Σε προκλινικές μελέτες σκλήρυνσης κατά πλάκας, η βενζατροπίνη ελαττώνει τα συμπτώματα επάγοντας επανα-μυέλωση (Deshmukh et al., Nature 2013). Multiple sclerosis: An old drug plays a new trick Deshmukh et al. used a three-stage screening and validation protocol to search for drugs that might restore the damage to myelin that occurs during multiple sclerosis. a, In the high-throughput stage, the authors tested the effects of 100,000 compounds on cultured rat oligodendrocyte progenitor cells, searching for agents that would induce differentiation of oligodendrocytes, which produce myelin basic protein (MBP). One compound, benzatropine, particularly enhanced MBP production. b, In the medium-throughput stage, the authors show that benzatropine enhanced axon myelination when added to a co-culture of oligodendrocyte progenitors and neurons. c, The authors then tested the effect of benzatropine in two animal models of demyelination — one immune-mediated and the other chemically induced. In both models, the drug promoted remyelination, and in the immune-mediated model, it alleviated disease symptoms such as hind-leg and tail paralysis.

60 Δράση της ACh στο ΚΝΣ: 4. Εμετός
Ναυτία λόγω κίνησης Πόνος Δράση της ACh στο ΚΝΣ: 4. Εμετός Ουσίες που κυκλοφορούν στο αίμα: Χημειοθεραπεία Αναισθητικά Οπιοειδή Λαβύρινθος Παρεγκεφαλίδα Η1, Μ Chemoreceptor trigger zone (CTZ) area postrema (έξω από τον ΑΕΦ) α2, 5ΗΤ3, ΝΚ1, D2, H1/2, Μ1 Vomiting center α2, 5ΗΤ1Α, ΝΚ1, Μ1 Vomiting reflex Πνευμονογαστρικό νεύρο (ΑCh) H κύρια προσαγωγή οδός που εμπλέκεται στην ανίχνευση εμετογόνων ερεθισμάτων. Nucleus tractus solitarius α2, 5ΗΤ1Α, ΝΚ1, Μ1 Διέγερση από το στομάχι, πχ. κυτταροτοξικά φάρμακα Διέγερση από τον φάρυγγα Γλωσοφαρυγγικό νεύρο

61 Δράση της ACh στο ΚΝΣ: 5. Εμετός
Diphenyldramine: Μη εξειδικευμένος μουσκαρινικός ανταγωνιστής 8-chloro-theophilline Προστίθεται για την αποφυγή υπνηλίας, καθώς η θεοφιλλίνη έχει όμοια δομή με την καφεΐνη. Ζώνη χημειοϋποδοχέων Έσχατη πτέρυγα Πυρήνας μονήρους δεσμίδας

62 Μη εξειδικευμένοι μουσκαρινικοί ανταγωνιστές : Σκοπολαμίνη (Μ1)
Εξάγεται από το δέντρο Brugmansia, κοινό στη Ν. Αμερική με τα παραπλανητικά λευκά και κίτρινα λουλούδια. Απομονώθηκε σε καθαρή μορφή το 1880, από τον Albert Ladenburg “Ανάσα του διαβόλου” έχει τη δύναμη να εξαλείψει την ελεύθερη βούληση και τη μνήμη. Σε μικρές δόσεις χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ταξιδιωτικής ναυτίας, της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου. Σε απειροελάχιστες δόσεις χρησιμοποιείται ως ηρεμιστικό, κατευναστικό του ΚΝΣ.

63 Μουσκαρινικοί αγωνιστές και ανταγωνιστές που δρουν στον εγκέφαλο
Κέντρο εμετού Τακρίνη αντιστρεπτός αναστολέας της AChE - Alzheimer Αγωνιστές Μ1 – Alzheimer (σε πειραματικό στάδιο) Βενζατροπίνη, ανταγωνιστής – Parkinson (φάρμακο 2ης γραμμής) Σκοπολαμίνη, Διφαινυδραμίνη, ανταγωνιστές – Ναυτία και εμετός

64 Μ2 υποδοχείς Φλεβόκομβος
Η ενεργοποίηση των M2 υποδοχέων ελαττώνει τη συχνότητα των αυτόματων εκπολώσεων του φλεβόκομβου, την ταχύτητα αγωγής του κολποκοιλιακού κόμβου και συνεπώς μειώνει τον ρυθμό της καρδιάς.

65 M2 – Μείωση του καρδιακού ρυθμού μέσω καναλιών GIRK
Ατροπίνη: Μη εξειδικευμένος μουσκαρινικός ανταγωνιστής Αύξηση καρδιακού ρυθμού – Επαναφορά στη ζωή

66 Μ3 υποδοχείς: ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων - Αγγειοδιαστολή

67 Μ3 υποδοχείς: λεία μυϊκά κύτταρα βρόγχων – Βρογχοσύσπαση
α1/αγγεία Μ3/βρόγχους

68 Μ3 υποδοχείς: λεία μυϊκά κύτταρα βρόγχων – Έκκριση βλέννας

69 Μη εξειδικευμένοι μουσκαρινικοί ανταγωνιστές : Ιπρατρόπιο
Καθώς η ακετυλοχολίνη προκαλεί βρογχοσυστολή, οι αναστολείς της και ειδικά το ιπρατρόπιο χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ), και του οξέος άσθματος, προκαλώντας διαστολή των βρόγχων.

70 Μ3 υποδοχείς στον ακτινωτό μυ του δοκιδωτού πλέγματος - Σύσπαση
Μ3 υποδοχείς στον ακτινωτό μυ του δοκιδωτού πλέγματος - Σύσπαση Δοκιδωτό πλέγμα Σφιγκτήρας Μ3 Ακτινωτός μυς Μ3

71 Schlemm’s canal Το υδατοειδές υγρό ρέει από το ακτινωτό σώμα (Ciliary body), από όπου παράγεται, διαμέσου ενός σπογγώδους ιστού που ονομάζεται δοκιδωτό πλέγμα (trabecular meshwork) και εξέρχεται από ένα κανάλι παροχέτευσης (Schlemm’s canal). Το κανάλι Schlemm οδηγεί το υδατοειδές υγρό στις επισκλήριες φλέβες. Τrabecular meshwork

72 Πιλοκαρπίνη: εξειδικευμένος Μ3 αγωνιστής - γλαύκωμα
μουσκαρίνη πιλοκαρπίνη Γλαύκωμα Pilocarpus microphyllus

73 Καρβαχόλη: μη ειδικός αγωνιστής των μουσκαρινικών και των νικοτινικών υποδοχέων
Η καρβαχόλη (carbachol) είναι μια καρβαμική χολίνη, μια θετικά φορτισμένη ένωση τεταρτοταγούς αμμωνίου. Δεν απορροφάται καλά από τη γαστρεντερική οδό και δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Συνήθως χορηγείται τοπικά στο μάτι, με σταγόνες ή ενδοφθάλμια ένεση για το γλαύκωμα. Η καρβαχόλη δεν μεταβολίζεται εύκολα από τις ακετυλοχολινεστεράσες, και η διάρκεια δράσης της είναι 4-8 ώρες με την τοπική χορήγηση και 24 ώρες για ενδοφθάλμια ένεση. Δεδομένου ότι η καρβαχόλη απορροφάται ελάχιστα μέσω τοπικής χορήγησης, αναμιγνύεται με το χλωριούχο βενζαλκόνιο για διευκόλυνση της απορρόφησης.

74 Διαστολή κόρης οφθαλμού
Αναστολή σιελόρροιας Συστολή κόρης οφθαλμού Διέγερση σιελόρροιας Χάλαση αεραγωγών Συστολή αεραγωγών Επιτάχυνση του καρδιακού ρυθμού Επιβράδυνση του καρδιακού ρυθμού Αναστολή της πέψης Διέγερση της πέψης Διέγερση της δραστηριότητας του εντέρου Διέγερση της σύσπασης της ουροδόχου κύστης Διέγερση του πέους και της κλειτορίδας Νοραδρενεργικοί νευρώνες Χολινεργικοί (προ-γαγγλιακοί) Χολινεργικοί (μετα-γαγγλιακοί) Παρασυμπαθητικό Συμπαθητικό ΚΡΑΝΙΑΚΑ ΝΕΥΡΑ ΑΥΧΕΝΙΚΑ ΝΕΥΡΑ ΘΩΡΑΚΙΚΑ ΝΕΥΡΑ ΟΣΦΥΪΚΑ ΝΕΥΡΑ ΙΕΡΑ ΝΕΥΡΑ Κοιλιακό γάγγλιο Μεσεντέριο γάγγλιο Διέγερση της έκκρισης επινεφρίνης και νορεπινεφρίνης Αναστολή της απελευθέρωσης γλυκόζης και διέγερση της απελευθέρωσης χολής Διέγερση της απελευθέρωσης γλυκόζης και αναστολή της απελευθέρωσης χολής Αναστολή της δραστηριότητας λεπτού και παχέος εντέρου Χάλαση της ουροδόχου κύστης Διέγερση του οργασμού και χάλαση μήτρας

75 ACh – Συστολή της κόρης του ματιού
Σύσπαση του διαστολέα μυ (ΝΕ) Σύσπαση του σφιγκτήρα μυ (ACh) Η ACh προκαλεί σύσπαση του σφιγκτήρα μυ και συστολή της κόρης. Τοπική χορήγηση ατροπίνης (μουσκαρινικού ανταγωνιστή) προκαλεί διαστολή της κόρης (μέσω αναστολή των Μ3). Διευκολύνει την οφθαλμολογική εξέταση. Atropa belladonna

76 ACh – Μ3 - Σιελόρροια Πιλοκαρπίνη Ισοπροτερενόλη β1 Μ3 ΙΡ3 cAMP Ca2+ PKA

77 Πιλοκαρπίνη: εξειδικευμένος Μ3 αγωνιστής – Σιελόρροια
ως Salagen για τη θεραπεία ξηροστομίας

78 Διαστολή κόρης οφθαλμού
Αναστολή σιελόρροιας Συστολή κόρης οφθαλμού Διέγερση σιελόρροιας Χάλαση αεραγωγών Συστολή αεραγωγών Επιτάχυνση του καρδιακού ρυθμού Επιβράδυνση του καρδιακού ρυθμού Αναστολή της πέψης Διέγερση της πέψης Διέγερση της δραστηριότητας του εντέρου Διέγερση της σύσπασης της ουροδόχου κύστης Διέγερση του πέους και της κλειτορίδας Νοραδρενεργικοί νευρώνες Χολινεργικοί (προ-γαγγλιακοί) Χολινεργικοί (μετα-γαγγλιακοί) Παρασυμπαθητικό Συμπαθητικό ΚΡΑΝΙΑΚΑ ΝΕΥΡΑ ΑΥΧΕΝΙΚΑ ΝΕΥΡΑ ΘΩΡΑΚΙΚΑ ΝΕΥΡΑ ΟΣΦΥΪΚΑ ΝΕΥΡΑ ΙΕΡΑ ΝΕΥΡΑ Κοιλιακό γάγγλιο Μεσεντέριο γάγγλιο Διέγερση της έκκρισης επινεφρίνης και νορεπινεφρίνης Αναστολή της απελευθέρωσης γλυκόζης και διέγερση της απελευθέρωσης χολής Διέγερση της απελευθέρωσης γλυκόζης και αναστολή της απελευθέρωσης χολής Αναστολή της δραστηριότητας λεπτού και παχέος εντέρου Χάλαση της ουροδόχου κύστης Διέγερση του οργασμού και χάλαση μήτρας

79 Σύσπαση του εξωστήρα μυ: διούρηση
ACh – Μ3 - Διούρηση Διούρηση 3 S Κατακράτηση ούρων Σύσπαση του εξωστήρα μυ: διούρηση Κατακράτηση ούρων Κατακράτηση ούρων Η δαριφενακίνη (darifenacin), είναι ένας μουσκαρινικός ανταγωνιστής που κυκλοφορεί από τη Novartis με το εμπορικό όνομα Emselex, για τη θεραπεία της ακράτειας και της υπερδραστήριας ουροδόχου κύστης. Αναστέλλει τους Μ3 υποδοχείς, που είναι υπεύθυνοι για τις μυϊκές συσπάσεις της ουρήθρας. Συνεπώς ελαττώνει τη διάθεση για διούρηση. Σύσπαση του σφιγκτήρα: κατακράτηση ούρων

80 Διαστολή κόρης οφθαλμού
Αναστολή σιελόρροιας Συστολή κόρης οφθαλμού Διέγερση σιελόρροιας Χάλαση αεραγωγών Συστολή αεραγωγών Επιτάχυνση του καρδιακού ρυθμού Επιβράδυνση του καρδιακού ρυθμού Αναστολή της πέψης Διέγερση της πέψης Διέγερση της δραστηριότητας του εντέρου Διέγερση της σύσπασης της ουροδόχου κύστης Διέγερση του πέους και της κλειτορίδας Νοραδρενεργικοί νευρώνες Χολινεργικοί (προ-γαγγλιακοί) Χολινεργικοί (μετα-γαγγλιακοί) Παρασυμπαθητικό Συμπαθητικό ΚΡΑΝΙΑΚΑ ΝΕΥΡΑ ΑΥΧΕΝΙΚΑ ΝΕΥΡΑ ΘΩΡΑΚΙΚΑ ΝΕΥΡΑ ΟΣΦΥΪΚΑ ΝΕΥΡΑ ΙΕΡΑ ΝΕΥΡΑ Κοιλιακό γάγγλιο Μεσεντέριο γάγγλιο Διέγερση της έκκρισης επινεφρίνης και νορεπινεφρίνης Αναστολή της απελευθέρωσης γλυκόζης και διέγερση της απελευθέρωσης χολής Διέγερση της απελευθέρωσης γλυκόζης και αναστολή της απελευθέρωσης χολής Αναστολή της δραστηριότητας λεπτού και παχέος εντέρου Χάλαση της ουροδόχου κύστης Διέγερση του οργασμού και χάλαση μήτρας

81 Ακετυλοχολίνη – Διέγερση της δραστηριότητας του γαστρεντερικού

82 Μη εξειδικευμένος μουσκαρινικός ανταγωνιστής
Buscopan : ελαττώνει την κινητικότητα και τις εκκρίσεις του γαστρεντερικού Βουτυλο-σκοπολαμίνη Μη εξειδικευμένος μουσκαρινικός ανταγωνιστής Η προσθήκη βούτυλο-βρωμιδίου εμποδίζει αποτελεσματικά την είσοδο του φαρμάκου στον εγκέφαλο Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του πόνου και της δυσφορίας που προκαλείται από κοιλιακές κράμπες ή άλλες σπασμωδικές δραστηριότητες του πεπτικού συστήματος. Δεν είναι αναλγητικό, καθώς δεν “καλύπτει” τον πόνο, αλλά προλαβαίνει την επανεμφάνιση των συμπτωμάτων καθώς ελαττώνει την κινητικότητα και τις εκκρίσεις του γαστρεντερικού. Ένα αντιχολινεργικό φάρμακο με υψηλή συγγένεια για τους μουσκαρινικούς υποδοχείς που βρίσκονται στα κύτταρα των λείων μυών της γαστρεντερικής οδού οδού. Η αντιχολινεργική δράση του προκαλεί ένα χαλαρωτικό / σπασμολυτικό αποτέλεσμα του λείου μυός.

83 Πιλοκαρπίνη (αγωνιστής – σταγόνες) – Γλαύκωμα Μ3
Φυσοστιγμίνη (αντιστρεπτός αναστολέας της AChE – σταγόνες) Γλαύκωμα Συστολή κόρης οφθαλμού Διέγερση σιελόρροιας Συστολή αεραγωγών Επιβράδυνση του καρδιακού ρυθμού Διέγερση της πέψης Αναστολή της απελευθέρωσης γλυκόζης και διέγερση της απελευθέρωσης της χολής Διέγερση της δραστηριότητας του εντέρου Διέγερση της σύσπασης της ουροδόχου κύστης Διέγερση του πέους και της κλειτορίδας Παρασυμπαθητικό ΙΕΡΑ ΝΕΥΡΑ Vagus Ατροπίνη (ανταγωνιστής – σταγόνες) διαστολή της κόρης- Μ3 Πιλοκαρπίνη (αγωνιστής – χάπια) Σύνδρομο Sjogren - M3 Ιπρατρόπιο (ανταγωνιστής – εισπνοές) ΧΑΠ, άσθμα - M3 Ατροπίνη (ανταγωνιστής – ένεση) Επαναφορά στη ζωή – Μ2 Σκοπολαμίνη (ανταγωνιστής – χάπια) Σπασμολυτικό των λείων μυών του εντέρου – Μ3 Δαριφενακίνη (ανταγωνιστής - χάπια) – Σύνδρομο υπερδραστήριας κύστης – Μ3

84 Νικοτινικοί υποδοχείς: ΠΝΣ και ΚΝΣ

85 Μουσκαρινικοί GPCRs μουσκαρίνη (+) / ατροπίνη (-)
Νικοτινικοί - Υποδοχείς κανάλια νικοτίνη (+) / κουράριο (-)

86 Οι νικοτινικοί υποδοχείς αποτελούνται από 5 πρωτεϊνικές υπομονάδες
Οι νικοτινικοί υποδοχείς αποτελούνται από 5 πρωτεϊνικές υπομονάδες. Είναι διαμεμβρανικές γλυκοπρωτεΐνες, η καθεμιά διαπερνά την πλασματική μεμβράνη 4 φορές, με αμινοτελικό και καρβοξυτελικό άκρο εξωκυτταρικά. Οι nAChRs μπορεί να είναι ομομερείς ή ετερομερείς. Ο συνδυασμός των υπομονάδων είναι συνδεδεμένος με τον εντοπισμό του υποδοχέα (ΚΝΣ, ΠΝΣ, επινεφρίδια κλπ).

87 Ο μοριακός μηχανισμός τόσο των θετικών και αρνητικών δράσεων της νικοτίνης, όσο και των αντικρουόμενων (διεγερτικό – ηρεμιστικό) Διεγερτικό Γαστρεντερική διαταραχή Ενισχυτικό μνήμης Υποθερμία Ακετυλοχολίνη Νικοτίνη Διασταλτικό των αγγείων του εγκεφάλου Εμετός Υπέρταση - Νευρο-προστατευτικό Επιληπτικές κρίσεις Αναλγητικό Καρκίνος Αγχολυτικό Ηρεμιστικό Αναπνευστική δυσχέρεια

88 Εισαγωγή της Νικοτίνης στη Γαλλία από τον Jean Nicot -1560
Nicotiana tabacum Η νικοτίνη συντίθεται στις ρίζες και συσσωρεύεται στα φύλλα των φυτών. Αποτελεί περίπου το 0,6 έως 3,0% του ξηρού βάρους του καπνού. Υπάρχουν άλλα 66 φυτά ,τa οποία συνθέτουν νικοτίνη (μελιτζάνα, ντομάτα, πατάτα, πράσινη πιπεριά…) Ο καπνός και οι σπόροι του μεταφέρθηκαν από τη Βραζιλία στην Πορτογαλία, από έναν Πορτογάλο άποικο, ο οποίος έδωσε τον καπνό στον Γάλλο πρέσβη στην Πορτογαλία, Jean Nicot de Villemain, διαφημίζοντας τις θεραπευτικές του ιδιότητες. Ο Nicot πείστηκε μετά τη θεραπεία τραυμάτων του προσώπου ενός φίλου του και έστειλε φύλλα καπνού και σπόρους στη βασίλισσα της Γαλλίας, η οποία έπασχε από χρόνια ημικρανία. Ο καπνός λειτούργησε , και η βασίλισσα διέταξε ότι ο καπνός θα ονομάζεται “Herba Regina” ή βότανο της Βασίλισσας.

89 Νικοτινικοί υποδοχείς στο ΚΝΣ: Ευχαρίστηση, διέγερση, αυξημένη επαγρύπνηση (βελτιώνει τη σκέψη και τη συγκέντρωση), ανύψωση της διάθεσης, βελτιωμένη απόδοση της εργασίας (για ορισμένους τύπους εργασιών π.χ. επαναλαμβανόμενες / μονότονες), ανακούφιση του άγχους.

90 Η νικοτίνη προκαλεί ευχάριστη διάθεση και κατά συνέπεια εθισμό μέσω της ενεργοποίησης του μεσομεταιχμιακού ντοπαμινεργικού νευρικού συστήματος (σύστημα ανταμοιβής) Επικλινής πυρήνας Νικοτίνη Ντοπαμίνη Καλύπτρα 1. Η νικοτίνη έχει μεγάλη συγγένεια για τους nAChRs α4β2 που βρίσκονται στην πλάγια καλυπτρική περιοχή. 2. Ως αποτέλεσμα ενεργοποιούνται οι DΑεργικοί νευρώνες που καταλήγουν στον επικλινή πυρήνα, όπου απελευθερώνεται DA

91 Πλάγια καλυπτρική περιοχή
Σύστημα ανταμοιβής (Reward system): υπεύθυνο για τη δημιουργία της ευχάριστης διάθεσης Προμετωπιαίος φλοιός DA Επικλινής πυρήνας DA Πλάγια καλυπτρική περιοχή 3. Η ντοπαμίνη από τον επικλινή πυρήνα, ενεργοποιεί το μετωπιαίο φλοιό, υπεύθυνο για τη δημιουργία της ευχάριστης διάθεσης. Το μονοπάτι Πλάγια καλυπτρική περιοχή  Επικλινής πυρήνας  Προμετωπιαίος φλοιός ονομάζεται μονοπάτι ανταμοιβής, καθώς δημιουργεί ευχάριστα αισθήματα που ενθαρρύνουν την επανάληψη. Είναι υπεύθυνο για τον εθισμό δηλαδή δημιουργεί τη διάθεση επαναπρόσληψης.

92 Τυπικός κύκλος εθισμού της νικοτίνης που βιώνει ο καπνιστής σε καθημερινή βάση
20ο Ευχαρίστηση / Διέγερση 1ο Ουδέτερη ζώνη Κάπνισμα ενός τσιγάρου κάθε 40 λεπτά Συμπτώματα αποχής 8.00πμ μ.μ μ.μ π.μ Η οδοντωτή γραμμή αντιπροσωπεύει τη συγκέντρωση της νικοτίνης στο πλάσμα. Η πάνω συνεχής γραμμή δείχνει τη συγκέντρωση-κατώφλι της νικοτίνης για την παραγωγή ευχαρίστησης ή διέγερσης. Η κάτω συνεχής γραμμή υποδεικνύει τις συγκεντρώσεις στις οποίες συμβαίνουν τα συμπτώματα αποχής (δηλαδή, συμπτώματα απόσυρσης) από τη νικοτίνη. Η σκιασμένη περιοχή αντιπροσωπεύει τη ζώνη των συγκεντρώσεων νικοτίνης (ουδέτερη ζώνη), στην οποία ο καπνιστής είναι άνετα, χωρίς να αντιμετωπίζει ούτε την ευχαρίστηση / διέγερση ούτε την αποχή.

93 Η νικοτίνη βελτιώνει τα συμπτώματα στην ασθένεια Alzheimer
Η μακροπρόθεσμη έκθεση σε νικοτίνη ή χορήγηση νικοτίνης με διαδερμικά έμπλαστρα, φαίνεται να βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία των ασθενών και κυρίως την ανάκληση μνήμης. Ωστόσο η εγγενής τοξικότητά της, καθώς και το γεγονός ότι προκαλεί ταχυκαρδία και εθισμό έχουν αποθαρρύνει την κλινική της χρήση και οι έρευνες έχουν στραφεί στην κοτινίνη, τον κύριο μεταβολίτη της νικοτίνης, που έχει πολλά από τα ευεργετικά αποτελέσματα, αλλά καμία από τις αρνητικές παρενέργειες του προδρόμου του. Η κοτινίνη έχει δειχθεί ότι είναι νευροπροστατευτική, βελτιώνει τη μνήμη και προλαμβάνει την απώλεια της μνήμης.

94 Η νικοτίνη και η κοτινίνη δρουν νευροπροστατευτικά
Η κοτινίνη είναι αλλοστερικός αγωνιστής των α7 nAChRs (συνδέεται σε διαφορετική θέση από ότι η νικοτίνη) κοτινίνη

95 Η νικοτίνη έχει θεραπευτικό δυναμικό για τη νόσο του Parkinson
Είναι γνωστό ότι η νικοτίνη έχει νευροπροστατευτικό ρόλο. Η νικοτίνη έχει θεραπευτικό δυναμικό για τη νόσο του Parkinson, αν και οι ειδικές αγωγές θεραπείας μένουν να καθοριστούν.

96 Η νικοτίνη δρα θεραπευτικά στη σχιζοφρένεια
Η νικοτίνη δρα θεραπευτικά στη σχιζοφρένεια Λόγω του υψηλού ποσοστού καπνιστών στους σχιζοφρενείς (οι καπνιστές αντιπροσωπεύουν το 90% των σχιζοφρενών, ενώ μόνο το 25% το γενικού πληθυσμού) και του γεγονότος ότι οι σχιζοφρενείς έχουν χαμηλότερο αριθμό νικοτινικών υποδοχέων στον ιππόκαμπο, προτάθηκε μια πιθανή ανάμιξη των νικοτινικών υποδοχέων στη σχιζοφρένεια. Συνδυάζοντας τα δύο αποτελέσματα, και εφόσον επιβεβαιωθούν σε ένα μεγάλο αριθμό ασθενών, μπορούμε να πούμε ότι οι σχιζοφρενείς εμφανίζουν νικοτινικό έλλειμμα, το οποίο προσπαθούν να καλύψουν καπνίζοντας.

97 Η νικοτίνη μειώνει την όρεξη
Ο τοξοειδής πυρήνας δέχεται μηνύματα μετά την πρόσληψη τροφής για να σταματήσει την όρεξη nAChRs α3β4 Τοξοειδής πυρήνας Ενεργοποιείται από τη νικοτίνη και σταματά την όρεξη (χωρίς να προηγηθεί πρόσληψη τροφής) Νικοτίνη Γκρελίνη Λεπτίνη Ινσουλίνη

98 Η νικοτίνη δρα ως αναλγητικό
Από τις αρχές του 1500, όταν οι Ευρωπαίοι ήρθαν σε επαφή με τον καπνό με την ανακάλυψη του Νέου Κόσμου, μεταξύ των ευεργετικών ιδιοτήτων του καπνίσματος αναφέρεται η ανακούφιση από τον πόνο. Ο Oviedo y Valdes, ένας Ισπανός ιστορικός, πρώτος ανέφερε ότι ο καπνός ανακουφίζει τον πόνο που οφείλεται στη σύφιλη. Ωστόσο, η νικοτίνη συνδέθηκε με την αναλγησία τον 20ο αιώνα, όταν εφαρμογή νικοτίνης σε γάτες ανακούφιζε από τον πόνο. Η αναλγητική επίδραση της νικοτίνης έχει επίσης αναπαραχθεί σε ανθρώπους, καθώς καπνιστές και πρώην καπνιστές εμφανίζουν μειωμένη αίσθηση σε οξύ πόνο. Λόγω της τοξικότητας και του εθισμού που προκαλεί η νικοτίνη, τα τελευταία χρόνια, έχουν αναπτυχθεί αναλγητικά που στοχεύουν σε συγκεκριμένους υπότυπους nAChRs, τα οποία έχουν αποδειχθεί εξαιρετικά αποτελεσματικά αναλγητικά σε οξύ και χρόνιο πόνο, σε πειραματικά μοντέλα. Ωστόσο, μέχρι σήμερα, οι παρενέργειες αυτών των φαρμάκων έχουν αποκλείσει την κλινική τους χρήση. Αδ και C νευρικές χολινεργικές ίνες GABA ενδονευρώνες

99 Η επίδραση της νικοτίνης στο καρδιαγγειακό σύστημα περιλαμβάνει:
Νικοτινικοί υποδοχείς στο ΠΝΣ: Ελέγχουν 1/την απελευθέρωση της αδρεναλίνης από τον μυελό των επινεφριδίων και της νοραδρεναλίνης από τα συμπαθητικά νεύρα και 2/την κίνηση των σκελετικών μυών Νικοτινικοί υποδοχείς Η επίδραση της νικοτίνης στο καρδιαγγειακό σύστημα περιλαμβάνει: αυξημένο καρδιακό ρυθμό, αυξημένη καρδιακή παροχή αυξημένη αρτηριακή πίεση, και αγγειοσυστολή. Μετά το κάπνισμα ενός τσιγάρου, αυξάνεται αρτηριακή πίεση του καπνιστή κατά 5-10 mmHg για λεπτά, και ο ρυθμός της καρδιάς αυξάνει κατά μέσο όρο παλμούς / λεπτό για 60 λεπτά. Νοραδρεναλίνη

100 Η νικοτίνη είναι μοναδική σε σύγκριση με τα περισσότερα φάρμακα, καθώς το προφίλ της αλλάζει από διεγερτικό σε χαλαρωτικό / παυσίπονο ανάλογα με τη δόση και τη χρήση. H νικοτίνη επηρεάζει τη διάθεση με δύο διαφορετικούς τρόπους: Αρχικά προκαλεί απελευθέρωση αδρεναλίνης από τον μυελό των επινεφριδίων, προκαλώντας διέγερση. Οι έρευνες δείχνουν ότι, όταν οι καπνιστές επιθυμούν να επιτύχουν ένα διεγερτικό αποτέλεσμα, παίρνουν σύντομες γρήγορες ρουφηξιές, που έχουν ως αποτέλεσμα χαμηλά επίπεδα της νικοτίνης στο αίμα. Όταν η συγκέντρωση της νικοτίνης είναι χαμηλή τότε διεγείρονται οι νικοτινικοί υποδοχείς, α/διεγείροντας τη νευρική μετάδοση στον εγκέφαλο, την απελευθέρωση αδρεναλίνης από τα επινεφρίδια και νοραδρεναλίνης από τα συμπαθητικά νεύρα και β/διεγείροντας τη νευρομυϊκή σύναψη. Η νικοτίνη προκαλεί επίσης αισθήματα χαλάρωσης, και ηρεμίας. Όταν οι καπνιστές επιθυμούν να χαλαρώσουν, παίρνουν βαθιές εισπνοές, οι οποίες έχουν ως αποτέλεσμα υψηλά επίπεδα νικοτίνης στο αίμα. Όταν η συγκέντρωση της νικοτίνης είναι υψηλή τότε αναστέλλονται – απευαισθητοποιούνται οι νικοτινικοί υποδοχείς, κατά συνέπεια μειώνεται η νευρική μετάδοση, παράγοντας ένα ήπιο ηρεμιστικό αποτέλεσμα.

101 Αρνητικές παρενέργειες χρόνιας χορήγησης της νικοτίνης
ΚΝΣ Ζαλάδες Ίλιγγος Πονοκέφαλος Διαταραχές του ύπνου Αφύσικα όνειρα Ευερεθιστότητα Αίμα Αύξηση της πήξης του αίματος Πνεύμονες Βρογχόσπασμος Μύες Τρέμουλο Πόνος Καρδιά Αύξηση του καρδιακού ρυθμού Αύξηση της πίεσης του αίματος Ταχυκαρδία Αρρυθμία Στένωση στεφανιαίας αρτηρίας Γαστρεντερικό Ναυτία Ξηροστομία Δυσπεψία Διάρροια Καούρα Ενδοκρινές Υπερινσουλιναιμία Αντίσταση στην ινσουλίνη Αρθρώσεις Πόνος

102 Νικοτίνη Το 1596, ο Sir Walter Raleigh ανέφερε το arrow poison στο βιβλίο του Discovery of the Large, Rich, and Beautiful Empire of Guiana . Το 1780, ο Abbé Felix Fontana ανακάλυψε ότι δρούσε στο κινητικό σύστημα και όχι στην καρδιά.

103 Ουσίες που αυξάνουν τη δράση της ACh
Αυξάνει την απελευθέρωση Λατροτοξίνη AChEIs Νεοστιγμίνη, Φυσοστιγμίνη, Τακρίνη Παραθείο, Σαρίνη Μουσκαρινικοί αγωνιστές Μουσκαρίνη, Πιλοκαρπίνη Μουσκαρινικός – νικοτινικός αγωνιστής Καρβαχόλη Νικοτινικός αγωνιστής Νικοτίνη Αναστολείς του μεταφορέα χολίνης Ημιχολίνιο ChΑΤIs NVP, Ζιγκλόνη Αναστολέας του VAChT Βεσαμικόλη Μουσκαρινικοί ανταγωνιστές Ατροπίνη, Βενζατροπίνη, Σκοπολαμίνη, Διμενυδρικό, Ιπρατρόπιο Νικοτινικοί ανταγωνιστές Τοβοκουραρίνη, α-μπουγκαροτοξίνη

104 Φάρμακα που αυξάνουν τη δράση της ACh
Αυξάνει την απελευθέρωση Λατροτοξίνη AChEIs Νεοστιγμίνη (Μyasthenia gravis) Φυσοστιγμίνη (Γλαύκωμα) Τακρίνη (Alzheimer) Παραθείο, Σαρίνη Μουσκαρινικοί αγωνιστές Μουσκαρίνη Πιλοκαρπίνη (Γλαύκωμα, ξηροστομία) Μουσκαρινικός – νικοτινικός αγωνιστής Καρβαχόλη (Γλαύκωμα) Νικοτινικός αγωνιστής Νικοτίνη (patch) Αναστολείς του μεταφορέα χολίνης Ημιχολίνιο ChΑΤIs NVP, Ζιγκλόνη Αναστολέας του VAChT Βεσαμικόλη Μουσκαρινικοί ανταγωνιστές Ατροπίνη (Οφθαλμολογική εξέταση) Βενζατροπίνη (Parkinson) Σκοπολαμίνη (Ναυτία-εμετός, Buscopan), Διφαινυδραμίνη (Dramimine), Ιπρατρόπιο (XAΠ, οξύ άσθμα) Δαριφαινακίνη (Υπερδραστήρια κύστη) 5. Νικοτινικοί ανταγωνιστές Τοβοκουραρίνη, α-μπουγκαροτοξίνη