ΚΥΤΤΑΤΟΜΕΣΟΛΑΒΗΤΙΚΕΣ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΕΣ ΑΠΟΚΡΙΣΕΙΣ

Παρουσίαση με θέμα: "ΚΥΤΤΑΤΟΜΕΣΟΛΑΒΗΤΙΚΕΣ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΕΣ ΑΠΟΚΡΙΣΕΙΣ"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΚΥΤΤΑΤΟΜΕΣΟΛΑΒΗΤΙΚΕΣ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΕΣ ΑΠΟΚΡΙΣΕΙΣ

2 σύνδρομο DiGeorge Παιδιά που γεννιούνται χωρίς θύμο και κατά συνέπεια παρουσιάζουν έλλειψη Τ κυττάρων Ικανότητα άμυνας έναντι μολύνσεων που προκαλούνται από εξωκυτταρικά βακτήρια, αλλά δεν μπορούν να αντιμετωπίσουν με επιτυχία τα ενδοκυτταρικά παθογόνα.

3 Δύο κύριες κατηγορίες αποκρίσεων κυτταρομεσολαβητικού τύπου
Οι αποκρίσεις κυτταρομεσολαβητικού τύπου διακρίνονται σε δύο κύριες κατηγορίες, ανάλογα με τον πληθυσμό που ενεργοποιείται. Στην πρώτη κατηγορία, περιλαμβάνονται κύτταρα που διαθέτουν την ικανότητα εκδήλωσης άμεσης κυτταροτοξικής δράσης, τα οποία καταστρέφουν ξένα κύτταρα ή εαυτά κύτταρα που έχουν εξαλλαχθεί, συμπεριλαμβανομένων των προσβεβλημένων από ιούς κυττάρων και των καρκινικών κυττάρων. Τα διάφορα κυτταροτοξικά κύτταρα διακρίνονται σε δύο γενικές κατηγορίες: αντιγονοειδικά κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CTLs) μη ειδικά κύτταρα, όπως τα φυσικά φονικά (ΝΚ) κύτταρα και τα μακροφάγα.

4 στόχοι των δραστικών κυττάρων
αλλογενή κύτταρα κακοήθη κύτταρα κύτταρα προσβεβλημένα από ιό, καθώς και κύτταρα που έχουν υποστεί στρες από θερμότητα ή τραυματισμό.

5 Δύο κύριες κατηγορίες αποκρίσεων κυτταρομεσολαβητικού τύπου
Στη δεύτερη κατηγορία κυττάρων, που συμμετέχουν στις αποκρίσεις κυτταρομεσολαβητικού τύπου, ανήκουν υποπληθυσμοί CD4+ Τ κυττάρων, οι οποίοι ρυθμίζουν τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας επιβραδυνομένου τύπου

6 Γενικές ιδιότητες των δραστικών Τ κυττάρων
Οι τρεις τύποι δραστικών Τ κυττάρων, CD4+ TH1 CD4+ ΤΗ2 κύτταρα και τα CD8+ CTLs, διαθέτουν αρκετά χαρακτηριστικά που τα διακρίνουν από τα παρθένα Τ βοηθητικά και κυτταροτοξικά κύτταρα. Τα δραστικά κύτταρα χαρακτηρίζονται από λιγότερο αυστηρούς κανόνες ενεργοποίησης, αυξημένη έκφραση επιφανειακών μορίων προσκόλλησης και αυξημένη παραγωγή τόσο μεμβρανικών, όσο και διαλυτών δραστικών μορίων.

7 ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ?? Όπως περιγράφηκε, η ενεργοποίηση των παρθένων Τ κυττάρων και ο επακόλουθος πολλαπλασιασμός και η διαφοροποίησή τους σε δραστικά Τ κύτταρα, απαιτεί τόσο ένα πρώτο σήμα, το οποίο παρέχεται από την αλληλεπίδραση του συμπλέγματος του ΤCR και του μορίου CD4 ή CD8 με το σύμπλεγμα ξένου αντιγονικού πεπτιδίου–μορίου MHC, όσο και ένα συνδιεγερτικό σήμα, το οποίο παρέχεται από αλληλεπιδράσεις μεταξύ συγκεκριμένων διαμεμβρανικών μορίων του Τ κυττάρου και του αντιγονοπαρουσιαστικού κυττάρου

8 ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ?? Αντίθετα, τα αντιγονοειδικά δραστικά κύτταρα και τα κύτταρα μνήμης (σε αντίθεση με τα παρθένα Τ κύτταρα), έχουν την ικανότητα απόκρισης σε σήματα που ρυθμίζονται από τον ΤCR, με πολύ μικρή ή και καθόλου απαίτηση συνδιέγερσης.

9 Η αρχική αλληλεπίδραση μεταξύ ενός δραστικού Τ κυττάρου και ενός αντιγονοπαρουσιαστικού κυττάρου ή ενός κυττάρου-στόχου, είναι σχετικά ασθενής, ώστε να επιτρέπει στον TCR να σαρώνει τη μεμβράνη για ειδικά πεπτίδια που παρουσιάζονται από εαυτά μόρια MHC. Στην περίπτωση ανεπιτυχούς αναγνώρισης του συμπλέγματος πεπτιδίου-MHC, το δραστικό κύτταρο αποδεσμεύεται από το αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο ή από το κύτταρο-στόχο. Η επιτυχής αναγνώριση ενός συμπλέγματος πεπτιδίου-MHC από τον ΤCR, συνοδεύεται από την παραγωγή ενός σήματος που οδηγεί στην αύξηση της συγγένειας ώστε να παρατείνεται ο χρόνος αλληλεπίδρασης των δύο κυττάρων. Για παράδειγμα, τα TH1 δραστικά κύτταρα παραμένουν συνδεδεμένα με μακροφάγα που εκθέτουν συμπλέγματα πεπτιδίου-MHC τάξης ΙΙ, τα ΤΗ2 δραστικά κύτταρα παραμένουν συνδεδεμένα με Β κύτταρα που εκθέτουν συμπλέγματα πεπτιδίου-MHC τάξης ΙΙ και τα δραστικά CTLs συνδέονται ισχυρά με μολυσμένα με ιό κύτταρα-στόχους, που εκθέτουν συμπλέγματα πεπτιδίου-MHC τάξης Ι.

10 Κυτταροτοξικά Τ κύτταρα
Τα CTLs προέρχονται από την ενεργοποίηση των Τ κυταροτοξικών κυττάρων (ΤC). Αυτού του είδους τα κύτταρα χαρακτηρίζονται από λυτική ικανότητα και παίζουν καθοριστικό ρόλο στην αναγνώριση και καταστροφή των εξαλλαγμένων κυττάρων του οργανισμού (π.χ. μολυσμένα με ιό κύτταρα και καρκινικά κύτταρα), καθώς και γενετικά διαφορετικών κυττάρων στις αντιδράσεις απόρριψης μοσχευμάτων. Γενικά, τα CTLs είναι CD8+ και επομένως αναγνωρίζουν μόρια MHC τάξης Ι.

11 Από τη στιγμή που σχεδόν όλα τα εμπύρηνα κύτταρα του σώματος εκφράζουν μόρια MHC τάξης Ι, ένα CTL μπορεί να αναγνωρίζει και να καταστρέφει σχεδόν κάθε σωματικό κύτταρο που φέρει το ειδικό αντιγόνο, το οποίο αναγνωρίζεται από το συγκεκριμένο CTL, σε συνδυασμό με ένα μόριο MHC τάξης Ι. Η ανοσολογική απόκριση μέσω των CTLs, διακρίνεται σε δύο φάσεις,

12 Δύο φάσεις ανοσολογικής απόκρισης μέσω των CTLs
Κατά τη διάρκεια της πρώτης φάσης, συμβαίνει ενεργοποίηση και διαφοροποίηση των παρθένων ΤC κυττάρων, σε δραστικά CTLs. Κατά τη διάρκεια της δεύτερης φάσης, τα δραστικά πλέον CTLs αναγνωρίζουν συμπλέγματα αντιγόνου-MHC τάξης Ι στην επιφάνεια συγκεκριμένων κυττάρων-στόχων, με αποτέλεσμα την καταστροφή των κυττάρων-στόχων.

13 Τα παρθένα ΤC κύτταρα δεν διαθέτουν την ικανότητα θανάτωσης κυττάρων-στόχων
Γι' αυτό αναφέρονται ως πρόδρομα CTLs (CTL precursors ή CTL-Ps), υποδηλώνοντας τη λειτουργική τους ανωριμότητα. Ένα CTL-P μετατρέπεται σε λειτουργικό CTL με κυτταροτοξική δράση, μόνο μετά από ενεργοποίηση. Οι προϋποθέσεις που χρειάζονται για την ενεργοποίηση των CTLs από CTL-Ps, είναι παρόμοιες με τις αντίστοιχες άλλων δραστικών Τ κυττάρων και φαίνεται να απαιτούν τρία διαδοχικά σήματα

14 τρία διαδοχικά σήματα Ένα αντιγονοειδικό σήμα που μεταδίδεται από τον TCR, μετά από επιτυχή αναγνώριση ενός συμπλέγματος πεπτιδίου-MHC τάξης Ι, που βρίσκεται πάνω σε ένα «αδειοδοτημένο» APC (ο όρος αδειοδοτημένο εξηγείται παρακάτω) Ένα συνδιεγερτικό σήμα που παρέχεται μετά την αλληλεπίδραση των μορίων CD28-B7, του CTL-P και του αδειοδοτημένου APC, αντίστοιχα Ένα τρίτο σήμα που επάγεται από την αλληλεπίδραση της IL-2 με τον αντίστοιχο υποδοχέα υψηλής συγγένειας, με επακόλουθο τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση του ενεργοποιημένου από αντιγόνο CTL-P, σε δραστικό CTL

15 αδειοδότηση (licensing)
ένα APC πρέπει αρχικά να αποκτήσει την ικανότητα ενεργοποίησης των CTL-Ps, μέσω αλληλεπιδράσεων στα πλαίσια μιας διαδικασίας που ονομάζεται αδειοδότηση (licensing). Η διαδικασία αυτή μπορεί να συμβεί μέσω αλληλεπίδρασης μεταξύ ενός APC (συνήθως ενός δενδριτικού κυττάρου) και ενός ΤΗ1 κυττάρου, μέσω της αναγνώρισης ενός επεξεργασμένου αντιγόνου με τη βοήθεια των μορίων MHC τάξης ΙΙ. Η αδειοδότηση επίσης, απαιτεί μια συνδιεγερτική αλληλεπίδραση μεταξύ των μορίων CD40, που βρίσκεται στα δενδριτικά κύτταρα και CD40L που βρίσκεται στα ΤΗ1 κύτταρα. Σε μερικές περιπτώσεις, επίσης, η αδειοδότηση μπορεί να συμβεί και κατά την αλληλεπίδραση ενός υποδοχέα τύπου Toll (TLR) που βρίσκεται στο APC, με ένα μικροβιακό προϊόν.

16

17 η IL-2 και η συνδιέγερση είναι σημαντικοί παράγοντες στη διαδικασία διαφοροποίησης των παρθένων CTL-Ps σε δραστικά κύτταρα. Από τη στιγμή που ένα δενδριτικό κύτταρο αδειοδοτηθεί, αλληλεπιδρά με ένα CTL-P, μέσω αναγνώρισης ενός αντιγόνου που παρουσιάζεται από μόρια MHC τάξης Ι, επάγοντας την ενεργοποίησή του προς δραστικό CTL. Η αυστηρή προϋπόθεση ότι αμφότερα τα κύτταρα ΤΗ1 και ΤC αναγνωρίζουν το αντιγόνο πριν την ενεργοποίηση του κυττάρου TC και τη μετατροπή του σε CTL, παρέχει μια ασφαλιστική δικλείδα ενάντια στην ανάπτυξη ακατάλληλης αυτοδραστικότητας από τα κυτταροτοξικά κύτταρα. Εξάλλου υφίσταται το φαινόμενο της διασταυρωτής παρουσίασης (cross-presentation) αντιγόνων ,που επιτελείται κυρίως από τα δενδριτικά κύτταρα και κατά τη διάρκεια του οποίου επιτρέπεται η παρουσίαση εξωγενών αντιγόνων από αμφότερα τα μόρια MHC τάξεων Ι και ΙΙ.

18 Το γεγονός αυτό επιτρέπει την ταυτόχρονη αναγνώριση, τόσο από κύτταρα CD8+ όσο και από κύτταρα CD4+, του ίδιου αντιγόνου που παρουσιάζεται από μόρια τάξεων Ι και ΙΙ πάνω σε ένα δενδριτικό κύτταρο. Μια σχετική παρατήρηση είναι ότι τα δενδριτικά κύτταρα προσλαμβάνουν και είναι δυνατό να μολυνθούν από μια ποικιλία ιών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων για τους οποίους δεν εκφράζουν ειδικούς υποδοχείς. Η ιδιότητα αυτή καθιστά ένα δενδριτικό κύτταρο δυνητική εφεδρική δεξαμενή ιικών αντιγόνων, έναντι των οποίων μπορούν να κατευθυνθούν τόσο τα CTLs όσο και τα κύτταρα ΤΗ1.

19 διακριτές διαφορές CTL-P σε CTL.
Υπάρχουν διακριτές διαφορές μεταξύ ενός CD8+ Τ κυττάρου πριν και μετά τη μετατροπή του από CTL-P σε CTL. Τα μη ενεργοποιημένα CTL-Ps δεν παράγουν IL-2, ούτε εκφράζουν τον αντίστοιχο υποδοχέα, δεν πολλαπλασιάζονται και δεν διαθέτουν κυτταροτοξική δράση

20 Η ενεργοποίηση από ένα αντιγόνο επάγει σε ένα CTL-P την έναρξη της έκφρασης του υποδοχέα της IL-2 και σε μικρότερο βαθμό την παραγωγή IL-2, της βασικής κυτταροκίνης που απαιτείται για τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των ενεργοποιημένων CTL-Ps σε δραστικά CTLs.

21

22 Μετά την απομάκρυνση του αντιγόνου ??
Μετά την απομάκρυνση του αντιγόνου, τα επίπεδα της IL-2 ελαττώνονται, με αποτέλεσμα την επαγωγή απόπτωσης στα ΤΗ1 και τα CTLs. Με αυτόν τον τρόπο η ανοσολογική απόκριση τερματίζεται ταχύτατα, μειώνοντας την πιθανότητα πρόκλησης βλαβών από τη φλεγμονώδη απόκριση, σε άσχετους ιστούς.

23 Τα CTLs θανατώνουν κύτταρα-στόχους με δύο τρόπους
Τα βασικά γεγονότα στο μεσολαβούμενο από CTL κυτταρικό θάνατο είναι ο σχηματισμός συζεύγματος, η επίθεση στη μεμβράνη, η αποσύνδεση του CTL και τέλος η καταστροφή του κυττάρου-στόχου . Με τη βοήθεια της ηλεκτρονικής μικροσκοπίας έχει διαπιστωθεί η ύπαρξη ενδοκυτταρικών ηλεκτρονιακά πυκνών αποθηκευτικών κοκκίων, σε διάφορους κλώνους CTLs. Αυτά τα κοκκία έχουν απομονωθεί με κλασμάτωση και έχει δειχθεί ότι μεσολαβούν την καταστροφή των κυττάρων-στόχων

24

25 περφορίνη -θρυμματίνες
Η ανάλυση του περιεχομένου αυτών των κοκκίων, έδειξε ότι περιέχουν μονομερή 65 kDa μίας πρωτεΐνης με την ικανότητα να σχηματίζει πόρους που ονομάζεται περφορίνη (perforin), καθώς και αρκετές πρωτεάσες σερίνης, που ονομάζονται θρυμματίνες (granzymes ή fragmentins). Τα CTL-Ps δεν διαθέτουν κυτταροπλασματικά κοκκία ούτε περφορίνη. Μετά την ενεργοποίησή τους, όμως, εμφανίζουν τέτοιου είδους κοκκία, που περιέχουν μονομερή περφορίνης. Η δημιουργία πόρων στη μεμβράνη του κυττάρου-στόχου, είναι ένας τρόπος μέσω του οποίου η περφορίνη ρυθμίζει την είσοδο των θρυμματινών

26 Μόλις τα μόρια της θρυμματίνης B εισέλθουν στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου-στόχου, πυροδοτούν έναν καταρράκτη αντιδράσεων που έχει ως τελικό αποτέλεσμα τη θραύση του DNA του κυττάρου-στόχου σε ολιγομερή των 200 ζευγών βάσεων. Αυτός ο τύπος θραύσης του DNA είναι χαρακτηριστικός της απόπτωσης. Ενδιαφέρον αποτελεί το γεγονός ότι ακόμη και το ιικής προέλευσης DNA που βρίσκεται σε μολυσμένα κύτταρα-στόχους, θραύεται κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας. Αυτή η διαπίστωση αποδεικνύει ότι η κυτταροτοξικότητα μέσω των CTLs όχι μόνο καταστρέφει τα μολυσμένα με ιό κύτταρα, αλλά καταστρέφει και το ιικής προέλευσης DNA που βρίσκεται σ' αυτά.

27 Φυσικά φονικά κύτταρα Τα φυσικά φονικά (natural killer, ΝΚ) κύτταρα ανακαλύφθηκαν συμπτωματικά από κάποιους ανοσολόγους, που μελετούσαν την in vitro δραστικότητα ογκοειδικών κυττάρων, από ποντίκια με καρκίνο. Ο χαρακτηρισμός αυτής της μη ειδικής κυτταροτοξικότητας έναντι των καρκινικών κυττάρων, αποκάλυψε ότι για το φαινόμενο αυτό ευθυνόταν ένας πληθυσμός μεγάλων κοκκιωδών κυττάρων. Αυτά τα κύτταρα που ονομάστηκαν φυσικά φονικά εξαιτίας της μη ειδικής κυτταροτοξικής τους δράσης, αποτελούν το 5%-10% του πληθυσμού των περιφερικών λεμφοκυττάρων και εμπλέκονται στην ανοσολογική άμυνα έναντι ιών, άλλων ενδοκυτταρικών παθογόνων και καρκινικών κυττάρων.

28 Φυσικά φονικά κύτταρα Παράγουν πλήθος ανοσολογικά σημαντικών κυτταροκινών, παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανοσορύθμιση και επηρεάζουν τόσο την έμφυτη, όσο και την προσαρμοστική ανοσία. Συγκεκριμένα, η παραγωγή IFN-γ από τα ΝΚ κύτταρα, είναι δυνατό να επηρεάσει τη συμμετοχή των μακροφάγων στην έμφυτη ανοσία, μέσω ενεργοποίησης φαγοκυτταρικών και μικροβιοκτόνων δράσεων Η IFN-γ, που παράγεται από τα ΝΚ κύτταρα, μπορεί να κατευθύνει την απόκριση των πληθυσμών των ΤΗ κυττάρων προς τον τύπο ΤΗ1 αντί του ΤΗ2, μέσω της ανασταλτικής δράσης που ασκεί προς την κατεύθυνση ΤΗ2, μέσω επαγωγής της παραγωγής IL-12 από τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα.

29 Φυσικά φονικά κύτταρα Τα ΝΚ κύτταρα αποτελούν την πρώτη γραμμή άμυνας έναντι ιικών μολύνσεων, ελέγχοντας την αναπαραγωγή του ιού μέχρι να παρέλθει το χρονικό διάστημα που απαιτείται για την ενεργοποίηση, τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των CTL-Ps σε δραστικά CTLs, περίπου την έβδομη ημέρα. Τα ΝΚ κύτταρα εμπλέκονται σε πρώιμες αμυντικές αποκρίσεις έναντι μολύνσεων από ενδοκυτταρικά βακτήρια.

30 Τα ΝΚ και τα Τ κύτταρα διαθέτουν μερικά κοινά χαρακτηριστικά
Είναι γνωστό ότι τα ΝΚ κύτταρα προέρχονται από το μυελό των οστών και διαθέτουν κοινούς πρώιμους προγόνους με τα Τ κύτταρα αλλά η γενεαλογία τους παραμένει άγνωστη. Εκφράζουν μερικούς μεμβρανικούς δείκτες που συναντώνται στα μονοκύτταρα και τα κοκκιοκύτταρα, όπως και μερικούς που είναι χαρακτηριστικοί των Τ κυττάρων. Παρά τις ομοιότητες που παρουσιάζουν με τα Τ κύτταρα, δεν αναπτύσσονται όπως τα Τ κύτταρα αποκλειστικά στο θύμο. Τα αθυμικά/γυμνά ποντίκια, που έχουν λίγα ή και καθόλου Τ κύτταρα, έχουν πληθυσμούς λειτουργικών ΝΚ κυττάρων

31

32 Τα ΝΚ και τα Τ κύτταρα διαθέτουν μερικά κοινά χαρακτηριστικά
Τα ΝΚ κύτταρα φαίνεται ότι θανατώνουν καρκινικά και μολυσμένα με ιό κύτταρα, με διαδικασίες παρόμοιες με αυτές που χρησιμοποιούν τα CTLs. Στο κυτταρόπλασμά τους εντοπίζονται πολυπληθή κοκκία που περιέχουν περφορίνη και θρυμματίνες. Αντίθετα με τα CTLs που απαιτούν ενεργοποίηση πριν εμφανίσουν τέτοιου είδους κοκκία, τα ΝΚ κύτταρα διαθέτουν συνεχώς μεγάλα κοκκία στο κυτταρόπλασμά τους. Μετά την προσκόλληση ενός ΝΚ κυττάρου σε ένα κύτταρο-στόχο, συμβαίνει αποκοκκίωση και απελευθέρωση περφορίνης και θρυμματινών, στην περιοχή της επαφής των αλληλεπιδρώντων κυττάρων. Η περφορίνη και οι θρυμματίνες πιστεύεται ότι παίζουν παρόμοιους ρόλους στη θανάτωση μέσω απόπτωσης που μεσολαβείται από τα ΝΚ κύτταρα, και σ’ εκείνη που μεσολαβείται από τα CTLs

33 Τα ΝΚ κύτταρα διαφέρουν από τα CTLs σε διάφορα σημαντικά σημεία
τα ΝΚ κύτταρα δεν εκφράζουν αντιγονοειδικούς ΤCRs ούτε μόρια CD3. η αναγνώριση των κυττάρων-στόχων δεν περιορίζεται από τα μόρια MHC. Δηλαδή, σε πολλές περιπτώσεις, παρατηρούνται ίδια επίπεδα ΝΚ κυτταροτοξικότητας έναντι τόσο συνγονικών όσο και αλλογενών καρκινικών κυττάρων. αντίθετα με την ενίσχυση της κυτταροτοξικής δράσης των CTLs που παρατηρείται μετά από επανέκθεση στο ίδιο αντιγόνο, η δραστικότητα των ΝΚ κυττάρων δεν αυξάνεται μετά από δεύτερη ένεση με τα ίδια καρκινικά κύτταρα. Με άλλα λόγια, κατά τη διάρκεια της ΝΚ κυτταρικής απόκρισης, δεν αναπτύσσεται ανοσολογική μνήμη.

34 ΝΚ:διάκριση φυσιολογικών κυττάρων
Η δυνατότητα των ΝΚ κυττάρων να διακρίνουν τα φυσιολογικά κύτταρα από τα μολυσμένα ή τα καρκινικά, στηρίζεται σε μία ισορροπία μεταξύ των διεγερτικών και των ανασταλτικών μηνυμάτων. Επιπλέον, υπάρχουν διάφοροι διαλυτοί παράγοντες που μπορούν να παραδώσουν διεγερτικά μηνύματα στα ΝΚ κύτταρα, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται διάφορες κυτταροκίνες, όπως οι ιντερφερόνες α και β, ο TΝF-α, η IL-12 και η IL-15.

35 ΝΚΤ κύτταρα Πρόσφατα, έχει προσδιοριστεί ένας τρίτος τύπος κυττάρων, που διαθέτει χαρακτηριστικά τόσο των CTLs όσο και των ΝΚ κυττάρων. Τα κύτταρα αυτού του τύπου, που ονομάζονται ΝΚΤ, ώστε να υποδηλώνεται η υβριδική φύση τους, διαθέτουν συμπλέγματα TCR στην επιφάνειά τους, αλλά περιορισμένα κοινά χαρακτηριστικά με τα Τ λεμφοκύτταρα. Τα ΝΚΤ κύτταρα θεωρούνται στοιχεία του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος, με βάση αρκετές ιδιότητες που είναι κοινές στις έμφυτες αποκρίσεις:

36 ΝΚΤ κύτταρα O TCR των ΝΚΤ κυττάρων δεν αναγνωρίζει πεπτίδια που συνδέονται με μόρια MHC, αλλά μάλλον ένα γλυκολιπίδιο, που παρουσιάζεται από το μη πολυμορφικό μόριο CD1d Τα ΝΚΤ κύτταρα δεν δημιουργούν κύτταρα μνήμης Τα ΝΚΤ κύτταρα δεν εμφανίζουν έναν αριθμό δεικτών που είναι χαρακτηριστικοί των Τ κυττάρων, αλλά εκφράζουν αυτούς που είναι χαρακτηριστικοί των ΝΚ κυττάρων. Ο ακριβής ρόλος των ΝΚΤ κυττάρων στην ανοσία δεν έχει ακόμα προσδιοριστεί. θεωρείται ότι τα ΝΚΤ κύτταρα ίσως να εμπλέκονται στην αντιβακτηριακή ανοσία.

37 Εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρομεσολαβητική κυτταροτοξικότητα
Ένα πλήθος κυττάρων με κυτταροτοξικό δυναμικό εκφράζουν μεμβρανικούς υποδοχείς για το Fc τμήμα του μορίου των αντισωμάτων. Αυτά τα κύτταρα μπορούν να συνδεθούν μέσω των συγκεκριμένων υποδοχέων με το Fc τμήμα αντισωμάτων, ειδικά δεσμευμένων πάνω σε ένα κύτταρο-στόχο και στη συνέχεια, να προκαλέσουν τη λύση του. Αυτά τα κυτταροτοξικά κύτταρα δεν είναι αντιγονοειδικά, κατευθύνονται προς συγκεκριμένα κύτταρα-στόχους, που καθορίζονται από την ειδικότητα των αντισωμάτων που μετέχουν στην όλη διαδικασία. Αυτού του είδους η κυτταροτοξικότητα ονομάζεται εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρομεσολαβητική κυτταροτοξικότητα (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC

38 Κύτταρα που εκδηλώνουν ADCC antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC
τα ΝΚ κύτταρα, τα μακροφάγα, τα μονοκύτταρα, τα ουδετερόφιλα και τα εωσινόφιλα Η λύση των κυττάρων στόχων μέσω ADCC περιλαμβάνει μία σειρά διαφορετικών κυτταροτοξικών μηχανισμών, εκτός από τη λύση μέσω του συμπληρώματος.

39

40 Όταν τα μακροφάγα, τα ουδετερόφιλα ή τα εωσινόφιλα συνδέονται με ένα κύτταρο-στόχο μέσω του Fc υποδοχέα, παρουσιάζουν αύξηση της μεταβολικής τους δραστηριότητας, με αποτέλεσμα να αυξάνονται τα επίπεδα των λυτικών ενζύμων που περιέχουν τα κυτταροπλασματικά τους λυσοσώματα ή τα κοκκία τους. Η απελευθέρωση αυτών των λυτικών ενζύμων στην περιοχή σύνδεσης με το κύτταρο-στόχο, προκαλεί βλάβες στο τελευταίο

41 τα ενεργοποιημένα μονοκύτταρα, μακροφάγα και ΝΚ κύτταρα, εκκρίνουν τον παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF), ο οποίος μπορεί να δράσει κυτταροτοξικά στο δεσμευμένο κύτταρο-στόχο. Επίσης, επειδή τα ΝΚ κύτταρα και τα εωσινόφιλα περιέχουν περφορίνη σε κυτταροπλασματικά κοκκία, είναι πιθανό να χρησιμοποιούν ένα μηχανισμό κυτταροτοξικότητας μέσω περφορίνης, παρόμοιο με αυτόν που περιγράφηκε για την κυτταροτοξικότητα μέσω των CTLs.

42 H αντίδραση μοσχεύματος εναντίον του ξενιστή (graft-versus-host reaction, GVH)
Εξαιτίας του ότι ο δότης και ο ξενιστής δεν είναι γενετικά πανομοιότυποι, τα μεταμοσχευμένα λεμφοκύτταρα επιτίθενται στο ξενιστή, ο οποίος λόγω της εξασθενημένης κατάστασής του δε μπορεί να αποκριθεί ανοσολογικά εναντίον του μοσχεύματος.

43 Στον άνθρωπο, αντιδράσεις GVH συμβαίνουν συχνά μετά από μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών, σε ασθενείς που έχουν εκτεθεί σε ακτινοβολία ή έχουν λευχαιμία, ανοσοανεπάρκειες ή αυτοάνοσες αναιμίες. Η κλινική εικόνα μίας αντίδρασης GVH περιλαμβάνει διάρροια, δερματικές αλλοιώσεις, ίκτερο, σπληνομεγαλία και μπορεί να οδηγήσει στο θάνατο. Τα επιθηλιακά κύτταρα του δέρματος και του γαστρεντερικού σωλήνα συχνά νεκρώνονται, προκαλώντας αποβολή της εξωτερικής κυτταρικής στιβάδας του δέρματος και του εντέρου.

44