Lehninger Principles of Biochemistry

Παρουσίαση με θέμα: "Lehninger Principles of Biochemistry"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Lehninger Principles of Biochemistry
David L. Nelson and Michael M. Cox Lehninger Principles of Biochemistry Fourth Edition Chapter 17: Fatty Acid Catabolism Copyright © 2004 by W. H. Freeman & Company Oxun fitusýra

2 Fitusýrur, þríasýlglýseról (þríglýseríð) og lípasar
Fitusýrur eru helsti orkugjafi flestra vefja annarra en heila og rauðra blóðfrumna Þær eru geymdar og fluttar sem þríasýlglýseról, en fríar fitusýrur eru fluttar með albúmíni í sulti Þríasýlglýseról eru hentugt, samþjappað geymsluform, afoxað og vatnsfælið Þríasýlglýseról eru óhlaðnar sameindir, en stórar (MW ~ 900) og komast ekki yfir frumuhimnur Oxun fitusýra

3 •Lípasar hvetja vatnsrof þríasýlglýseróla
•1) Meltingarlípasi er framleiddur í briskirtli og starfar í meltingarvegi Hann hvetur vatnsrof þríasýlglýseróla í tvær fríar fitusýrur og 2-mónóasýlglýseról Þessar afurðir frásogast inn í þekjufrumur mjógirnis, þar sem þríasýlglýseról eru endursmíðuð Þau eru flutt út í sogæðakerfi, tengd við lípópróteinið kýlómíkron Briskirtillinn framleiðir einnig kólípasa sem tengir lípasa við hvarfefni Oxun fitusýra

4 Chylomicron Oxun fitusýra

5 •2) Lípópróteinlípasi er í æðaþeli háræða
og losar þríasýlglýseról frá kýlómíkronum Þríasýlglýseról sundrast í þrjár fitusýrur og glýseról sem fara inn í fitufrumur Þar eru þríasýlglýseról endursmíðuð Ensímið er einnig í vöðva sem notar fitusýrurnar sem orkugjafa Lípópróteinlípasi losar á sama hátt þríasýlglýseról sem eru smíðuð í lifur Þau eru flutt þaðan með VLDL (very low-density lipoprotein) til fituvefjar og vöðva Oxun fitusýra

6 •3) Hormónanæmur lípasi er einkum í fituvef
Hann er virkjaður af mörgum hormónum, t. d. glúkagoni (í sulti) og adrenalíni (í streitu/áreynslu) Fríar fitusýrur eru losaðar út í blóðrás og fluttar með albúmíni Lifrin smíðar úr þeim ketónefni í sulti eða langvinnri föstu, en vöðvi brennir þær í streitu/áreynslu Glýserólgrindin getur oxast eða verið notuð til nýsmíðar glúkósa Oxun fitusýra

7 Oxun fitusýra

8 Oxun fitusýra

9 Oxun fitusýra

10 Oxun fitusýra

11 Oxun fitusýra

12 Oxun fitusýra

13 Oxun fitusýra

14 Virkjun fitusýra og flutningur inn í mítókondríur
Algengustu fitusýrur, 4-16 kolefnisatóm, oxast í mítókondríum Ef keðjurnar eru langar, ≥ 20 kolefnisatóm oxast þær og styttast í peroxísómum Stuttar fitusýrur, 4-10 kolefnisatóm flæða (diffundera) yfir innri himnu mítókondría Algengustu fitusýrur, kolefnisatóm, komast ekki yfir innri himnu mítókondría Oxun fitusýra

15 Þær eru virkjaðar á ytri himnu mítókondría í tveimur skrefum
Virkjun fitusýra 2 Þær eru virkjaðar á ytri himnu mítókondría í tveimur skrefum hvött af sama ensími, þíókínasa •1) Fitusýra + ATP   fitusýruadenýlat + PPi (pýrófosfat) Vatnsrof pýrófosfats gerir hvörfin ógagnhverf •2) Fitusýruadenýlat + CoASH  fitusýru-CoA (=fitu-asýl-CoA) + AMP Fitusýruadenýlat er blandað sýruanhýdríð Orka þess er varðveitt í þíóestertengi CoA-afleiðunnar Þar sem AMP myndast, kostar í raun 2 ATP að virkja fitusýruna Oxun fitusýra

16 Oxun fitusýra

17 Kóensím A er stór, hlaðin sameind
Karnitínferjan Kóensím A er stór, hlaðin sameind Það og fitusýruafleiður þess komast ekki yfir innri himnu mítókondría Karnitín er fremur lítil sameind með enga nettóhleðslu Fitusýrur, tengdar við karnitín, eru fluttar yfir innri himnuna í skiptum fyrir óbundið karnitín Inni í mergholi mítókondría hefur fitusýran skipti á karnitíni og CoA Karnitínferjan er dæmigerð antiportdæla Karnitín er notað sem fæðubótarefni sem á að örva fitubrennslu Oxun fitusýra

18 Oxun fitusýra

19 vegna þess að β-kolefnisatóm fitusýrunnar oxast úr CH2 í C=O
Oxun fitusýra Oxunin kallast β-oxun vegna þess að β-kolefnisatóm fitusýrunnar oxast úr CH2 í C=O (úr meþýlenhóp í ketóhóp eða karbonýlhóp) Oxun fitusýra gerist í fernum hvörfum: Ensímanöfnin gefa til kynna eðli efnahvarfanna Oxun fitusýra

20 Oxun fitusýra

21 Oxun fitusýra

22 •1) Tvítengi myndast milli α- og β-kolefnisatóms
FAD er notað, FADH2 myndast Ensím: Asýl-CoA-dehýdrógenasi Oxun fitusýra

23 Oxun fitusýra

24 •2) Vatn er lagt á tvítengið og hýdroxýlhópur myndast í β-stöðu
Ensím: Enóýl-CoA-hýdratasi Oxun fitusýra

25 Oxun fitusýra

26 •3) Vetnisatómapar er numið brott, ketóhópur myndast í β-stöðu
NAD+ er notað, NADH og H+ myndast Ensím: Hýdroxýasýl-CoA-dehýdrógenasi Oxun fitusýra

27 Oxun fitusýra

28 •4) Oxaða afleiðan hvarfast við CoASH
sem tengist tveggja kolefnisatóma einingu (edikssýruleif) sem er klippt af fitusýruafleiðunni Afurðir: Asetýl-CoA og fitusýru-CoA sem er 2 C-atómum styttra en upphaflega fitusýran Ensím: Þíólasi, einnig kallað β-ketóþíólasi - hvörfin eru þíólýsa. Þíólhópur CoASH gerir kjarnsækna árás á karbonýlhópinn og þíóestertengi myndast Þíólýsa - hafið fosfórólýsu og hýdrólýsu til hliðsjónar Oxun fitusýra

29 Oxun fitusýra

30 Oxun fitusýra

31 Berið saman þrjú fyrstu hvörf β-oxunar
og síðustu skref sítrónusýruhrings: Súkksínat  fúmarat  malat  oxalósetat Í sítrónusýruhring er orka þíóestertengisins í asetýl-CoA notuð til að knýja þéttingu við oxalóasetat Oxun fitusýra

32 Orkuafrakstur við oxun fitusýra
Unnt er að reikna orkuafrakstur β-oxunar tiltekinnar fitusýru, mældan í ATP sameindum Nú er talið að FADH2 gefi 1,5 ATP og NADH gefi 2,5 ATP. Jafna fyrir oxun palmítats (16 kolefnisatóm): palmitóýl-CoA + 7 CoASH FAD NAD+ + 7 H2O  8 asetýl-CoA + 7 FADH NADH + 7 H+ Oxun fitusýra

33 Sé tekið tillit til þess FADH2 og NADH sem
oxast í ildisháðri fosfórýleringu: palmitóýl-CoA + 7 CoASH Pi ADP O2  8 asetýl-CoA ATP H2O Asetýl-CoA fullbrennur í sítrónusýruhring: 8 asetýl-CoA Pi ADP O2  8 CoASH ATP CO H2O Heildarjafnan er: palmitóýl-CoA Pi ADP O2  CoASH ATP CO H2O Oxun fitusýra

34 Oxun fitusýra

35 Talsvert vatn myndast frá 1 móli palmítats
Kameldýrið lifir af með því brenna fitu úr kryppunni Farfuglar og dýr sem leggjast í dvala safna miklum fituforða Þetta minnkar vatnsþörf Oxun fitusýra

36 Oxun fitusýra

37 Við oxun ómettaðra fitusýra verða aukahvörf:
Ómettaðar fitusýrur Við oxun ómettaðra fitusýra verða aukahvörf: Ísómerisering verður um tvítengi og það færist til Ómettaðar fitusýrur gefa minna ATP þar sem FAD er ekki notað við myndunar tvítengja Oxun fitusýra

38 Oxun fitusýra

39 Oxun fitusýra

40 Oxun fitusýra

41 Oxun fitusýra

42 Oxun fitusýra

43 Fitusýrur með staka tölu kolefnisatóma
Fitusýrur með staka tölu kolefnisatóma gefa eina própíonýl-CoA-einingu í lokaskrefi Karboxýlhóp er bætt á própíonýl-CoA og eftir umskipanir myndast súkksínýl-CoA própíonýl-CoA + CO2  D-meþýlmalonýl-CoA  L-meþýlmalonýl-CoA  súkksínýlCoA Í fyrsta skrefinu er bíotin notað sem kóensím en í því síðasta er afleiða B12-vítamíns notuð Oxun fitusýra

44 Oxun fitusýra

45 Oxun fitusýra

46 Oxun fitusýra

47 Oxun fitusýra

48 Oxun fitusýra

49 Oxun fitusýra

50 Oxun fitusýra

51 Oxun fitusýra

52 Í síðasta skrefinu fer hvarfagangurinn gengnum stakeindir
(free radicals) sem millistig Súkksínýl-CoA gengur inn í sítrónusýruhring og stuðlar að nettómyndun glúkósa (er glúkógenískt, sumar amínósýrur brotna niður í própíonýl-CoA) Asetýl-CoA stuðlar ekki að nettómyndun glúkósa, en það er forstig fitusýra og ketónefna, er ketógenískt Oxun fitusýra

53 Intrinsic factor sem er framleiddur í maga
B12-vítamín Intrinsic factor sem er framleiddur í maga er nauðsynlegur við frásog á B12 vítamíni Ef slímhúð maga skemmist (atrophic gastritis) kemur fram blóðleysi Áður fyrr kom það fram í fólki sem hafði undirgengist stóra magaskurði B12-vítamínskortur kemur fram í 10-15% fólks yfir sextugt Um 2% fólks yfir sextugt hefur sjálfsofnæmissjúkdóm (pernicious anaemia) sem er alvarlegasta tegund B12-vítamínskorts Sjúklingar fá sprautur með B12-vítamíni reglulega Oxun fitusýra

54 Stýring fitusýruefnaskipta
Hormónin glúkagon og adrenalín (epinephrine) örva niðurbrot fitu, en insúlín örvar fitu- og þríasýlglýserólasmíð Myndun malónýl-CoA (millistigsefni í fitusýrusmíð) er örvuð af sítrati, en hindruð af glúkagon, adrenalíni og palmitóýl-CoA Oxun fitusýra

55 Stýring fitusýruefnaskipta 2
Asetýl-CoA karboxýlasi hvetur ábót koldíoxíðs á asetýl-CoA Þá myndast malonýl-CoA Virkni asetýl-CoA-karboxýlasa er stýrt með tvennum hætti a) Það er stýrilnæmt prótein, virkjað af sítrati en gert óvirkt af fituasýl-CoA með löngum keðjum b) Það er óvirkt sem fosfóensím en virkt sem óbreytt ensím Insúlín virkjar ensímið með próteinfosfatasa, adrenalín og insúlín afvirkja það með próteinkínasa Oxun fitusýra

56 Stýring fitusýruefnaskipta 3 Palmitóýl-CoA hindrar fitusýrusýnþasa
Malónýl-CoA hindrar karnitínferjuna Oxun fitusýra

57 Oxun fitusýra

58 Ef keðjurnar eru langar, ≥ 20 kolefnisatóm
Langar fitusýrur Ef keðjurnar eru langar, ≥ 20 kolefnisatóm oxast þær og styttast í peroxísómum Þá myndast vetnisperoxíð sem ensímið katalasi gerir óvirkt Í Zellweger-kvilla starfa peroxísóm ekki eðlilega Oxun fitusýra

59 Oxun fitusýra

60 Oxun fitusýra

61 Önnur kerfi fitusýrusmíðar eru í örverum
Oxun fitusýra

62 Oxun fitusýra

63 Oxun fitusýra

64 Oxun fitusýra

65 Ómega-oxun gerist á sléttu frymisneti
Oxun fitusýra

66 Oxun fitusýra

67 Oxun fitusýra

68 Trans-fitusýrur myndast sem aukaafurð við smjörlíkisgerð,
voru um 15-20% af fitu í smjörlíki, en nú er minna af þeim í mörgum tegundum viðbits Við smjörlíkisgerð er ódýr, ómettuð fita (jurtaolía eða fisklýsi) afoxuð (“hert”) Sumar tegundir af kökum og kexi innihalda talsvert af trans-fitusýrum Oxun fitusýra

69 Einnig myndast þær í vambargerjun í jórturdýrum
Trans-fitusýrur 2 Einnig myndast þær í vambargerjun í jórturdýrum og eru í mjólkurafurðum í litlum mæli, 3% af fitu Þrívíddarbygging þeirra er ólík byggingu cis-fitusýra og svipuð byggingu mettaðra fitusýra Talið er að þær örvi kólesterólsmíð og séu þess vegna óæskilegar í fæðu Oxun fitusýra

70 Greinóttar fitusýrur (fýtansýrur) undirgangast
fyrst α-oxun með tapi á CO2 Síðan losna própíonýl-CoA og asetýl-CoA, oft til skiptis og þannig fulloxast þessar sýrur Oxun fitusýra

71 Oxun fitusýra

72 Oxun fitusýra

73 Oxun fitusýra

74 Oxun fitusýra

75 Ketónefni (“ketone bodies”) Þessi efni eru fjögurra C-atóma sýrur,
asetóasetat og afoxuð afleiða hennar, β-hýdroxýbútýrat Þau myndast í mítókondríum í lifur í sulti, langvinnri föstu og ómeðhöndlaðri sykursýki Oxun fitusýra

76 Í sulti nýmyndar lifrin glúkósa úr amínósýrum frá niðurbroti próteina
Ketónefni 2 Í sulti nýmyndar lifrin glúkósa úr amínósýrum frá niðurbroti próteina Einnig nýmyndast glúkósi frá glýserólgrind þríasýlfglýseróla Þetta er gert fyrir heila og rauðar blóðfrumur Í sulti eru þríasýlglýseról ekki smíðuð í lifur, en þau eru þá brotin niður í fituvef Oxun fitusýra

77 Fríar fitusýrur eru losaðar úr fituvef og fluttar með albúmíni
Ketónefni 3 Fríar fitusýrur eru losaðar úr fituvef og fluttar með albúmíni Styrk frírra fitusýra í blóði eru takmörk sett, ca. 1,5-2 mM Sölt þeirra eru sápur og því ekki æskilegar í háum styrk í líkamsvökvum og vefjum Fríar fitusýrur eru skammstafaðar á ensku FFA’s eða NEFA’s (non-esterified fatty acids) Oxun fitusýra

78 Vöðvar geta notað fitusýrurnar sem brenni,
Ketónefni 4 Vöðvar geta notað fitusýrurnar sem brenni, en megnið er flutt til lifrar Þar undirgangast þær β-oxun, FADH2 og NADH myndast Oxun fitusýra

79 Í lifur er framboð á oxalóasetati takmarkað
Ketónefni 5 Í lifur er framboð á oxalóasetati takmarkað Það er notað til nýmyndunar glúkósa, en sítrónusýruhringur gengur afar hægt í lifur í sulti Lifrin fær ATP frá enduroxun FADH2 og NADH í öndunarkeðjunni Það asetýl-CoA sem myndast í lifur við β-oxun fitusýra er notað í smíð asetóasetats Oxun fitusýra

80 Asetóasetat og β-hýdroxýbútýrat eru flutt með blóði
Ketónefni 6 Asetóasetat og β-hýdroxýbútýrat eru flutt með blóði frá lifur til brennslu í vöðvum (hjarta) Í langvinnri föstu lagar heilinn sig að breyttu framboði brennis Heilinn fær þá um 50-70% orku frá ketónefnum, afganginn frá glúkósa Oxun fitusýra

81 Oxun fitusýra

82 Hvernig eru ketónefni smíðuð í lifur?
•1) Asetýl-CoA (2 C) + asetýl-CoA (2 C) asetósetýl-CoA (4 C) •2) asetóasetýl-CoA (4 C) + asetýl-CoA (2 C)  3-hýdroxý-3-meþýlglútarýl-CoA (6 C) (HMG-CoA) Meþýlhópur asetýl-CoA þéttist við karbonýlhópinn á meþýlenda asetóasetýl-CoA Hliðstætt skref verður þegar asetýl-CoA þéttist við oxalóasetat í sítrónusýruhring Þar þéttist meþýlhópur asetýl-CoA við karbonýlhóp oxalóasetats, afurðin er sítrat Þessi tvö skref gerast einnig í kólesterólsmíð í lifur, en hún gerist í frymi Eftir smíð HMG-CoA eru ferli ketónasmíðar og kólesterólsmíðar ólík Oxun fitusýra

83 Hvernig eru ketónefni smíðuð í lifur? (2)
•3) HMG-CoA (6 C)  asetóasetat (4 C) + asetýl-CoA (2 C) HMG-CoA klofnar án vatnsrofs (hvörf hvött af lýasa) HMG-CoA hefur frían sýruhóp Þessi hvörf eru þíólýsa, hvött af þíólasa og ganga í öfuga átt við lokaskrefið í oxun fitusýra Myndun asetóasetýl-CoA (1) er óhagstæð, en hvörf (3) reka heildarhvörfin áfram Asetóasetatið er flutt til vöðva (einkum hjarta) og taugakerfis sem nota það sem brenni Oxun fitusýra

84 Oxun fitusýra

85 Oxun fitusýra

86 Oxun fitusýra

87 Bruni ketónefna í vöðva og taugakerfi
•1) Asetóasetat (4 C) súkksinýl-CoA (4 C)  asetóasetýl-CoA (4 C) + súkksínat (4 C) •2) Asetóasetýl-CoA (4 C) + CoASH  2 asetýl-CoA (2 C) •3) Asetýl-CoA oxast í sítrónusýruhring í vöðva og taugakerfi Oxun fitusýra

88 Bruni ketónefna í vöðva og taugakerfi 2
Asetóasetat (β-ketóbútýrat) getur afoxast af NADH í β-hýdroxýbútýrat, hvörfin eru gagnhverf Asetóasetat getur tapað CO2 án ensímhvötunar (?) og myndað asetón Asetón nýtist ekki, en skilst út í þvagi og útöndunarlofti sem lyktar af asetóni Þetta gerist í langvinnri föstu og ómeðhöndlaðri sykursýki Oxun fitusýra

89 Oxun fitusýra

90 Oxun fitusýra

91 Oxun fitusýra

92 Oxun fitusýra

93 Oxun fitusýra

94 Hverjir eru kostir þess og gallar að smíða og nota ketónefni?
Þau eru auðleyst og auðflytjanleg, hámarksstyrkur í blóði er um 12 mM Þetta er hagkvæm leið í sulti þegar skortur er á glúkósa og lifrin smíðar ekki þríasýlglýseról Annars þyrfti að brjóta niður prótein og lifrin að nýmynda glúkósa úr glúkógenískum amínósýrum (þær sem mynda pýrúvat og sýrur sítónusýruhrings) Þannig er próteinum líkamans hlíft við niðurbroti og það lágmarkað Gallarnir eru að ketónefnin eru sýrur (pK ~ 3,5) og valda sýruálagi, einnig álagi á nýru Oxun fitusýra

95 Oxun fitusýra