Sindromul Reye.

Παρουσίαση με θέμα: "Sindromul Reye."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Sindromul Reye

2 Este o afecţiune acută care survine în mod sporadic;
cu mortalitate între 20-60% supravieţuitorii pot prezenta sechele neurologice Boala survine la copii fără antecedente personale sau familiale deosebite; Boala se caracterizează printr-o anomalie reversibilă a structurii mitocondriilor şi o activitate redusă a enzimelor mitocondriale.

3 Observaţii anatomo-patologice
Este prezent un edem cerebral fără infiltraţie celulară şi fără demielinizare, şi acumulare grasă hepatică, panlobulară, sub formă de microvezicule. Microscopie electronică = semne caracteristice accentuarea polimorfă a volumului eritrocitelor; fragmentarea crestelor şi floculaţii ale proteinelor intramitocondriale; enzimele mitocondriale au activitate scăzută în primele 2-6 săptămâni ale bolii.

4 Incidenţă: Cifrele date mai jos trebuie considerate ca estimative, dar nu categorice, pentru că nu există nici un element diagnostic simplu, sensibil şi specific al bolii. survine cu deosebire între 6 luni şi 15 ani; incidenţa este în creştere; a fost descris pentru prima dată în 1929 şi a fost sitematizat în 1963 de Reye, Morgan şi Barai; analiza cazurilor din 1974 în SUA şi din 1981 în Anglia arată o incidenţă a bolii de 0,2-0,4 la de copii sub vârsta de 18 ani.

5 Etiologie Rămâne necunoscută.
Există doar ipoteze etiologice faţă de care trebuie să existe o anumită rezervă, datorită informaţiilor care au stat la baza elaborării lor. Afirmăm acest lucru deoarece studiile epidemiologice sunt criticabile: absenţa unui test de laborator simplu şi specific; fiabilitatea relativă a înregistrării bolii prin declarare voluntară;

6 criteriile diagnostice pe care se bazează studiile epidemiologice pot fi clasificate în funcţie de gradul lor de specificitate: criteriul cel mai puţin specific este tabloul clinic caracteristic, asociat testelor biochimice care semnalează o interesare hepatică criteriul cel mai specific fiind punerea în evidenţă a modificărilor structurale şi funcţionale a mitocondriilor hepatocitare, atunci când acestea se asociază unui tablou clinic “evocator” şi unei acumulări de grăsime sub formă de microvezicule în hepatocite.

7 Atât studiile epidemiologice cât şi cele experimentale sugerează că sindromul Reye corespunde unei reacţii stereotipe, reversibile a mitocondriilor cu răspuns la interacţiunea diferiţilor factori virali, toxici şi genetici, la copilul în creştere.

8 Au fost implicate cel puţin 19 virusuri în prodromul afecţiunii:
este vorba de principalele virusuri ADN şi ARN şi, de asemenea, de vaccinurile cu virusuri vii; sindromul survine, în mod obişnuit, în decursul unei afecţiuni virale în aparenţă banale; virusurile au fost rareori izolate de la nivelul ţesuturilor suferinde (dar au fost !); numărul cazurilor recunoscute într-o regiune pot să crească din când în când, în legătură şi cu existenţa unor epidemii de infecţii virale.

9 Factorii exogeni, chimici sau toxici, sunt implicaţi, cu frecvenţă variabilă:
Aspirina • vopsele cu latex aflatoxine • pesticide alcool izopropilic • Paracetamol ulei de margosa (azadirachta indica) derivaţi ai fructelor de “akee” Dovada existenţei unei asociaţii între unul dintre aceste produse şi sdr.Reye nu a fost încă demonstrată !

10 Aspirina are o situaţie interesantă, existând argumente în favoarea rolului său:
există studii în SUA care au demonstrat că pacienţii care au prezentat sdr.Reye au avut în tratament Aspirină; similitudinea leziunilor histopatologice care sunt observate la nivelul ficatului atât în sdr.Reye, cât şi în intoxicaţia cu salicilaţi; creşterea nivelului salicilaţilor a fost observată în cursul sdr.Reye (fapt infirmat ulterior).

11 Aflatoxinele (micotoxine produse de un număr mare de specii de ciuperci care se pot “dezvolta” treptat în alimente): s-a demonstrat că în Thailanda, nivelul contaminării alimentelor cu aflatoxine explică variaţiile sezoniere şi geografice ale sdr.Reye; dozări histochimice (Thailanda, Cehoslovacia, SUA) au arătat că nivelul de aflatoxine la pacienţii cu sdr.Reye era superior celui găsit la părinţii acestora, decedaţi în urma altor boli sau accidente; trebuie recunoscut că epidemiile de sdr.Reye sunt rare, în timp ce alimentaţia contaminată este, probabil, relativ uniform repartizată; în 1960 Nelson D.B. şi colab. au constatat că aflatoxina urinară a prezentat aceleeaşi concentraţii urinare la bolnavii cu sdr.Reye şi la martori, ceea ce ridică problema rolului ei în etiologia sdr.Reye.

12 Insecticidele: presupunerea implicării lor în etiologia sdr.Reye pleacă de la observarea creşterii numărului cazurilor de îmbolnăviri într-o zonă din Canada unde insecticidele erau foarte mult utilizate; studiile efectuate cu DDT şi Fenitrotion pe şoareci tineri au demonstrat prezenţa unei encefalopatii, o infiltraţie grăsoasă pluriviscerală şi alterări biochimice în ser; studii ulterioare au demonstrat că emulsifiiantele pesticidelor, cum ar fi Pohyoxyethylenul ar fi agenţii implicaţi.

13 Studii efectuate pe serul provenit fie de la pacienţii cu sdr
Studii efectuate pe serul provenit fie de la pacienţii cu sdr.Reye, fie de la animale de experienţă, par a acredita ipoteza conform căreia aceste diferite substanţe chimice ar putea determina alterări ale funcţiei sau structurii mitocondriale, fie direct, fie prin intermediul sistemului imunitar: la bolnavii cu sdr.Reye nivelele serice ale complementului şi fibronectinei sunt scăzute; producerea de interferon de către limfocit este diminuată; în prezenţa plasmei subiecţiilor suferind de sdr.Reye oxidarea NAD+-dependentă de către mitocondriile izolate era inhibată; se observă o accentuare, calciu-dependentă, a permeabilităţii membranelor mitocondriale, cu o depleţie de NAD+-intramitocondrial.

14 ! Nu se ştie dacă aceste fenomene, descrise anterior, preced apariţia sdr.Reye, sau ele nu sunt decât consecinţa icterului, vărsăturilor şi tulburărilor metabolice asociate.

15 Administrarea de endotoxine, în doze subletale, la şobolanii la care s-a provocat o depleţie de fibronectină prin flămânzire (“post”) provoacă apariţia unor modificări metabolice şi histologice comparabile cu cele din sdr.Reye. Efectul “postului” la şobolani a fost, de asemenea, demonstrat prin administrarea intraperitoneală a acidului pentanoic, un inhibitor al oxidării mitocondriale a acizilor graşi. Şobolanii au prezentat o infiltraţie grăsoasă microveziculară, iar rezultatele studiilor in vitro, pe mitocondrii izolate, par a indica o inhibiţie a β-oxidării acizilor graşi la nivelul acilCoA-dehidrogenazei. Animalele care nu au fost supuse la “post” nu dezvoltă acest tip de răspuns.

16 Profilul acizilor graşi şi ai esterilor coenzimei A, observat în plasmă şi în hepatocite în cursul sdr.Reye, pledează în favoarea unui blocaj al β-oxidării acizilor graşi. Studii efectuate pe mitocondrii hepatice izolate, provenind de la chinchilla (specie care nu posedă uricază, şi în consecinţă nici allantoină), par a indica că alteraţiile mitocondriale rezultă direct prin acţiunea acizilor dicarboxilici. Aceştia pot reprezenta până la 54% din acizii graşi liberi din serul pacienţilor cu sdr.Reye. Originea lor este rău definită.

17 Acizii dicarboxilici ar putea acţiona ca inhibitori ai fosforilării oxidative, ducând la reducerea producţiei mitocondriale de energie şi a reacţiilor mitocondriale care depind de ei.

18 În etiologia sdr.Reye este implicată şi o predispoziţie genetică:
au fost observate cazuri familiale şi forme recidivante atribuite unui ansamblu de anomalii genetice care sunt responsabile de alterări asemănătoare celor din sdr.Reye. Ex.: deficitul parţial în ornitin-carbamil transferază şi deficitul sistemic în carnitină. Factorii genetici predispozanţi în apariţia sdr.Reye nu sunt actualmente cunoscuţi.

19 Alteraţii biochimice potenţial importante fiziopatologic
Enzimele mitocondriale cu activitate redusă până în ziua a 7-a sunt: ornitin-transcarbamilaza; carbamil-sintetaza; succinat-dehidrogenaza; citocrom-oxidaza; glutamat-dehidrogenaza; piruvat-dehidrogenaza; piruvat-carboxilaza; monoamino-oxidaza.

20 Hepatocitul este afectat, în primul rând, dar modificări similare survin la nivelul neuronilor şi celulelor musculare. Reducerea activităţii enzimatice este de cea mai mare importanţă în prima zi a bolii, după care ele cresc spre normal în ziua a 7-a.

21 Anomalii metabolice descrise în sdr.Reye:
liză tisulară masivă cu pierdere urinară considerabilă de azot proteic; nivelul seric al citrulinei este foarte scăzut; substratele enzimelor de mai sus se acumulează.

22 Carbamoil fosfatul se transformă în acid orotic inhibă sinteza lipoproteinelor acumulare de acizi graşi în ficat există o limitare a oxidării acizilor graşi şi a sintezei de trigliceride cu “secreţia” lor sub formă de lipoproteine de mică densitate STEATOZĂ HEPATICĂ există un reciclaj permanent al acizilor graşi între ficat şi ţesutul adipos, existând o lipoliză accentuată

23 acumularea acestor metaboliţi la nivel celular cu apariţia cetozei
Alte tulburări metabolice intervin în lipoliza accentuată la nivelul ţesutului adipos: concentraţii foarte crescute de glucocorticoizi; concentraţii foarte crescute de hormon de creştere; concentraţii foarte crescute de glucagon creşte nivelul acizilor graşi liberi + glicerol acumularea acestor metaboliţi la nivel celular cu apariţia cetozei

24 Mecanismele encefalopatiei
nu sunt cunoscute; nu există nici un semn de infecţie primară a SNC; nu se ştie dacă leziunile mitocondriale, observate la nivelul neuronilor, sunt primare sau secundare altor tulburări metabolice; inhibiţia oxidării acizilor graşi la nivelul celulelor endoteliale ale vaselor cerebrale ar putea fi responsabilă de edemul cerebral; deficitul fosforilării oxidative ar putea altera transportul glucozei, din sânge spre creier.

25 SINDROMUL REYE RECURENT, DISMETABOLIC, CA DEFICIT ÎNNĂSCUT
Episoade recurente de encefalopatie cu evidenţierea unor disfuncţii hepatice, pot să apară la un număr de bolnavi cu boli metabolice înnăscute, în special cele cu afectarea ciclului ureei şi dezordini ale metabolismului acizilor graşi. Oxidarea acizilor graşi eliberaţi de ţesuturile adipoase este catalizată de mai multe acilCoA-dehidrogenaze Au fost comunicate defecte transmisibile ale acestor dehidrogenaze. Ex.: dehidrogenaza acetil-CoA-lanţ mediu  incapacitatea de a oxida complet acizii graşi Consecinţe clinice

26 Consecinţe clinice: acizii graşi sunt eliminaţi în urină, în parte ca esteri ai carnitinei, producând depleţia carnitinei; producţia de corpi cetonici este foarte mult diminuată; în cazul lipsei de aport alimentar glucoza nu poate fi economisită prin oxidarea acizilor graşi şi a corpilor cetonici  Hipoglicemie.

27 Manifestări clinice Sindromul debutează în ziua 3-4 a unui episod viral banal: vărsături profuze; tulburări neurologice = tulburări de cunoştinţă, urmate de halucinaţii vizuale, delir, comă, cu instalarea sindromului de decerebrare. Prognosticul este cu atât mai sumbru cu cât instalarea tulburărilor neurologice este mai rapidă.

28 Stadializarea sdr.Reye, după Steinberg A. şi Frank Y. (1993)
Stadiul I: vărsături, letargie, teste hepatice alterate, modificări EEG tip I. Stadiul II: dezorientare, delir, hiperventilaţie, reflexe vii, răspuns adecvat la stimuli dureroşi, teste hepatice alterate, modificări EEG tip II.

29 Stadiul III: comă uşoară, hiperventilaţie, rigiditate de decorticare, reflexe fotomotor şi oculovestibular păstrate, prezenţa disfuncţiei hepatice, modificări EEG tip III. Stadiul IV: comă profundă, rigiditate de decerebrare, absenţa reflexului oculo-cefalic, pupile midriatice, fixe, mişcări oculare neconjugate la testul de stimulare calorică, disfuncţie hepatică minimă, modificări EEG tip III/IV: Stadiul V: convulsii, abolirea reflexelor tendinoase, stop respirator, flaciditate, modificări EEG tip IV, teste funcţionale hepatice frecvent normale.

30 Semne Stadiu

31 În unele cazuri situaţia se stabilizează, cu ameliorarea şi apoi recuperarea completă, fie spontană, fie sub efectul tratamentului. La sugari: tahipnee, detresă respiratorie, hiperventilaţie, convulsii, apnee repetată; poate exista o instabilitate termică; hepatomegalia şi manifestările de hipoglicemie sunt observate mai frecvent ca la copiii mai mari; se va exclude o boală metabolică constituţională.

32 Examinări de laborator:
Semnele biochimice de interesare hepatică sunt o re gulă: transaminazele serice (între 2 şi 150 x normalul); hiperamonemie; colinesteraza este scăzută; timpul de protrombină este, în mod obişnuit, prelungit; bilirubina poate să fie crescută; hipoglicemie, în formele severe.

33 Examinări de laborator (continuare):
Aminoacizii - cresc în ser; Tulburări acido-bazice: acidoză metabolică precoce, complicată cu alcaloză respiratorie; Acizii graşi liberi - crescuţi în fazele precoce ale bolii; Acidemia dicarboxilică - crescută; LDL, HDL, colesterolul - scăzute; Acidemia lactică - crescută; Acidul uric - crescut;

34 Examinări de laborator (continuare):
CPK-aza - crescută la unii bolnavi; Complementul - scăzut (C1q, C2, C5, factor B); Aminele biogene - crescute în plasmă şi LCR; dopamina norepinefrina, epinefrina Examenul LCR este normal, în afară de prezenţa hipoglicorahiei; Tomografia computerizată: edem cerebral, în stadiul acut.

35 Aceste manifestări clinice şi biologice sunt suficient de caracteristice pentru a “evoca” diagnosticul de sdr.Reye în aşteptarea biopsiei hepatice, singura care permite punerea în evidenţă a anomaliilor mitocondriale şi afirmarea cu certitudine a acestui diagnostic.

36 Diagnosticul diferenţial al sdr.Reye
Infecţii: şoc septic; salmoneloza; shigeloza; meningita; hepatite fulminante, mai ales la sugari; viroza generalizată, severă. Orice patologie acută severă, cu leziuni cerebrale şi hepatice, de origine hipoxică

37 Diagnosticul diferenţial al sdr.Reye (continuare)
Deshidratarea severă; Sindroamele morţii subite şi inexplicabile ale sugarului; Boli metabolice: anomalii ale ciclului ureei; deficitul sistemic în carnitină; anomalii ale β-oxidării intramitocondriale; deficite multiple în acil-CoA; fructozemia; aciduria 5-hidroxihexanoică; acidemiile organice; reticuloza eritrofagocitară familială; mucoviscidoza.

38 Diagnosticul diferenţial al sdr.Reye (continuare)
Droguri sau toxine: aflatoxine; emulsifiante; endotoxine; “înţepătura” de viespe; insecticide; alcool izopropilic; ulei de “margosa”; pteridine; tetracicline perimate; valproat; warfarina.

39 Tratament Are ca scop prevenirea, reducerea şi corectarea tulburărilor metabolice şi menţinerea presiunii intracraniene la valori normale. Este esenţial de a se începe un tratament înainte de apariţia leziunilor cerebrale ireversibile. Afecţiunea poate prezenta toate formele de gravitate: forme moderate în care encefalopatia nu depăşeşte gradul I; până la forme în care survine rapid coma profundă, a cărei evoluţie este mortală, din cauza edemului cerebral.

40 Semne precoce de prognostic nefavorabil
Stadiul I: amonemie cu valoare de peste 2 x limita superioară a normalului. Stadiul II  IV: vârsta < 1 an; progresiunea rapidă până în stadiul IV a encefalopatiei; amonemie cu valoare de peste 6 x normalul; CPK cu nivel seric de peste 10 x normalul; raport ASAT/ALAT < 1; EEG: încetinire marcată; nivel de acizi graşi neesterificaţi > 71 mmol/l; creşterea marcată a nivelului acizilor graşi dicarboxilici cu lanţ lung.

41 Factori de prognostic în sdr. Reye (după Steinberg A. şi Frank Y
HIC şi presiunea perfuziei cerebrale; Stadiul clinc al comei la internare; Vârsta; Stadializarea EEG la internare: I -II  supravieţuire III - IV  deces sau sechele Hiperamonemie; Acidemie lactică; Acidoză metabolică severă; Hipocomplementemie; Hipoprotrombinemie persistentă;

42 Principii de tratament
Stabilirea unui diagnostic precoce, din stadiul I al encefalopatiei; administrarea de glucoză i.v. poate preveni deteriorarea cerebrală; Internarea se face în secţii de Terapie Intensivă, cu supraveghere de înalt nivel; Presiunea intracraniană trebuie controlată; Hipoxia tisulară trebuie prevenită printr-o asistenţă ventilatorie şi menţinerea unei hemodinamici normale; Complicaţiile metabolice trebuie prevenite, reduse şi corectate.

43 Conduita în faţa unei suspiciuni de sdr.Reye
1. Trebuie instituită şi menţinută o perfuzie i.v. cu glucoză: previne hipoglicemia; limitează catabolismul proteic şi lipoliza. Aportul optimal de glucoză este încă discutat: glucoză 10% ? glucoză 20-30% ? cu menţinerea glicemiei între mg% sau, după unii autori, între mg% 2. Pacientul trebuie menţinut în poziţie semi-sezândă, cu capul şi trunchiul ridicate, la un unghi de 400;

44 Conduita în faţa unei suspiciuni de sdr.Reye (continuare)
3. Orice manipulare sau stimulare creşte presiunea intracraniană; este cert crescută dacă există semne de compresiune a trunchiului cerebral cum ar fi o asimetrie pupilară, reflexe fotomotorii lente sau paralizii extraoculare; Nu se face puncţie medulară ! 4. Trebuie să se administreze Manitol i.v. 1-2 g/kg în 20 de minute; 5. Chiar în absenţa cianozei sau a unei hipoventilaţii evidente unii indică intubaţie traheală (?!?)

45 Conduita în faţa unei suspiciuni de sdr.Reye (continuare)
6. Presiunea parţială a O2-ului trebuie menţinută la mmHg, iar presiunea parţială a CO2 între mmHg; 7. Convulsiile se tratează cu Diazepam şi apoi cu Fenitoin.

46 În secţiile de Terapie Intensivă:
Se va instala un cateter venos pentru supravegherea presiunii venos centrale; Un cateter arterial ar avea rolul său, pentru recoltarea de probe în vederea dozării gazelor sangvine şi pentru supravegherea TA; Monitorizarea presiunii intracraniene ! (trebuie menţinută sub 20 mmHg, iar presiunea de perfuzie cerebrală = presiunea arterială medie - presiunea intracraniană, între mmHg; Ventilaţie asistată bine adaptată; Sedare profundă; Supraveghere atentă a bilanţului hidric; Prevenirea hipoglicemiei şi a convulsiilor.

47 Examene complementare necesare evaluării gravităţii iniţiale şi a evoluţiei
recoltarea de scaun, urină şi ser pentru analize: virusologice biochimice toxicologice din ser: Na, K, Cl, bicarbonat, Ca, P, Mg, osmolaritatea; din sânge: glicemia, amonemia, pH-ul sangvin, bilanţ hepatic standard, nivelul acizilor graşi neesterificaţi, timp de protrombină, Hb, Ht, H, L, T, CPK.

48 În secţiile de Terapie Intensivă (continuare):
Pacientul trebuie “paralizat” cu d-Tubocurarină (0,3-0,5 mg/kg) sau cu bromură de pancuronium (0,06-0,1 mg/kg); Sedativele administrate sunt : Thiopental (4 mg/kg/oră), sub formă de perfuzie continuă, cu realizarea unui nivel sangvin de mg/l; Fenobarbital (30-40 mg/kg) pe cale i.v. , în doză de atac, urmată de o doză de întreţinere de mg/kg/zi, cu menţinerea unui nivel sangvin între mg/l.

49 În secţiile de Terapie Intensivă (continuare):
Dacă este necesară o analgezie mai profundă, ea se obţine cu Morfină, în doză de 0,1-0,2 mg/kg, administrată pe cale i.v. şi repetată la 3-4 ore, în aşa fel încât pupilele să rămână miotice; Creşterea presiunii intracraniene, asociată la o osmolaritate sangvină inferioară la 300 mOsm/l, poate beneficia de administrarea de Manitol 0,5 g/kg, repetat, dacă este necesar, după 40 minute; Dacă osmolaritatea sangvină este superioară la 300 mOsm/l, dozele de sedative cresc, sub formă de Thiopental i.v. şi asociat Fenitoin, pentru a opri o activitate epileptogenă latentă.

50 Dacă în urma tratamentelor scade presiunea arterială se administrează Dopamină (5 μg/kg/minut, la început); Dacă totuşi presiunea intracraniană rămâne crescută se administrează: Dexametazonă, în doze de 0,2 mg/kg, la 6 ore; hipotermie, cu reducerea temperaturii corporeale până la C, ceea ce reduce metabolismul celular şi nevoia de oxigen; decompresiune cerebrală prin craniotomie bifrontală. Dacă ea revine la normal şi se stabilizează, sedarea şi hiperventilaţia artificială pot fi oprite progresiv.