Cursul 24 Psiho-neuro-imunologie și neuro-endocrino-imunologie

Παρουσίαση με θέμα: "Cursul 24 Psiho-neuro-imunologie și neuro-endocrino-imunologie"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Cursul 24 Psiho-neuro-imunologie și neuro-endocrino-imunologie
Interacțiuni între sistemul nervos și sistemul imun Citokine și chemokine în sistemul nervos central Modificări comportamentale și răspunsuri imune defectuoase Mecanisme responsabile de controlul biocomportamental al imunității Bucla autoreglării endocrino-imune Exprimarea receptorilor pentru hormoni neuroendocrini de către celulele imune Bucla autoreglarii neuro-imune Exprimarea receptorilor pentru noradrenalină de către celulele imune Modularea funcției celulelor imune de către neuropeptidele opioide Sinteza și secreția moleculelor neuroendocrine de către celulele imune Comunicarea dintre sistemul imun și sistemul nervos central (SNC) Microglia Producerea de citokine de către celulele SNC Imunologia sportului Boli imunologice de sarcină Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

2 Interacțiuni între sistemul nervos și sistemul imun
În ultimii ani, mai multe studii științifice au arătat existența unor mecanisme de comunicare între sistemele nervos, endocrin și imun. S-ar părea că, în cadrul acestor trei sisteme, există celule care prezintă receptori asemănători pentru neurotransmitatori, hormoni și respectiv citokine. În plus, aceste celule sintetizează și secretă câteva molecule identice din clasa citokinelor și neuropeptidelor. Prin urmare, fiecare dintre cele trei sisteme este capabil să moduleze funcțiile celulare din cadrul sau al celorlalte două. S-ar părea că fenomenul care declanșează comunicarea între sisteme este apariția antigenului în organism. Căile neuro-endocrino-imune declansate de către antigen. Aceste căi vor fi descrise în detaliu în secțiunile următoare. Imediat după aparitia antigenului în organism se declanșează un răspuns imun. Astfel, celulele imune activate sintetizează citokine și le eliberează în circulație. Pe măsură ce nivelul de citokine crește, se produce o modificare a frecvenței de descărcare a neuronilor din hipotalamus, având drept urmare apariția a două căi distincte de transmitere între creier și organele limfoide periferice. Una dintre căi implică eliberarea factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) de către hipotalamus, în timp ce cealaltă cale presupune activarea sistemului nervos simpatic (SNS). Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

3 Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Citokinele sintetizate de către celulele SNC pot atât să protejeze cât și să afecteze neuronii/ celulele gliale Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

4 Bucla autoreglării endocrino-imune
Antigen – activarea celulelor imune – eliberarea IL-1 – hipotalamus – eliberarea CRF – hipofiza – eliberarea ACTH - corticosuprarenala – eliberarea de corticosteroizi – imunosupresie – eliberare scăzută de IL-1 – eliberare scăzută de corticosteroizi. Pe prima cale, eliberarea de interleukina (IL)-1 de către sistemul imun declanșează eliberarea de CRF la nivelul hipotalamusului, care la rândul său stimulează producția de proprio- melanocortină (POMC) în hipofiză. Aici, POMC este convertită enzimatic fie în hormonul endocrin adrenocorticotropina (ACTH), fie în neuropeptidul β-endorfină. ACTH-ul care tocmai s-a sintetizat este eliberat din glanda hipofiză, determinând secreția de corticosteroizi de către corticosuprarenală. Aceștia acționează în mod direct asupra celulelor imune, suprimându-le activitatea. Este interesant faptul că toate moleculele intermediare implicate în eliberarea corticosteroizilor, în special CRF, β-endorfina și ACTH, au și capacitatea de a acționa în mod direct asupra celulelor imune, modulându-le activitatea. Acțiunea acestor molecule intermediare asupra funcției celulelor imune poate să fie de stimulare sau de suprimare, în funcție de concentrația lor și de tipul celulei imune afectate. Ulterior, sistemul imun activat revine la un nivel de bază, deoarece calea descrisă mai sus începe să genereze bucla autoreglarii. Într-o prima etapă, corticosteroizii suprimă eliberarea de IL-1 din celulele imune activate. Eliberarea de IL-1 poate fi diminuată și prin îndepartearea antigenului de către celulele fagocitare. Dispare astfel trigger-ul antigenic necesar activării imune. În acest fel, ambele mecanisme au ca efect îndepărtarea semnalului IL-1 către hipotalamus. Oricum, organismul nu tolerează o suprimare prea accentuată a sistemului imun (a se avea în vedere că unele celule imune efectoare trebuie în continuare să producă anticorpi sau să îndeparteze celulele infectate). Din acest motiv, corticosteroizii exercită feed-back atât asupra hipotalamusului cât și a hipofizei, pentru a inhiba eliberarea de CRF și respectiv secreția de ACTH. Scăderea nivelului de CRF și ACTH duce la diminuarea eliberării de corticosteroizi din corticosuprarenală și, prin urmare, la îndepărtarea semnalului de inhibiție a celulelor imune. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 4

5 Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Exprimarea receptorilor pentru hormoni neuroendocrini de către celulele imune Celulele imune exprimă receptori pentru CRF, ACTH și glucocorticoizi. Prin urmare, activitatea lor poate fi modulată de oricare dintre moleculele eliberate la nivelul buclei autoreglării endocrino-imune. Este interesant faptul că eliberarea multora dintre hormonii prezentați mai sus poate fi stimulată de situații de stres. Dacă factorul stresant intervine înaintea unui răspuns imun, este posibil ca antigenul să nu poate activa celulele imune, acestea fiind inhibate în prealabil de corticosteroizi. Pe de alta parte, dacă stresul intervine în timpul unui răspuns imun, nivelul de corticosteroizi poate să fie mai ridicat și să rămână astfel pentru o perioadă mai lungă de timp, ducând la inhibiția prelungită a funcției celulelor efectoare. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

6 Bucla autoreglării neuro-imune
Antigen – activarea celulelor imune – eliberarea IL-1 – hipotalamus – eliberarea CRF – activarea SNS – eliberarea NA - imunosupresie / imunostimulare – eliberare scazuta de IL-1 – scaderea activitatii SNS. A doua cale de comunicare între creier și periferie implică activarea sistemului nervos simpatic (SNS). Parte integrantă a sistemului nervos vegetativ, SNS menține un mediu intern constant în organism, prin reglarea activității mai multor sisteme care nu se află sub control conștient, voluntar. Noradrenalina (NA) este principalul neurotransmițător eliberat la nivelul SNS. La fel ca pe calea imuno-endocrină, eliberarea de IL-1 în cadrul sistemului imun declanșează eliberarea de CRF de către hipotalamus. De data aceasta însă, CRF nu mai stimulează eliberarea de ACTH de către hipofiza, ci activarea SNS și eliberarea consecutivă de NA. De asemenea, citokinele eliberate de către celulele imune pot să ajungă în SNC și să stimuleze alte căi care duc la activarea SNS. Fibrele nervoase simpatice care conțin NA se găsesc în organele limfoide primare și secundare. În splină și ganglioni, terminațiile acestor fibre iau contact cu limfocitele CD4+ si CD8+ de la nivelul tecii limfoide periarteriolare (PALS) și cu macrofagele localizate în zona marginală. În schimb, fibrele nervoase simpatice iau rar contact cu limfocitele B. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

7 Exprimarea receptorilor pentru noradrenalină de către celulele imune
Studiile efectuate cu celule imune în stare de repaus pun în evidență existența unor receptori β-adrenergici de mare afinitate, exclusiv din clasa β2, care pot să lege noradrenalina. NA trimite semnale la celule prin legarea de receptorii α- sau β-adrenergici. Receptorii exprimați de celulele imune par să fie mai numeroși pe limfocitele CD8+, urmate de macrofage, limfocitele B și limfocitele CD4+. Prin legarea de acești receptori, NA poate să influențeze funcția celulelor imune. Efectul exercitat este de obicei unul inhibitor, dar această inhibiție este în strânsă legatură cu modalitatea în care sunt activate celulele (antigene solubile vs. corpusculare), cu citokinele produse de către celulele activate (IL-2 vs. IL-4) și/sau cu răspunsul imun specific care este supus reglării (producere de anticorpi vs. proliferare celulară). De exemplu, stimularea receptorului β2-adrenergic exprimat pe limfocitele Th-1 pare să inhibe producerea de IL-2 și interferon-γ, dar nu pare să afecteze producerea de IL-4 de către limfocitele Th-2. Un alt exemplu ar fi acela că stimularea receptorului β2-adrenergic de pe limfocitele B pare să determine creșterea numărului de limfocite B mature, capabile să evolueze ulterior spre producția de anticorpi specifici atât împotriva unor antigene solubile cât și corpusculare. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

8 Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Ulterior însă, sistemul imun activat revine la starea de repaus printr-un mecanism asemănător cu bucla de autoreglare imuno-endocrină descrisă mai sus. Practic, îndepărtarea antigenului duce la scăderea producției de IL-1, care inhibă eliberarea de CRF și apoi activarea SNS. Activarea oricăreia dintre cele două cai, care implică fie eliberarea de corticosteroid fie de NA, are loc probabil în momente diferite din cadrul răspunsului imun. De exemplu, noradrenalina pare să intervină în prima parte a răspunsului imun, deoarece fibrele nervoase sunt în contact direct cu celulele corespunzătoare, ceea ce face ca semnalul inițial să fie transmis rapid, eficient și productiv. În schimb, creșterea nivelului de corticosteroizi are loc mai târziu în cadrul răspunsului imun, atunci când acesta este în descreștere. În prezent, rolul buclei neuro-endocrino-imune în etiologia sau progresia diverselor afecțiuni este circumstanțial. De exemplu, scăderea legată de vârstă a numărului de fibre nervoase care ajung la organele limfatice poate să ducă la creșterea nivelului de susceptibilitate a unei persoane în vârstă la infecțiile virale sau bacteriene, în timp ce declinul funcțional imun legat de vârstă poate să determine disfuncții comportamentale și cognitive asociate cu îmbătrânirea. Deși aceste posibilități sunt pur speculative, ele subliniază nevoia de a înțelege mai bine mecanismele prin care un sistem reușește să influențeze un alt sistem, fie pentru a menține homeostazia, fie pentru a influența etiologia și progresia afecțiunilor nervoase și imune. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

9 Modularea funcției celulelor imune de către neuropeptidele opioide
În același timp cu eliberarea de ACTH și noradrenalina, are loc eliberarea neuropeptidelor opioide endorfina și respectiv encefalina. Celulele imune exprimă receptori de mare afinitate pentru neuropeptidele opioide. Endorfinele sunt eliberate ca urmare a metabolizării POMC, iar encefalinele sunt depozitate împreună cu noradrenalina în terminațiile fibrelor simpatice, sub forma unei molecule precursoare numită proencefalina. Encefalinele nu sunt eliberate doar de terminațiile nervoase simpatice, ci și de medulosuprarenală. Endorfinele și encefalinele sunt neuropeptide care aparțin unei familii de peptide opioide, din care fac parte și dinorfinele. Celulele imunocompetente exprimă receptori pentru aceste neuropeptide care transmit semnale de stimulare sau de inhibare a funcțiilor imune, în funcție de subtipul și concentrația neuropeptidului implicat în răspuns (Met-encefalina vs. Leu-encefalina) și de tipul celulelor vizate. De exemplu, concentrațiile foarte scăzute de Met-encefalină par să inhibe sinteza de anticorpi de către limfocitele B, în timp ce concentrațiile ridicate pot stimula producerea de citokine de către limfocitele T. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

10 Sinteza și secreția moleculelor neuroendocrine de către celulele imune
Deși s-a considerat în mod clasic că endorfinele, encefalinele, CRF și ACTH pot fi eliberate doar de către celulele sistemului neuroendocrin, influențând cu predilecție funcția acestora, studii mai recente au arătat că și celulele imune activate pot să sintetizeze aceste neuropeptide și hormoni. Limfocitele T CD4+ și macrofagele sunt două surse celulare principale pentru aceste peptide și hormoni. Prin urmare, eliberarea de neuropeptide și hormoni de către sistemul nervos sau imun poate să influențeze funcțiile celulelor din ambele sisteme. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

11 Comunicarea sistemului imun cu sistemul nervos central (SNC)
Până de curând, SNC a fost considerat un loc privilegiat din punct de vedere imunologic, în sensul că s-a crezut că aici nu se găsesc celule imune. Cu toate acestea, studii mai recente arată că celulele imune activate în periferie pot să traverseze bariera hemato-encefalică (BHE) și să se localizeze la nivelul SNC, unde influențează apariția și evoluția anumitor afecțiuni ale acestui sistem. Prin eliberarea de citokine de către celulele imune activate sau prin deplasarea acestora la nivelul SNC, se creează un mecanism prin care sistemul imun poate să comunice cu SNC, semnalând că homeostazia imună a fost amenințată. Pe de o parte, în cadrul acestei comunicări, sistemul imun poate să “ceară ajutorul” sistemului nervos pentru a stimula sau inhiba activitatea celulelor imune din periferie, determinând apariția bolilor autoimune la nivelul SNC. Pe de altă parte, tot în baza acestei comunicări între cele două sisteme, pot să apară manifestări neurologice asociate cu infecții bacteriene și virale. Mecanismul prin care celulele imune din periferie ajung la nivelul SNC, provocând boli autoimune precum scleroza multiplă, abia acum începe sa fie înțeles. Citokinele eliberate de către celulele imune activate par să determine creșterea permeabilității BHE. În acest fel, celulele imune din periferie ajung la nivelul creierului, unde eliberează citokine care determină potențarea răspunsului imun și/sau afectare neuronală. De exemplu, limfocitele TH1 CD4+ din periferie, care recunosc specific proteina bazică a mielinei (MBP) pot fi detectate la nivelul SNC în momentul apariției sclerozei multiple, o boală demielinizantă. Aceste limfocite reactionează inițial la afectarea nervoasă din periferie, unde MBP este acum expusă, acționând ca un antigen. Prin recunoașterea specifică a MBP de către limfocitele TH1 CD4+, acestea din urmă devin active și eliberează citokine care duc la creșterea permeabilității BHE. Limfocitele Th1 traversează această barieră și redevin active prin recunoașterea proteinelor bazice ale mielinei, prezentate de către microglii. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

12 Leziuni mediate autoimun la nivelul SNC
Leziuni tisulare PERIFERIE Limfocitele Th1 activate în periferie pot să traverseze bariera hemato-encefalică, afectând SNC Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

13 Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Microgliile Microgliile sunt celule prezentatoare de antigen cu originea în măduvă, localizate la nivelul SNC. Odata activate, aceste limfocite Th1 eliberează interferon-γ și factor de necroză tumorală alfa (α) (TNFα) care activează și alte microglii ce vor prezenta antigene, producând o afectare neuronală severâ. Această suferință de la nivelul SNC, alături de demielinizarea din periferie, determină tulburările neurologice asociate cu scleroza multiplă. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

14 Producerea de citokine de către celulele SNC
Prezența citokinelor la nivelul SNC reflectă atât producerea lor în periferie și pasajul în SNC, cât și sinteza locală de către celulele nervoase, cum ar fi microgliile și astrocitele. Citokinele sintetizate și eliberate de către celulele imune pot fie să provoace afectare neuronală, fie să stimuleze procesul de reparație neuronală. Capacitatea citokinelor de a influența funcțiile celulelor SNC depinde de exprimarea receptorilor pentru citokine de către celulele rezidente. Majoritatea receptorilor pentru citokine sunt exprimați de către celule din regiuni variate ale SNC. De exemplu, receptorii pentru IL-1 sunt localizați în special în hipocamp, cerebel și hipotalamus, receptorii pentru IL-2 sunt localizați mai ales în hipocamp și cerebel, în timp ce receptorii pentru IL-6 se asociază în principal cu astrocitele și hipotalamusul. Citokinele din SNC nu numai că influențează afectarea și refacerea neuronală, dar unele dintre ele, precum IL-1, acționează și ca pirogeni endogeni care duc la apariția febrei din cadrul răspunsului imun inflamator. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

15 Creșterea, reparația și supraviețuirea neuronală
Produse citotoxice/leziuni Tisilare Comunicarea neuro-endocrino-imună Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 15

16 Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Din studii mai reiese că IL-1 stimulează somnul lent non-REM, activitatea receptorilor opiozi de la nivelul creierului, precum și producerea de β-endorfine din hipofiză. Pe de altă parte, IL-2 împiedică proliferarea oligodendrocitelor și inhibă activitatea colinergică din diverse regiuni ale SNC, șn timp ce IL-6 acționează sinergic cu IL-1 în ceea ce privește creșterea nivelului circulant de ACTH in vivo. Prin urmare, citokinele produse în afara SNC au potențialul de a influența funcțiile neuronale, comportamentale și cognitive. Rolul relației neuroendocrino-imune în dezvoltarea, latența și evoluția bolilor este un subiect intens cercetat. Având în vedere că celulele sistemului imun influențează dezvoltarea, latența și evoluția bolilor, după cum se constată din studii, este foarte important să fie analizate mecanismele prin care organismul stimulează sau inhibă funcția acestor celule. În schimb, având în vedere că celulele sistemului imun și citokinele secretate de către acestea sunt implicate în apariția și evoluția unor afecțiuni neuroendocrine, este foarte important să fie analizate mecanismele imune prin care organismul stimulează sau inhibă funcția celulelor neuroendocrine. Prin înțelegerea acestor mecanisme, vom dobândi cunoștințe noi în ceea ce privește funcțiile celulelor sistemelor neuroendocrin și imun și, în primul rând, vom putea formula abordări noi pentru prevenția și evoluția bolilor. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

17 Psiho-neuro-imunologia
Sistemul imun este unul din numeroasele sisteme fiziologice ale organismului. Este integrat într-un “întreg” și influențat în diferite moduri de semnale “ne-imunologice”. Știm că știința modernă caută explicații cauzale pentru fenomene. Ar trebui să avem în vedere faptul că, deși s-ar putea să nu obținem aceste explicații în cursul vieții noastre, aceasta nu înseamnă că fenomenele respective sunt mai puțin reale. Psiho-neuro-imunologia este un domeniu care și-a câștigat cu greu credibilitatea, dar care începe să ofere o bază științifică solidă pentru observații care adesea sunt vechi de secole sau chiar mai mult. Parțial, relația dihotomică dintre răspunsurile biologice celulare (moleculare) și cele comportamentale a rezultat din separarea fermă făcută de descarte între “minte” și “trup”. Societatea convențională ne spune că asa ceva nu se poate. Cu toate acestea, cât de des nu ne dăm seama că “stress-ul”, în oricare din multele sale manifestări (fizice sau de alt tip), ne face susceptibili la infecții usoare (de exemplu, “gripa”)? În ultimii 20 de ani, studiile pe modele de tip Pavlov au arătat că anumite răspunsuri imune pot fi influențate de semnale “din mediul înconjurător”, așa după cum câinii lui Pavlov au început să saliveze imediat ce au auzit pașii stăpânului (care pentru ei era semnalul că primesc hrana). Am considerat că ne putem opri asupra acestui domeniu deoarece, la ora actuală, există o paradigmă științifică ce poate fi utilizată, corect sau nu, pentru înțelegerea acestor fenomene. Credem că numai prin studii aprofundate acest domeniu va reuși să ocupe locul care i se cuvine în medicina contemporană. Rămâne de văzut dacă, pe viitor, vom reuși să manipulăm răspunsurile imune astfel încât să obținem efecte benefice, precum reactivitatea anti-tumorală (dincolo de efectele imunosupresoare ale stress-ului) sau atenuarea inflamației. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

18 Receptorii care partajează lanțurile Gamma (CD132)

19 Interacțiuni între sistemul nervos central și sistemul imun
Mulți ani la rând s-a considerat că sistemul imun și sistemul nervos central (SNC) funcționează independent unul de celălalt. Acest fapt a fost, însă, pus la îndoială de datele conform cărora celulele sistemului imun exprimă receptori pentru mai multe molecule, printre care catecolaminele, histamina, endorfinele și altele. Pe baza acestor date a fost avansată ideea că, în condiții fiziologice, situația ar fi alta. Studiile de început au arătat că exista o corelație între catecolamine și nivelurile hormonului steroid de stress la animalele supuse unui șoc inevitabil sau evitabil, cu sau fără implant tumoral. Completări ulterioare s-au obținut prin studierea semnificației funcționale a inervației simpatice a organelor limfoide și prin utilizarea acestor informații în investigațiile pe modele animale cu scleroză multiplă (SM), encefalomielită alergică experimentala (EAE), precum și în studii clinice pe pacienți cu SM. S-a constatat că inervația simpatică nu influențeaza doar sistemul imun periferic, ci și dezvoltarea imunității de la nivelul mucoaselor. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

20 CITOKINELE și CHEMOKINELE în sistemul nervos central
Citokinele și chemokinele sunt implicate în reglarea imunității. Deși s-a considerat că funcția principală a chemokinelor este de a regla circulația celulelor, în prezent se știe că aceasta este mult mai complexă. Există multe date care arată că detin un rol important în infecția cu HIV, activarea celulară, boli autoimune, neoplazii și chiar în ateroscleroză. La ora actuală, există multe dovezi că aceste molecule nu sunt sintetizate numai de către celulele sistemului imun și că anumite citokine, chemokine precum și receptorii lor au într-adevăr un puternic impact asupra SNC. A doua categorie de investigații au avut in prim plan chemokinele si citokinele implicate în patogeneza unor boli neuroinflamatorii importante, de la SM și accident vascular la encefalopatia HIV. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

21 Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Chemokinele – legătura dintre SNC și sistemul imun Pe lângă implicarea lor în diverse afecțiuni, chemokinele și receptorii acestora joacă un rol important în comunicarea celulară atât în SNC al adultului cât și în cel în curs de dezvoltare. Factorul-1 derivat din celulele stromale/CXC12 (o chemokină), care este sintetizat constitutiv în creierul în curs de dezvoltare, pare să joace un rol primordial în migrarea neuronală din timpul formării stratului granulos al cerebelului. În plus, există multe alte chemokine care sunt capabile să regleze căile de transmitere a semnalului implicate în diverse funcții celulare de la nivelul SNC, de la transmitere simpatică până la creștere neuronală. Citokinele – legătura dintre SNC și sistemul imun S-a descoperit că citokinele sunt sintetizate și în SNC (de către celulele gliale și astrocite, precum și de limfocitele de la acest nivel) și că IL-1 și TNF reglează dezvoltarea țesutului nervos. Având în vedere că atât IL-1 cât și TNF pot să traverseze bariera hemato-encefalică, aceste citokine pot să afecteze axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian (HHS), chiar și după sinteza lor în periferie. De asemenea, citokinele pot să intervină în reglarea răspunsurilor celulelor nervoase. De exemplu, IL-4, IL-10 și TGFP (transforming growth factor-β) pot să modifice producerea de citokine inflamatorii, indusă de lipopolizaharid (LPS), de către celulele gliale. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

22 Neuropeptidele în sistemul imun
Neuropeptidele sunt proteine scurte, care se comportă ca neurotransmițători sau ca hormoni. Există în prezent numeroase dovezi care arată că nu numai celulele țesutului nervos, ci și cele ale țesutului limfoid pot să exprime acid ribonucleic mesager (ARNm) pentru o serie de neuropeptide. În tesutul limfoid sunt incluse și macrofagele și celulele dendritice (celule prezentatoare de antigen), celulele considerate primordiale pentru inițierea majorității răspunsurilor imune. Teoria conform căreia neuropeptidele ar fi implicate nu doar în reglarea răspunsurilor imune, dar și în inițierea acestora, suscită un interes din ce în ce mai mare. Extractele de timus Studiile privind exprimarea unor neuropeptide, printre care și polipeptidul prosomatostatină în extractele de timus de la șoarece, au arătat o multiplicare de până la de ori a exprimării peptidelor în celulele cu densitate de flotație scăzută, care s-au colorat și pentru markerii de suprafață F4/80 (macrofage) sau DEC205 (celule dendritice). Neuropeptidele au fost exprimate diferențial de către celulele dendritice și macrofage din acești șoareci sănătoși. Sistemul hepatobiliar Într-un studiu anatomic, a fost analizată prin imunocitochimie relația dintre filetele nervoase și celulele dendritice prezentatoare de antigen din clasa MHC II, la nivelul sistemului hepatobiliar al șobolanului. S-au pus în evidență contacte între filetele nervoase colorate pentru neuropeptidul prosomatostatină, peptidul înrudit genetic cu calcitonina, calretinina și pentru polipetidul vascoactiv intestinal (VIP), și celulele dendritice. Această constatare confirmă faptul că fenomenul prezentării antigenelor în țesutul nervos este reglat de sistemul nervos autonom. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

23 Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Tubul digestiv și pielea La nivelul tubului digestiv, neuropeptidele prosomatostatina, VIP și somatostatina sunt prezente în terminațiile nervoase ale plexului mienteric. Prosomatostatina se mai găsește și în terminațiile nervoase din piele. Se consideră că, la pacienții cu dermatită atopică, aceasta este prezentă într-o proporție exagerată. La acești pacienți, s-a constatat și o disproporție marcată între producția de citokine de tip 1 și cea de tip 2, care se pare că ar fi implicată în fiziopatolgia acestei afecțiuni. Într-un alt studiu, VIP a avut, la concentrații fiziologice, un efect inhibitor asupra producerii de interferon gamma (IFNγ) (citokina de tip I) si IL-4 (citokina de tip 2). Reglarea producerii de citokine de către prosomatostatină Într-un model experimental, un agonist și un antagonist al prosomatostatinei au fost injectate intradermic, cu scopul de a modifica hipersensibilitatea de contact la haptenele aplicate local. Agonistul a avut un efect stimulator asupra hipersensibilității de contact indusă de dozele convenționale dar nu optime de haptene, în timp ce antagonistul a avut un efect inhibitor la doze optime de haptene. Aceste rezultate dar și altele au arătat încă o dată că agonistul stimulează producerea de semnale imunogenice hapten-specifice la nivelul dermului, cu toate că pentru acest model nu a fost studiat și rolul citokinelor. Într-un alt studiu, prosomatostatina a avut, la concentratii fiziologice, un efect stimulator asupra producerii de IFN-γ si IL-4. IFN-γ a influențat diferențierea limfocitelor Th în Th1, în timp ce IL-4 a influențat evoluția către fenotipul Th2. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

24 Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Reglarea sintetazei inductibile a oxidului nitric de către prosomatostatină Unele dintre efectele imunomodulatoare ale macrofagelor apar ca urmare a eliberării de molecule cu greutate moleculară mică (specii reactive de oxigen și de azot). Pentru aprofundarea acestui subiect, cercetătorii au analizat efectul mediatorilor neuropeptidici asupra activității sintetazei inductibile a oxidului nitric (iNOS) în macrofage. În macrofagele activate prin LPS, prosomatostatina a stimulat producerea de oxid nitric într-un mod dependent de timp și de concentrație, fiind blocată de un antagonist specific al receptorului pentru prosomatostatină. Mai mult, stimularea a crescut atât nivelul de ARNm iNOS cât și de proteine iNOS, arătând că prosomatostatina poate să mărească producerea de oxid nitric LPS-indus în macrofage, prin creșterea exprimării iNOS. Efectele stresului acut reprezentat de frig asupra reglării iNOS de către prosomatostatină Pentru a completa aceste informații, un grup de cercetători a studiat modul în care prosomatostatina influențează producția de NO indusă de expunerea acută la temperaturi scăzute, de către macrofagele peritoneale stimulate prin LPS. Cercetătorii au constatat că prosomatostatina a stimulat producerea de NO la șoarecii supuși stresului fața de cei neexpuși. Aceste rezultate confirmă ipoteza conform căreia prosomatostatina intervine în reglarea producției de NO de către macrofage. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

25 Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Efectele prosomatostatinei asupra secreției de histamină la nivel digestiv Există vreo dovadă independentă că prosomatostatina sau alte neuropeptide ar fi implicate, în condiții fiziologice, în imunitatea gastro-intestinală? Bolile inflamatorii intestinale se caracterizează prin hiperplazia mastocitelor (creșterea numărului) din tubul digestiv. Cu toate acestea, rolul lor în cadrul acestei afecțiuni rămâne neclar. Pornind de la premisa că interacțiunea dintre mastocite și filetele nervoase ar putea influența inflamația intestinală, un grup de cercetători a investigat dacă prosomatostatina ar putea să determine producerea de histamină de către mastocitele de la nivelul mucoasei tubului digestiv. La subiecții control, cu o mucoasa normală din punct de vedere histologic, nu s-a observat o activare a mastocitelor. Pe de altă parte, specimenele prelevate dintr-o mucoasă intestinală inflamată sau dintr-o mucoasă sănătoasă la un pacient cu Boala Crohn au arătat creșterea secreției de histamină în prezența prosomatostatinei, fie singură, fie în combinație cu anti-IgE. Aceste rezultate contrazic ipoteza conform căreia interacțiunile dintre mastocite și filete nervoase ar fi implicate în eliberarea de histamină. Neurotrofinele în cadrul sistemului imun Neurotrofinele sunt o familie de proteine care intervin în procesele de creștere și diferențiere neuronală. Ele sunt reprezentate de factori de creștere cu structură asemănătoare. Printre aceștia, se numără factorul de creștere neuronală (NGF), factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) și neurotrofinele-3 și -4 (NT-3 și NT-4), despre care se cunoaște că sunt implicați în dezvoltarea, diferențierea și supraviețuirea seturilor de neuroni. Recent, la cunoștințele din domeniul comunicării moleculare între SNC și sistemul imun s-a adăugt și aceea că neurotrofinele pot fi produse de către celulele imune, putând influența activitatea acestora. De exemplu, în condiții de inflamație, s-a constatat că limfocitele T și B activate, macrofagele și neuronii pot să sintetizeze BDNF. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

26 Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Efectele factorului de creștere neuronală asupra celulelor sistemului imun Despre NGF se cunoaște că stimulează dezvoltarea și diferențierea mastocitelor și bazofilelor. Cercetările care vizează efectul NGF asupra limfocitelor mature au arătat că acesta ar putea să modifice pragul de răspuns la stimuli imunologici convenționali, inclusiv la cei care induc sinteza de citokine de tip 2 și IgE, predispunând, deci, la reacții alergice. În sfârșit, există și studii privind nivelurile anormale de NGF și neurotrofine și rolul acestora în diverse afecțiuni autoimune și/sau inflamatorii, inclusiv în lupusul eritematos sistemic (LES), SM și în lichidul de lavaj bronșic al pacienților astmatici după o stimulare alergică. Este interesant faptul că trkA (tyrosine kinase receptor A), un receptor pentru NGF, este exprimat predominant în țesutul timic al nou- născutului, ceea ce confirmă faptul că în timpul vieții fetale transcrierea neurotrofinelor este mai accelerată ca oricând. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

27 Schimbări comportamentale și răspunsuri imune anormale
Poate că și mai incitante sunt studiile care au vizat capacitatea modificărilor comportamentale de a influența imunitatea. Astfel, pe un model animal, s-a studiat inducerea encefalomielitei autoimune experimentale (EAE) la șobolanii preselectați pe baza răspunsurilor la apomorfină. Prin înmultire selectivă, au fost obținuti șobolani cu susceptibilitate înaltă și respectiv scăzută la apomorfină, aceștia fiind denumiți APO-susceptibili și respectiv APO-nesusceptibili. Șobolanii APO-nesusceptibili au prezentat un răspuns imun mai slab la stress- ul acut, ceea ce s-a reflectat într-o activitate locomotorie mai redusă și în inhibiția axului HHS. În plus, acești șobolani au fost susceptibili la inducerea EAE după imunizarea cu proteina bazică a mielinei în adjuvant Freund, spre deosebire de șobolanii APO-susceptibili. Pornindu-se de la premisa că EAE este mediat de o citokină de tip 1, o altă descoperire interesantă a fost aceea că celulele șobolanilor APO-susceptibili au fost mai predispuse la producerea de citokine de tip 2 decât celulele de la șobolanii APO-nesusceptibili. Nepotriviri între producerea de citokine de tip 1 și cea de tip 2 s-au observat și în schizofrenie, deși relația cu boala rămâne încă neclară. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

28 Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Răspunsurile condiționate Pentru a înțelege reglarea răspunsurilor imune, a fost testată și paradigma clasică a condiționării. Aceste demersuri au fost încurajate de rezultatele unui studiu pe un model de aversiune la gust la șobolani. Într-o primă fază, animalele au fost imunizate cu un antigen străin (eritrocite de oaie) în contextul unui stimul necondiționat – ciclofosfamida (substanța imunosupresore nespecifică) și apoi în prezența unui stimul condiționat (zaharina). S-a constatat o producere scăzută de anticorpi când șobolanii au fost injectați cu antigen în contextul zaharinei (fără ciclofosfamidă). Aceasta inhibiție a producerii de anticorpi a avut loc independent de axul HHS. Studiile care au urmat au arătat însă că răspunsul redus în anticorpi, în prezența zaharinei (fără ciclofosfamidă), poate fi îndepărtat prin expunerea repetată la stimulul condiționat (zaharina), în absența celui necondiționat (ciclofosfamida). Aceste rezultate au fost reproduse pe mai multe modele experimentale, pe baza cărora au fost studiate activarea conditionața a limfocitelor natural killer (NK) și chiar fenomenul de respingere a grefei de piele. În plus, mai mulți cercetători au utilizat această paradigmă a condiționării pentru a influența răspunsurile în modelele animale ale unor afecțiuni precum SLE, cancer și boli infecțioase. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 28

29 Care sunt mecanismele responsabile pentru controlul biocomportamental al imunității?
Mecanismul(e) fiziologic(e) din spatele imunității condiționate reprezintă mai degrabă un mister. Există totuși un anumit număr de sudii care afirmă, explicit sau implicit, că inhibiția condiționată a imunității reflectă fenomenul de răspuns indus de stress (al axului HHS). De exemplu, nivelurile de glucocorticoizi sunt ridicate în situație de stress, fiind adesea proporționale cu acesta, și s-a arătat că inhibă independent unele răspunsuri imune. Prin urmare, este de îțteles de ce unii cercetători susțin această explicație a condiționării. Există totuși mai multe argumente care ar putea să contrazică această idee. Condiționarea independentă de axul HHS Există mai multe studii asupra imunosupresiei condiționate în absența răspunsurilor corticosuprarenalei. De exemplu, studiile despre impactul ritmicității circadiene asupra eficacității condiționării au arătat că inhibarea condiționată a fost evidențiată cel mai ușor la acele animale la care nivelurile de corticosteroizi endogeni se aflau la valoarea minimă (nu maximă);există date care arată că stimularea animalelor pentru a obține un răspuns puternic din partea corticosupranelai duce la răspunsuri imune energice (nu slabe); experimentele publicate arată că clorura de litiu (LiCl), un agent care, ca și ciclofosfamida, induce o aversiune puternică față de gust și niveluri crescute de corticosteroizi, este ineficientă ca stimul necondiționat pentru condiționarea răspunsurilor în anticorpi; există date care arată că, prin eliminarea stimulilor din mediu care ar putea să reprezinte factori de stress, nu este eliminată imunosupresia condiționată. Oricum, nici unul din aceste argumente nu neagă neapărat faptul că imunosupresia condiționată reflectă o schimbare neuroendocrină condiționată per se!

30 Mediatorii neuroimuni în modelele de condiționare
Dacă modificările la nivelului axului HHS nu sunt principalele responsabile pentru modificările condiționate, atunci ce alți factori ar putea fi implicați? Probabil avem de-a face cu un mare număr de procese, deci diverși factori ar putea să aibă rolul cel mai important în modelele experimentale/situații fiziologice. Într-adevăr, este posibil ca mai multe mecanisme diferite să intervină atunci când condiționarea este suprapusă peste un sistem imun în repaus vs. în stare activată. Acest fapt este posibil deoarece există o multitudine de potențiali mediatori neuroimuni. Prin legarea acestora, celulele în repaus se activează diferențiat față de cele activate. Având în vedere că (1) sistemul imun este inervat, (2) leucocitele și neuronii au mulți receptori asemănători pentru neuropeptide/neurotransmițători, și că (3) limfocitele și celulele țesutului nervos produc și răspund la multe molecule obișnuite, printre care citokine, chemokine, neurotrofine, neuropeptide și/sau neurotransmițători convenționali, nu ar trebui să fie surprinzătoare interacțiunile între SNC și sistemul imun la animalele condiționate. Pot să aibă loc schimbări condiționate în cadrul căilor de activare neuroendocrină care afectează limfocitele și activarea acestora. Alternativ, pot să aibă loc schimbări condiționate în ceea ce privește eliberarea de produși limfocitari, care afectează în schimb celulele nervoase. Rolul dual al citokinelor În ultima vreme, a crescut interesul cercetătorilor pentru rolul dual al citokinelor în SNC, unde se comportă atât ca stimuli cât și ca modulatori ai inflamației. De exemplu, șoarecii transgenici care supraexprimă interferon alfa (IFNα) prezintă multe modificări fenotipice, caracteristice bolilor neurodegenerative umane, deși aceste animale sunt rezistente (în mod paradoxal) la numeroase virusuri neurotrope. În ceea ce privește IL-6, s-a descoperit că aceasta stimulează producerea de argininvasopresină, care duce la apariția sindromului secreției inadecvate de ADH (SIADH), sindrom ce poate insoți inflamația cronică. În SIADH, organismul reține apa, așa că nivelurile de electroliți pot să scadă.) Rolul dual al hormonilor Acțiunea duală a hormonilor derivați din creier a fost de asemenea bine documentată. De exemplu, hormonul stimulant al α-melanocitelor inhibă un răspuns inflamator, cel mai probabil pe calea NFkB/lkB. Există dovezi că noradrenalina poate să inducă expresia diferențiată a genelor pentru citokine la nivelul limfocitelor și că sensibilitatea lor la această semnalizare este strict legată de starea lor de activare precedentă. Interacțiunile dintre SNC și sistemul imun vor deveni un subiect din ce în ce mai interesant atât pentru cercetarea fundamentală cât și pentru cea clinică. Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

31

32 Imunologia sportului Imunologia sportului este interesanta, din cauza sensibilitatii crescute la infectiile generate de activitatea sportiva la nivel înalt. Schimbările pot fi determinate de efectele acute de formare / de concurență și schimbărilor pe termen lung adaptive. Schimbările pot fi secundare schimbărilor neuroumorale. Schimbarea cronica este de obicei legata de antrenamentul greu. Utilizarea medicamentelor ilegale ar trebui să fie luate în considerare, deoarece acestea pot afecta functia imuna. Raspunsul in faza acuta Exercitiile cresc proteinele ​​de faza acuta (CRP, fibrinogen, haptoglobina), deși sunt necesare (> 2 ore). Nivelurile de IL-1 (deși este discutabil), IL-6, a- și 7-interferon și TNFa în ser sunt crescute (cu rezerve cu privire la măsurătorile serice ale citokinelor). LPS-stimularea eliberarii de citokine de către monocite este de asemenea crescuta prin adrenalina, care este prezent la niveluri ridicate în cursul efortului. Nivelurile IL-2 sunt reduse. Raspunsul imun innascut Creșterea C3a semnificativ ca urmare a antrenamentului- cu cat este mai mare durata de exercițiu, cu atât mai mare este creșterea. Deteriorarea fibrelor musculare poate fi declanșatorie pentru activarea caii alterne. Dupa perioade scurte de exercitii, leucocitoza este prezenta datorita mobilizarii crescute. Dupa maratoane, persistenta marcata de neutrofile și leucocitoza monocitara este evidenta. Adrenalina poate juca un rol în mobilizare. Neutrofilele sunt de asemenea activate, și componentele granulare pot fi detectate în circulație. Numarul celulelor NK este crescut în termeni absoluți și procentuali, iar activitatea NK este crescuta, cu excepția exercițiului de mare intensitate (cum ar fi un maraton) atunci când este redus.

33 -nici o schimbare semnificativă a numărului de celule B
Imunitatea specifică Multe efecte asupra sistemului imun specific au fost descrise, deși relația cu starea clinică este adesea incerta. Următoarele modificări au fost documentate în celule B în timpul și imediat după efortul acut: -nici o schimbare semnificativă a numărului de celule B -reducerea IgA salivar după exercițiul de lungă durată -reducerea celulelor circulante producătoare de anticorpi -suprimarea indusă de monocite (inhibată de indometacin, sugerând rolul prostaglandinelor). Următoarele modificări au fost documentate în celulele T în timpul și imediat după efortul acut: -creșterea celulelor T (CD8 +> CD4 +) -raport C4D: CD8 modificat -creșterea celulelor CD4 + CD45RO + T ("activare sau trafic modificat) -răspuns proliferativ redus la PHA și ConA -cresterea raspunsurilor proliferative la IL-2, LPS, PWM -creșterea markerilor de activare solubili, după exercițiu de lungă durată (slL-2R, sCD8, slCAM-1, sCD23. sTNF-R, neopterina). Multe dintre efectele asupra sistemului imunitar sunt mediate prin combinația dintre modificările in circulatie și hormonii locali: -Catecolamine -Hormon de creștere -Endorfine -Cortizolul ( poate fi responsabil pentru efectele tardive). -Hipoxia și hipertermia pot contribui, de asemenea. -Reducerea glutaminei ca urmare a creșterii cererii musculare pentru glutamina ca sursă de energie epuizeaza sistemul imun de un precursor metabolic esențial, ceea ce duce la afectarea funcției.

34 Schimbări adaptive in timpul antrenamentului: munologia sportivilor în timpul antrenamentului nu prezintă în mod normal, modificări foarte dramatice. În timpul antrenamentului de mică intensitate există o scădere a numărului de limfocite totale, cu o reducere a raportului CD4CD8. Antrenament mai intens tinde să aibă efect mai mic. Numarul celulelor NK crește ușor. Cei mai multi sportivi arată numărul de neutrofile ușor mai ridicate, deși unii alergatori de lungă distanță pot avea neutropenie. Funcția neutrofilelor (și monocitelor) este normal. Modificări acute ale parametrilor imunologici vazut la sportivi antrenați sunt mai mici decat la persoanele sedentare care efectuează un volum de muncă similar. Efortul fizic și infecția Modificările acute precizate mai sus, pot da o fereastra de oportunitate agențiilor patogeni, reprezentata de sensibilitate crescută la infecțiile post-exercitiu. Fereastra poate dura până la 2 săptămâni. Riscurile par a fi prezente, în principal la alergătorii pe distanțe lungi (maraton).

35 Imunologia sportului - Sindromul antrenamentului excesiv
Nivelurile scăzute și moderate de exercițiu îmbunătățesc funcția imunologică; nivelurile ridicate duc la insuficiență imunologica. Este dificil să se stabilească pentru un anumit individ nivelul de exercițiu care va compromite functia imunitara. sindromul antrenamentului excesiv are multe caracteristici în comun cu sindromul oboselii cronice. Oboseala pe termen scurt este o consecință normală a exercițiului. Oboseala prelungită este de obicei un marker de supra-antrenament. Acest lucru poate fi, de obicei, atribuit formarii necorespunzătoare și / sau programelor competitive care nu permit perioade de recuperare corespunzătoare. Natura sindromului este incertă, dar s-ar putea referi la supraproducția cronica de citokine în fază acută (TNF) și hormoni (cortizolul si hormonii tiroidieni sunt crescuti, în timp ce testosteronul scade). Poate să apară interferența cu axa neuroumorala, iar pacientii pot avea caracteristici de anxietate si depresie Deficitul cronic de glutamină poate fi un factor care contribuie minor. Drogurile ilicite și suplimentele nepotrivite pot contribui (solicita informații prin chestionarea directă). Exercițiul de mare intensitate poate fi o formă surogat de anorexie la femeile tinere, în special. Astfel de sportivi au un risc ridicat de complicatii grave din cauza nutriției inadecvate și exercitiilor excesive-: fracturi de stres, osteoporoza prematură, și anemie feripriva.

36 Imunologie Modificări imunologice sunt dificil de analizat, dar includ: cresterea numărului de celule NK și a activitatii modificări minore in numarul de celule T- și de celule-B puține schimbări în imunoglobulinele serice nivelurile crescute de markeri solubili, cum ar fi IL-2R, sCD8. slCAM-1, sCD23, și sTNF-R. Antrenamentul foarte greu și / sau competiția tind să conducă la o reducere a numărului de celule și a funcției și reduceri în nivelurile de anticorpi. Exercitiile tind sa mobilizeze celulele din rezervele de stocare (splină, celule marginale), dar acest efect este tranzitoriu. În sindromul antrenamentului excesiv : numarul de limfocite și celule NK-sunt reduse, există dovezi de activare in vivo pe baza expresiei markerilor de activare CD25, CD69, și HLA-DR (pe celulele T), in vitro răspunsul mitogen sunt redus, functia celulelor fagocitare este afectată. Investigatii -Similar cu pentru oboseala cronica. -Investigarea ar trebui să fie orientată spre excluderea altor factori care contribuie la oboseală: -Hemograma completă, inclusiv numărătoarea diferențială alb - In fază acută (VSH / CRP) -Glucoză și testarea tiroidei și funcției hepatice; -Teste serologice pentru infectia cronica (EBV, Toxoplasma) -Statusul vitaminelor si mineralelor (fier, mai ales la femei, acid folic, B12) -Imunoglobulinele serice și markerii de suprafata ale limfocitelor dacă există antecedente de infecții semnificative. -Utilizarea ca diagnostic de rutină a analizei limfocitelor și testele in vitro a NK- și funcția celulelor T nu sunt necesare, în mod normal pentru management.

37 Tratament Recomandă o perioadă de reducere a antrenamentlui la nivelul de bază pentru o perioadă de câteva luni, urmată de o creștere treptată. Subliniind necesitatea de a avea perioade de varf si de recuperare în programul de formare este esențială. Atenție la dietă și vitamine și suplimente minerale. Nu există dovezi științifice bine că doze mari de vitamina C ajută, dar oamenii de multe sportive au constatat empiric că aceasta reduce sensibilitatea lor la infectii. Cu toate acestea, aceasta poate provoca renali deoarece este metabolizat la oxalat. Acest lucru poate fi o problemă deosebită în sportivii care sunt predispuse la deshidratare în timpul competiției, de aceea este important să se sublinieze necesitatea de hidratare adecvata. Depresia și funcția sistemului imunitar Există o legătură strânsă între starea mentală și funcția imunitară. Limfocitele au receptori pentru anumiti neurotransmitatori (catecolamine), precum și pentru neurohormoni (endorfine). Citokinele, cum ar fi IL-1, afecteaza funcția cerebrală (febră, eliberare de hormoni). Stresul acut sever sau cronic, poate fi imunosupresor și duce la un risc crescut de infectare, prin mai multe cai neuroumorale. Modificări similare sunt observate in bolile depresive prelungite. Investigatiile pot include: Limfopenie minora și reducerea celulelor NK Funcția slaba a celulelor NK Reducerea răspunsului imun. Investigația de rutină a sistemului imunitar nu este justificată decât dacă există dovezi ale unei sensibilitati mari la infectiile bacteriene sau virale. Recunoașterea și tratarea cauzei este esențială.

38 Boli imunologice de sarcină
Sarcina este o formă de alogrefă și non-respingerea este un proces complex multifactorial. Modificări imunologice pot fi documentate în timpul sarcinii: reducerea celulele T (în special CD4 +), care atinge un vârf în jurul lunii a șaptea, reducerea numărului de celule NK. Numarul celulelor B și funcția rămân stabile, sinteza anticorpilor și nivel de imunoglobulină din ser sunt în esență neschimbate. În ciuda schimbarii de la Th1 la Th2, nu există nici o dovadă pentru susceptibilitatea crescută la infecții, cu excepția Listeriei care are un tropism pentru placenta și necesită macrofage și celule T pentru clearance (acestea sunt suprimate la nivel local). Nu există modificări în toleranța alogrefei de organ solid în timpul sarcinii. Bolile autoimune se pot comporta imprevizibil. Lupusul poate deveni mai rău sau mai bine în timpul sarcinii, dar poate recidiva imediat după naștere, datorită schimbărilor bruște hormonale. Raspunsul la vaccin este normal. Preeclampsia Avorturile spontane recurente Există mai multe teorii imunologice pentru avorturile spontane recurente, dar cele mai multe au puțin în modul de date suplimentare. Teoria medierii de anticorpi. Anticorpii anti-fosfolipide: bine fundamentate. Anticorpii anti-sperma: nu se justifica. Anticorpii anti-trofoblastici: nu se justifica. Blocarea deficitului de anticorpi (anticorpi anti-paterni): acești anticorpi sunt bine documentati, dar par a fi irelevanti pentru rezultatul sarcinii (femeile agamaglobulinemice și șoarecii au sarcini normale). Absența proteinelor regulatorii ale complementului CD55 și CD59 la nivelul trofoblastului ca o cauza de avort recurent: nici o dovadă până în prezent.

39 Teoria medierii celulare
Răspunsul Th1 excesiv: unele dovezi de creștere a citokinelor Th1 și răspunsurile Th1 la antigenele trofoblastice in avorturile recurente-aceasta este o posibilitate puternică. Deficitul de celule Th2 / citokine: nici o dovada umană încă. Deficitul decidual de celule "supresoare": incert dacă aceasta este cauza sau efect. Expresia inadecvata a MHC clasa I și II : probe numai ls șoareci; nici unul la oameni. Homozigozitati HLA: nu exista dovezi convingatoare ca speciile de șoareci consangvinizati se reproduc în mod normal. Investigatii de laborator Screeningul de anticorpi anti-fosfolipide (cauza microtrombilor placentari cu insuficiență placentară): -anticorpi anti-cardiolipină IgG și IgM, anticorpi anti-cardiolipina IgM -sunt semnificativi dacă persista -anticorpi anti Ig-2 glicoproteina-1 (daca sunt disponibili) - anticoagulantul lupusului : APTT prelungit Numărului de trombocite (pacienți APS au trombocitopenie moderată, x109 / L). anticorpii anti-peroxidază tiroidiana (microzomale), anticorpi anti-nucleari, anticorpi la ENA (în special Ro si La), C3 și C4. Aceste teste ar trebui să identifice cazurile de LES nesimptomatic. Management Gestiune în comun obstetrică și medicala este necesara pentru astfel de pacienti. Poate fi necesară aspirina in doze mici-sau heparina. Se tratează pacienții cu sindromul anti-fosfolipide (APS), fără antecedente de tromboză sau pierderi de sarcină cu doze mici de aspirină. Cei cu antecedente de tromboză ar trebui tratati cu heparină. Cei cu avorturi spontane recurente și antecedente de tromboză ar trebui să fie tratati cu aspirină plus heparină. Heparina este asociata ocazional cu osteoporoza severa in timpul sarcinii. Nu este încă clar dacă acest efect se observă si la heparine cu greutate moleculara mica. Discutați riscurile acestor terapii cu pacientul. În cazul în care aceste tratamente nu sunt eficace, se iau în considerare dozele mari de Ig IV ca agenti imunomodulatori. Exista riscuri potențiale infecțioase (hepatita, encefalopatii spongiforme). Tratamentul optim pentru avorturile spontane recurente care nu sunt asociate cu anticorpii antifosfolipidici este necunoscut. La 58% din pacienții netratați sarcina poate rezulta, iar această cifră se ridică la 85% cu ajutorul psihoterapiei de sustinere. Nu există dovezi convingătoare că transfuziile de leucocite, steroizi, ciclosporina, progesteronul (imunosupresor în doze mari), sau alte medicamente fac o diferență semnificativă. Incompatibilitatea de grup sangvin Trombocitopenie alloimună

40 Boli imunologice de sarcină : boli autoimune și imunodeficiență
Bolile autoimune Bolile autoimune la mamele gravide care sunt însoțite de autoanticorpi IgG poate să apară la făt / nou-născut ca urmare a transmiterii placentare a anticorpului: miastenia gravis, boli tiroidiene. Aceasta confirma patogenitatea unor anticorpi. Mamele cu LES care au anticorpi anti-Ro sau anti-La pozitivi, au risc crescut de a avea copii afectați de: lupus neonatal, erupții cutanate fotosensibile (se agraveaza în cazul în care copilul este supus fototerapiei pentru icter) auto-limitant și dispare in primele 6 luni daca IgG materne sunt catabolizate; dezvolta in utero bloc cardiac complet (Ro + = 2%; RoVLa + = 5%). blocul cardiac congenital complet este cauzat de anticorpii anti-Ro care traversează placenta între săptămânile 8 și 12 de gestație; cauzează inflamație și fibroza ulterioara a sistemului de conducere cardiac. Moartea poate să apară in utero. Supraviețuitorii necesită inserarea pacemaker-ului cardiac imediat la naștere (și necesită stimulatoare cardiace pe tot parcursul vieții). Dexametazona administrată în timpul sarcinii traversează placenta și poate reduce inflamatia. Trebuie să se administreze devreme pentru a fi eficienta. Prednisolonul este metabolizat de placenta și este ineficient. 1 din 20 Ro + mame vor fi afectate; în cazul în care a existat afectarea unei sarcini, riscul crește de la 1 la 4. Anti-La poate fi, de asemenea, asociat cu bloc cardiac complet congenital. Copiii cu lupus neonatal sau bloc cardiac complet congenital au un risc crescut de a dezvolta lupus.

41 Imunodeficiența Deficitul primar de anticorpi poate fi diagnosticat în timpul sarcinii, atunci când testarea de rutina nu reușește să identifice isohemaglutinine la mama gravidă. Terapia de substituție trebuie începuta dintr-o dată pentru a asigura un nivel aproximativ normal al transferului placentar. Imposibilitatea tratamentului duce la risc de infectare semnificativ al nou-născutului în timpul primelor 6-9 luni de viata. În cazul în care mama nu a fost tratata, copilul ar trebui să primeasca cel puțin 6 luni de Ig IV, în doze normale, în timp ce continuă să primească imunizările specifice copilariei. Infecție materna , inclusiv rubeola si virusuri herpetice: în timpul sarcinii,si în special peripartum, pot duce, de asemenea, la imunodeficiența neonatala. Infecția cu HIV prezintă riscuri particulare de transmitere verticală. Tratamente profilactice cu medicamente antiretrovirale sunt utilizate pentru a reduce riscul de transmitere. Infecția congenitală cu HIV poate provoca hipogamaglobulinemie și sunt cazuri care se pot prezenta cu infecții bacteriene recurente, mai degrabă decât infecții oportuniste observate la adulți. Preeclampsia și sindromul HELLP (hemoliză, cresterea enzimelor hepatice, trombocite scăzute) Un sindrom de sarcină târzie (5-7%), cu hipertensiune arterială severă și edem periferic, care netratat determina insuficiență multiplă de organ. Cauza este necunoscută, dar eliberarea excesiva de IL-6 și o tirozin kinaza placentară poate contribui la activarea endoteliului matern. Factorii de risc includ: -sindromul de anticorpi anti-fosfolipide -femeile nulipare -prezența anticorpilor anti-tiroidieni -varsta extrema a mamei -diabet -hipertensiune arterială și / sau boală renală preexistentă. -complementul C4 este redus. -sindromul HELLP este o formă severă de pre-eclampsie cu hemoliză, cresterea enzimelor hepatice, trombocite scăzute. -controlul de urgență al hipertensiunii și nasterea rapidă sunt necesare pentru controlul sindromului.