Strategija XVI: Periciklična premeštanja u sintezi

Παρουσίαση με θέμα: "Strategija XVI: Periciklična premeštanja u sintezi"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Strategija XVI: Periciklična premeštanja u sintezi
Strategija XVI: Periciklična premeštanja u sintezi. Specijalne metode za sintezu petočlanih prstenova Jedine periciklične reakcije koje smo do sada koristili su bile cikloadicije: Diels-Alder-ova reakcija i fotohemijske cikloadicije. Elektrociklične reakcije i sigmatropna premeštanja su takođe korisne reakcije u sintezi i kako je svaka od njih metoda na kojoj se bazira jedna sinteza petočlanih prstenova, one su pogodno grupisane u ovo predavanje. Elektrociklične reakcije Elektrociklična reakcija je građenje nove σ-veze između dva kraja jednog konjugovanog π-sistema (na račun elektrona iz tog π-sistema) ili obratna reakcija. Ciklizacija dienona do ciklopentenona (Nazarov-ljeva reakcija) Pentadienil katjoni ciklizuju iz osnovnog stanja (termički) do ciklopentenil katjona konrotatornom topologijom reakcije. Najvažniji primer ove reakcije je građenje ciklopentenona preko dva prikazana intermedijerna katjona. Npr. prirodni proizvod α-damaskon ciklizuje do navedenog jedinjenja u kiselom rastvoru. U retrosintetskom smislu treba diskonektovati vezu koja je nasuprot (veza a) karbonila u petočlanom prstenu, a sintezu sprovesti tretirajući odgovarajući dienon kiselinom ili Lewis-ovom kiselinom. Nesimetrični dienoni, kao što je ovaj prikazan, nisu naročito laki za sintezu, međutim svaka metoda kojom bi se oni sintetisali, pod kiselim uslovima izvođenja, obično daje ciklopentenon umesto ovih dienona. Prikazano aromatično jedinjenje je bilo potrebno u sintezi analoga steroida. Diskonekcija veze koja je nasuprot karbonilne grupe daje "dienon" koji je Friedel-Crafts-ov proizvod navedenog etra i hlorida kiseline. Sinteza je bila jednostavnija nego što se očekivalo: tretiranje slobodne kiseline polifosfornom kiselinom (PPA) u jednom koraku daje ciljni molekul, bez sumnje preko intermedijernog "dienona".

2 Prisustvo aromatičnog prstena nije neophodno: ista diskonekcija kod navedenog bicikličnog ketona daje na kraju cikloheksen i nezasićenu kiselinu. Sinteza u jednom koraku je ponovo bila uspešna. Sigmatropna premeštanja Sigmatropno premeštanje je monomolekulska reakcija u kojoj σ-veza menja svoj položaj u molekulu (uz odgovarajuće preuređenje π-sistema). Navedena reakcija je [3,3] sigmatropno premeštanje. Brojevi označavaju položaj nove σ-veze u odnosu na položaj stare. Premeštanje vinilciklopropana do ciklopentena Prilikom zagrevanja, vinilciklopropani izomerizuju u ciklopentene. Ovo je zabranjeno [1,3] sigmatropno premeštanje koje se ipak odvija jer je jako povoljno gledano sa strane entalpijskog efekta, pa se simetrijska barijera savladava lakše. Tako, navedeno jedinjenje se pri zagrevanju na 450 oC izomerizuje do konjugovanog ketona, sigurno preko proizvoda [1,3] premeštanja. Dobijeni proizvod je korišćen u sintezi prirodnog proizvoda zizaena. Najjednostavniji način kako uočiti premeštanje kao diskonekciju je napisati suprotnu reakciju od tog premeštanja. Navedeni ciklopentenon, potreban za izvesnu fotohemijsku sintezu, je mogao da se dobije iz dva različita vinilciklopropana. Nema nekih očiglednih diskonekcija za 1,2-disupstituisani ciklopropanski prekursor, dok α,β-diskonekcija 1,1-disupstituisanog prekursora otkriva aldehid koji se može dobiti barem na dva načina.

3 Prikazana je sinteza ovog aldehida metodom alkilovanja, koristeći stabilni cijanid i redukujući pomoću LiAlH4 (bolje rezultate bi dobili korišćenjem iBu2AlH, DIBAL). Wittig-ova metoda je korišćena za kontrolu kondenzacije na oksidacionom nivou kiseline, čineći je prilično dugom sintezom. Moguće je, da je kraći put, koji je predložen prethodnom diskonekcijom, isproban, ali da nije bio uspešan. Ovo premeštanje radi dobro i u slučaju heterociklusa: navedeni dihidro derivat pirola, potreban za sintezu izvesnog alkaloida, se raščlanjuje do odgovarajućeg imina koji se može dobiti iz benzil-cijanida. Sinteza je izvedena bez neočekivanih rezultata. [3,3] Sigmatropna premeštanja: Claisen-ovo, Cope-ovo i Carroll-ovo premeštanje Prvo ostvareno [3,3] sigmatropno premeštanje je bilo Claisen-ovo premeštanje – odličan metod za uvođenje alil grupa na benzenov prsten. Arilaliletar, koji je dobijen na uobičajen način, se premešta pri zagrevanju u odgovarajući o-alilfenol. Diskonekcija predstavlja smeštanje alil grupe na kiseonik, vodeći računa da se alil grupa obrne ako nije simetrična – zapaziti položaj R u navedene prve dve strukture.

4 Alifatična verzija ovog premeštanja je povezana sa imenima Cope-a i Claisen-a. Ovim premeštanjem se takođe konvertuje etarska C-O u C-C vezu u proizvodu. Navedeni alilni alkoholi su konvertovani u vinilne etre u reakciji sa još jednim vinilnim etrom (dajući aldehide ili ketone) ili sa orto-estrom (dajući estre). Premeštanje je brzo pri oC i daje odgovarajuća γ,δ-nezasićena karbonilna jedinjenja. Diskonekcije koje odgovaraju ovim reakcijama nisu tako očigledne. Pažljivo razmatranje ova dva primera bi trebalo da otkrije da je alilna grupa vezana za enolni položaj aldehida ili estra, tj. da su oba proizvoda γ,δ-nezasićena karbonilna jedinjenja. Ove reakcije su metode za regiospecifično alilovanje enolata, pa je diskonekcija ustvari razdvajanje alil grupe od enolata, nezaboravljajući obrtanje alil grupe. Claisen-Cope-ova reakcija je takođe jako stereoselektivna. Poznato je da prelazno stanje ove reakcije podseća na stoličastu konformaciju cikloheksana. Supstituenti na vitalnim položajima preferiraju ekvatorijalni položaj, pa u datom primeru dvoguba veza u proizvodu mora da bude trans. Prikazani vodonikovi atomi na crtežu pomažu čineći odnos grupa očiglednijim. Evans-u je bio potreban navedeni halogenid u sintezi perhidrohistrionikotoksina (moćan otrov iz kože Kolumbijskih žaba). Potrebni estar, čija redukcija daje odgovarajući alkohol, a iz koga se dobija halogenid, se može dobiti Claisen-Cope-ovim premeštanjem. Supstituent R, u stoličastom prelaznom stanju, je butil, pa se očekuje da stereoselektivnost bude visoka u smislu nastajanja trans proizvoda. Ako vam ova premeštanja izgledaju kao "akademske" reakcije koje su previše rafinirane za primenu u "gruboj" industriji iznenaditi ćete se. Carroll-ovo premeštanje, [3,3] sigmatropno premeštanje, je važan industrijski proces koji se koristi u sintezi vitamina A i nekih jedinjenja za parfimerijsku industriju (BASF, Nemačka). Navedeni keton, pominjan na prvom predavanju, je takođe γ,δ-nezasićeno karbonilno jedinjenje, i Claisen-Cope-ova diskonekcija sugeriše korišćenje navedenog alilnog alkohola i reagensa koji generiše enoletar acetona.

5 Carroll-ova reakcija koristi acetoacetatni estar, dobijen transesterifikacijom ili u reakciji sa diketenom, dajući odgovarajući enol koji može da podlegne [3,3] sigmatropnom premeštanju i da da kiselinu koja dekarboksiluje pod reakcionim uslovima. Sinteza polaznog alil alkohola je standardna acetilenska hemija. Geranilaceton, prirodni proizvod koji se takođe proizvodi u BASF-u, se može dobiti na isti način, jer je i ono γ,δ-nezasićeni keton. Diskonekcija sa alilnom inverzijom daje, takođe prirodni prozvod, linalool, koji se može dobiti iz prethodno sintetisanog ketona. Geometrija nove dvogube veze je korektne (trans) konfiguracije jer veća grupa preferira da zauzme ekvatorijalni položaj u prelaznom stanju Carroll-ovog premeštanja. Postoje tri generalne metode za sintezu alifatičnih šestočlanih prstenova, svaka dajući karakterističan šablon supstitucije na prstenu: 1. karbonilne kondenzacije – naročito Robinson-ova anelacija 2. Diels-Alder-ove reakcije 3. redukcije aromatičnih jedinjenja: a) potpuna redukcija b) parcijalna redukcija, naročito Birch-ova redukcija Šestočlani prstenovi Sve ove metode su do sada na predavanjima pominjane, osim Birch-ove redukcije, a metode 1 i 2 su detaljno analizirane. Obnovićemo ove prve dve i provesti više vremena na metodi 3. Karbonilne kondenzacije: Robinson-ova anelacija Robinson-ova anelacija je uvedena u nekom od prethodnih predavanja i predstavlja najvažniju od svih karbonilnih kondenzacija koje vode ka šestočlanim prestenovima.

6 Kada je Marx želeo da ispituje da li će alkil grupe ili COOEt bolje da migriraju u reakcijama premeštanja bila su mu potrebna jedinjenja navedenog tipa gde je identitet grupe R mogao lako da se menja. Jedna od dvogubih veza se može uvesti oksidacijom idealnog proizvoda Robinson-ove anelacije. Diskonekcija otkriva 1,3-dikarbonilno jedinjenje kao startni materijal, a ono se može dobiti iz lako dostupnih estara i etil-formijata. Nema dvosmislenosti u prvom koraku sinteze jer samo estar koji nosi R grupu može da enolizuje, a HCOOEt je elektrofilnija komponenta. Robinsonova anelacija je izvedena u dva koraka, a krajnja oksidacija pomoću hinona DDQ, koji je dobar reagens za dehidrogenizaciju. Diels-Alder-ova reakcija Ovoj reakciji (analizi njene regio- i stereoselektivnosti) je bio posvećen čitav jedan čas predavanja, a i deo prethodnog ispita (OSH). Kada je Bűchi želeo da sintetiše navedeni cikloheksen sa elektronakceptorskom grupom, svakako da mu je bila privlačna Diels-Alder-ova diskonekcija. Nažalost, Diels-Alder-ova reakcija daje "orto" i "para" proizvode, a ne "meta" kao što je naš ciljni molekul. Ova konkretna reakcija daje "para" proizvod. Alternativno, moguće je uočiti da je ciljni molekul γ,δ-nezasićeni keton, pa bi se mogao potencijalno dobiti Claisen-Cope-ovi premeštanjem. Ova diskonekcija je teška za praćenje, ali numeracija atoma bi trebalo da pomogne. Dobijeni molekul je veoma sličan Diels-Alder-ovom dimeru metilvinilketona, a Wittig-ova reakcija ih povezuje. Dimerizacija metilvinilketona je obično smetnja, ali čini navedeni dimer lako dostupnim. Claisen-Cope-ovo premeštanje je ravnoteža pomerena na stranu jedinjenja sa karbonilom (koji se gradi na račun C=C veze).

7 Ciklopentadien je takođe lako dostupan, pa je Diels-Alder-ov pristup naročito pogodan za jedinjenja sa navedeni bicikličnim skeletom, koji je čest u prirodnim proizvodima. Sinteza pentalenolaktona Danishefsky-og je koristila navedeni ciljni molekul kao intermedijer. Direktna Diels-Alder-ova diskonekcija nije tako dobra jer zahteva malo verovatne startne molekule. Ako prvo uklonimo acetal, odgovarajući diol bi mogao da se dobije iz alkena dihidroksilacijom. Diels-Alder-ova diskonekcija je i dalje nemoguća – dienofil je pod prevelikim naponom – ali minorna FGI dozvoljava dobru Diels-Alder-ovu reakciju između dikarboksiderivata acetilena i ciklopentadiena. Hidroksilacija bi trebalo da se odvija sa manje sterno zaštićene egzo strane, a Danishefsky je hidroksilovao pre građenja anhidrida. Poslednji korak se pokazao teškim usled uvođenja dodatnog napona, pa je bio neophodan specijalan reagens (EtOC≡CH).

8 Redukcija aromatičnih jedinjenja
Posebna pogodnost ovog pristupa je ta da je moguće iskoristiti aromatično jezgro za formiranje praktično bilo kog šablona supstituenata pre redukcije. Parcijalna (Birch-ova) redukcija omogućuje iskorišćenje latentne funkcionalnosti. Potpuna redukcija Potpuna redukcija benzena do cikloheksanskog prstena zahteva povišen pritisak i aktivan katalizator, i lakše se izvodi industrijski nego u laboratoriji. Diciklomin, spazamolitik, se može sintetisati na ovaj način, a njegova sinteza ilustruje da se šestočlani prstenovi mogu dobiti metodama koje nisu one već pomenute do sada. Diskonekcija estra otkriva kiselinu sa jednim prstenom koji je mogao da bude aromatičan. Ova logika je ustvari samo FGA. Ova kiselina se može dobiti prostim alkilovanjem, koristeći cijanid kao nukleofilnu komponentu. U praksi, bolji prinosi se dobijaju sastavljajući ceo molekul pre redukcije. Potreban alkohol je amin-epoksid adukt. Estri intermedijerne kiseline se takođe mogu dobiti Faworskii premeštanjem. Dva supstituenta koja su "udaljena" (ne nalaze se u nekom korisnom odnosu) u zasićenom jedinjenju se mogu dovesti u razuman odnos u aromatičnom jedinjenju. 4-t-Butilcikloheksanon je korišćen u mnogim konformacionim analizama – mi smo ga koristili kao polazno jedinjenje u nekom od prethodnih predavanja. Mi bi očigledno želeli da diskonektujemo vezu a: ovo je teško izvedivo u alifatičnom molekulu, ali je trivijalno u slučaju aromatičnog. Dve udaljene funkcionalne grupe se mogu slično dovesti u sintetski važan odnos u aromatičnom jedinjenju. Navedeni amin nema nekih očiglednih diskonekcija, ali sinteza odgovarajućeg aromatičnog amina je trivijalan problem dirigovanja elektrofilne aromatične supstitucije.

9 Birch-ova redukcija Birch-ova redukcija je parcijalna redukcija aromatičnih jedinjenja transferom elektrona iz rastvora aktivnih metala – obično Na u tečnom amonijaku ili Li u etil-aminu – u prisustvu slabih donora protona – obično alkohola. Reakcija se ponaša kao da je prikazani dianjon intermedijer, dajući ne konjugovane diene kao proizvode. Elektrondonoske grupe odbijaju dianjon i daju proizvode kod kojih je taj elektrondonorski supstituent na dvoguboj vezi, dok elektronakceptorski supstituenti stabilizuju dianjon delokalizacijom, pa daju proizvode gde ovi supstituenti nisu na dvogubim vezama. Navedeni epoksid se može dobiti hemoselektivnom epoksidacijom više supstituisane (i nukleofilnije) dvogube veze. Nekonjugovani dien je očigledan proizvod Birch-ove redukcije jer su oba elektrondonorska supstituenta na dvoguboj vezi. Alkoksibenzeni daju viniletre Birch-ovom redukcijom. Ova jedinjenja su latentni ketoni jer kisela hidroliza daje ketone. Cilji epoksid se može prvo diskonektovati, uklanjajući epoksid i acetal, do odgovarajućeg ketona. Mesto dvogube veze, izolovana od ketona, ali sa alkil suptituentom, sugeriše Birch-ovu redukciju. Ostatak je jednostavna aromatična hemija. Navedeni dien je jedini proizvod Birch-ove redukcije, kod koga su obe elektrodonorske grupe na dvogubim vezama. Ciljni molekul je bio potreban za sintezu nekog terpena.

10 Postoje i drugi reagensi za parcijalnu redukciju aromatičnih sistema: kontrolisanom redukcijom naftalena se može dobiti pet različitih proizvoda. Treba da imate na umu da su ova jedinjenja (proizvodi redukcije) stoga lako dostupni. Navedeni enon je moguće diskonektovati do 1,6-diketona. Rekonekcija na uobičajen način sugeriše oktahidronaftalen kao polazni materijal.