ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ Ως βιοδιαθεσιμότητα ορίζεται το ποσοστό της δόσης του φαρμάκου που φθάνει στην συστηματική κυκλοφορία, χωρίς να υποστεί χημική μεταβολή,

Παρουσίαση με θέμα: "ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ Ως βιοδιαθεσιμότητα ορίζεται το ποσοστό της δόσης του φαρμάκου που φθάνει στην συστηματική κυκλοφορία, χωρίς να υποστεί χημική μεταβολή,"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1

2 ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ Ως βιοδιαθεσιμότητα ορίζεται το ποσοστό της δόσης του φαρμάκου που φθάνει στην συστηματική κυκλοφορία, χωρίς να υποστεί χημική μεταβολή, ύστερα από τη χορήγησή του από το στόμα.

3 βιοδιαθεσιμοτητα AUC από το στόμα/AUC ενδοφλεβίως Χ 100
Το ποσοστό αυτό υπολογίζεται από την ακόλουθη εξίσωση: AUC από το στόμα/AUC ενδοφλεβίως Χ 100 Όπου AUC = Περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (Area Under concentration- time Curve)

4 ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤα Ύστερα από ενδοφλέβια χορήγηση, όλη η δόση του φαρμάκου εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία. Ύστερα από per os χορήγηση, ένα μέρος της δόσης του φαρμάκου μπορεί να μην φθάσει στη συστηματική κυκλοφορία, εξαιτίας ελλιπούς απορρόφησης και μεταβολισμού κατά την πρώτη δίοδό του από το ήπαρ

5

6

7

8

9 ΒΙΟΪΣΟΔΥΝΑΜΙΑ Η βιοϊσοδυναμία αναφέρεται στην αντιστοιχία μεταξύ κοινόχρηστων φαρμάκων και σκευασμάτων και καθορίζεται από τη βιοδιαθεσιμότητα. Δύο συναφή φάρμακα είναι βιοϊσοδύναμα εφόσον εμφανίζουν συγκρίσιμη βιοδιαθεσιμότητα. Είναι βασική παράμετρος του FDA, με επιτρεπτή απόκλιση αντιγράφου <20%.

10

11

12

13 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΠΡΩΤΗΣ ΔΙΟΔΟΥ (First-pass metabolism)
Το ποσοστό του φαρμάκου που μεταβολίζεται, ύστερα από τη χορήγησή του από το στόμα, κατά την πρώτη δίοδό του από το εντερικό τοίχωμα, την πυλαία κυκλοφορία και το ήπαρ, πριν φθάσει στη συστηματική κυκλοφορία. Ο πιο σημαντικός τόπος μεταβολισμού είναι το ήπαρ, αλλά μερικά φάρμακα μεταβολίζονται κατά τη διάρκεια της διόδου τους από το εντερικό τοίχωμα (π.χ. χλωροπρομαζίνη, οιστρογόνα, ισοπροτερενόλη, l-dopa) .

14 Μεταβολισμοσ πρωτησ διοδου
Ο μεταβολισμός πρώτης διόδου ασκεί επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα. Όταν το ποσοστό του μεταβολισμού πρώτης διόδου του φαρμάκου από το ήπαρ είναι μεγαλύτερο από 95% (π.χ. λιδοκαϊνη), τότε αποκλείεται η χορήγησή του από το στόμα και επιλέγεται μια παρεντερική οδός χορήγησης σε διαφορετική όμως δόση.

15

16

17 ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Απορρόφηση είναι η μεταφορά του φαρμάκου από τη θέση χορήγησής του στην κυκλοφορία του αίματος. Η ταχύτητα και η αποδοτικότητα της απορρόφησης εξαρτώνται από την οδό χορήγησης.

18

19 ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Παράγοντες που επηρεάζουν την απορρόφηση: Οδός χορήγησης
Μοριακό βάρος Βαθμός διάσπασης του φαρμάκου σε ιόντα Επιφανειακή τάση Διαλυτότητα ή μη σε ύδωρ και λίπη Ιστική αγγείωση

20

21

22 ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Για τα περισσότερα φάρμακα, η απορρόφηση λαμβάνει χώρα, ύστερα από την χορήγησή τους από το στόμα, στο ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου με παθητική διάχυση, μέσα από τις κυτταρικές μεμβράνες. Στη συνέχεια, τα φάρμακα εισέρχονται στο σύστημα της πυλαίας κυκλοφορίας. Η απορρόφηση με παθητική διάχυση γίνεται πιο εύκολα, όταν τα φάρμακα είναι λιποδιαλυτά, ενώ είναι περιορισμένη όταν τα φάρμακα είναι υδατοδιαλυτά.

23 ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Εξαιρέσεις:
Ορισμένα φάρμακα απορροφώνται με ενεργητική μεταφορά (π.χ. βιταμίνη Κ, l-dopa, a-methyl-dopa). Μερικά φάρμακα απορροφώνται σε ορισμένα τμήματα του εντερικού σωλήνα. Π.χ. Σίδηρος στο 12δάκτυλο και το ανώτερο τμήμα της νήστιδας. Βιταμίνη Β12 στο τελικό τμήμα του ειλεού. Αν και η απορρόφηση των περισσότερων φαρμάκων γίνεται στο ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου, εντούτοις απορρόφηση μπορεί να γίνει και στο κατώτερο τμήμα του ειλεού και στο παχύ έντερο. Ο τύπος αυτός απορρόφησης είναι σημαντικός για τις μορφές των φαρμάκων που απελευθερώνουν αργά τη δραστική ουσία.

24 απορροφηση Ενεργητική μεταφορά
Παθητική διάχυση Από περιοχή υψηλής προς περιοχή χαμηλής συγκέντρωσης Τα λιποδιαλυτά φάρμακα διέρχονται μέσω των κυτταρικών μεμβρανών Τα υδρόφιλα φάρμακα διακινούνται μέσω υδατοπερατών διαύλων Ενεργητική μεταφορά Από περιοχή χαμηλής προς περιοχή υψηλής συγκέντρωσης Απαιτείται κατανάλωση ενέργειας που παρέχεται από την υδρόλυση του ΑΤΡ Μεσολαβείται μέσω συγκεκριμένων πρωτεϊνών-φορέων

25 ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
1) ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ ΜΕΤΑΦΟΡΑ Απαιτεί ενέργεια, γιατί η μεταφορά επιτελείται αντίθετα προς την κλίση συγκέντρωσης. Να+ - Κ+ ATPάση Παρουσία λιποδιαλυτού μορίου στην κυτταρική μεμβράνη που δρα ως υποδοχέας και φορέας για το φάρμακο Μετά τη μεταφορά στο εσωτερικό του κυττάρου, ο ελεύθερος φορέας επιστρέφει στην εξωτερική επιφάνεια του κυττάρου για να παραλάβει ένα νέο μόριο φαρμάκου Απορρόφηση υδατοδιαλυτών φαρμάκων

26 ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
2) Διευκολυνόμενη διάχυση Αφορά κυρίως υδατάνθρακες και αμινοξέα Απαιτεί κατανάλωση ενέργειας Ακολουθεί την κλίση συγκέντρωσης Προϋποθέτει την παρουσία ειδικού μεμβρανικού υποδοχέα

27 ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
3) Ενδοκύττωση Πινοκύττωση ή φαγοκύττωση Απορρόφηση μεγαλομοριακών ουσιών, κυρίως πρωτεϊνών Απαιτεί ενέργεια

28 ΠΑΘΗΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ 1) Διήθηση
Διέλευση υδατοδιαλυτών ουσιών μέσω πόρων με υδρόφιλο τοίχωμα που βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη. Ακολουθεί την κλίση της υδροστατικής ή ωσμωτικής πίεσης Χαρακτηριστικό παράδειγμα το νεφρικό σπείραμα (ύδωρ, ουρία, λευκωματίνη)

29 ΠΑΘΗΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ 2) Διάχυση Ο πιο συνήθης τρόπος διακίνησης μορίων
Δεν απαιτεί ενέργεια Εξαρτάται από την διαφορά συγκέντρωσης μεταξύ των δύο διαμερισμάτων, την επιφάνεια της μεμβράνης που συμμετέχει στη διάχυση, το πάχος της μεμβράνης, το μοριακό βάρος της ουσίας, τη λιποδιαλυτότητα, τον ιονισμό (πολικότητα) της ουσίας

30

31

32

33 ΚΑΤΑΝΟΜΗ Η διεργασία κατά την οποία το φάρμακο εγκαταλείπει την κυκλοφορία και εισέρχεται στον διάμεσο χώρο ή στα κύτταρα των ιστών. Ο όγκος κατανομής ενός φαρμάκου Vd είναι ο θεωρητικός όγκος των διαμερισμάτων του σώματος που είναι απαραίτητο να περιέχει την ποσότητα (δόση) του φαρμάκου που χορηγήθηκε στην ίδια συγκέντρωση που βρίσκεται στο αίμα, με την προϋπόθεση ότι η κατανομή του είναι ομοιομερής. O φαινομενικός όγκος κατανομής προσδιορίζεται από την εξίσωση: Vd = δόση φαρμάκου/ C0 Όπου C0 η αρχική συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα Ο όγκος κατανομής είναι ένας αξιόπιστος προσδιορισμός της κατανομής του φαρμάκου μόνον όταν το φάρμακο είναι ομοιομερώς κατανεμημένο μέσα σε ολόκληρο το σώμα.

34 ΟΓΚΟΣ ΚΑΤΑΝΟΜΗΣ Στην ουσία, ο όγκος κατανομής είναι ο φαινομενικός όγκος στον οποίο μπορεί να διαλυθεί ένα φάρμακο. Γίνεται η παραδοχή ότι το φάρμακο κατανέμεται ισομερώς, με δεδομένο ότι ο μεταβολισμός και η αποβολή δεν έχουν λάβει χώρα. Στην πραγματικότητα, αυτό δεν αντιστοιχεί σε κανέναν πραγματικό όγκο. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής είναι η παράμετρος που συσχετίζει τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα με το ολικό ποσό του φαρμάκου στον οργανισμό. Παρέχει έναν αδρό υπολογισμό του πού πηγαίνει το φάρμακο στο σώμα. Χρησιμοποιείται επίσης για τον υπολογισμό της δόσης του φαρμάκου που απαιτείται για να επιτευχθεί μια επιθυμητή συγκέντρωσή του στο πλάσμα.

35

36

37 ΚΑΤΑΝΟΜΗ Όταν το φάρμακο έχει μεγάλο ποσοστό σύνδεσης με τα λευκώματα του πλάσματος (π.χ. βαρφαρίνη 99%), τότε ο όγκος κατανομής του είναι μικρός. Αντίθετα, όταν το φάρμακο συγκεντρώνεται σε ένα ειδικό όργανο (π.χ. ιώδιο στον θυρεοειδή αδένα), τότε η συγκέντρωσή του στο πλάσμα είναι μικρή και ο όγκος κατανομής πολύ μεγάλος.

38 ΚΑΤΑΝΟΜΗ Η κατανομή εξαρτάται από: Την αιματική ροή
Τη διαπερατότητα των τριχοειδών (με παθητική διάχυση ή ενεργητική μεταφορά) Τη χημική δομή του φαρμάκου (υδρόφοβα, υδρόφιλα) Τη σύνδεση με τις πρωτεϊνες του πλάσματος (λευκωματίνες, α1-όξινες γλυκοπρωτεϊνες, λιποπρωτεϊνες)

39

40

41 ΣΥΝΔΕΣΗ ΜΕ ΤΑ ΛΕΥΚΩΜΑΤΑ ΤΟΥ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ
Τα όξινα και τα ουδέτερα φάρμακα συνδέονται κυρίως με τη λευκωματίνη (αλβουμίνη). Τα βασικά φάρμακα συνδέονται και με την α1-όξινη γλυκοπρωτεϊνη Το ποσοστό σύνδεσης των φαρμάκων με τα λευκώματα του πλάσματος μεταβάλλεται ανάλογα με την ηλικία, τις συνοδές νόσους και την παρουσία άλλων φαρμάκων. Τα φάρμακα συναγωνίζονται μεταξύ τους για την κατάληψη των σημείων σύνδεσης με τα λευκώματα του πλάσματος.

42

43 Μεταβολισμοσ Τα περισσότερα φάρμακα υφίστανται μία ή περισσότερες μεταβολικές αντιδράσεις πριν απομακρυνθούν από τον οργανισμό. Μόνο λίγα φάρμακα απομακρύνονται αμετάβλητα από τους νεφρούς με τα ούρα χωρίς να έχουν υποστεί μεταβολισμό στον οργανισμό. Η δραστηριότητα των ενζυμικών συστημάτων που είναι υπεύθυνα για τον μεταβολισμό των φαρμάκων διεγείρεται ή αναστέλλεται από άλλα φάρμακα ή από παράγοντες του περιβάλλοντος. Οι τρόποι μεταβολισμού των φαρμάκων μπορούν να διακριθούν σε δύο μεγάλες ομάδες: 1) Αντιδράσεις φάσης Ι (μη συνθετικές) 2) Αντιδράσεις φάσης ΙΙ (συνθετικές)

44 ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΦΑΣΗΣ ι Καταλύονται από συστήματα ενζύμων μονοοξυγενασών που εντοπίζονται στο λείο ΕΔ των ηπατικών κυττάρων: 1) Σύστημα οξειδασών μικτής λειτουργίας 2) Κυτόχρωμα Ρ-450 Τα ενζυμικά αυτά συστήματα είναι υπεύθυνα για την οξείδωση, την αναγωγή, την υδρόλυση και την απαλκυλίωση των φαρμάκων, ανάλογα με την χημική δομή τους. Μερικά φάρμακα υφίστανται περισσότερες από μία χημικές αντιδράσεις, είτε διαδοχικά είτε μεμονωμένα. Το τελικό μεταβολικό προίόν των αντιδράσεων της φάσης Ι είναι συνήθως, όχι όμως πάντοτε, φαρμακολογικά αδρανές.

45 ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΦΑΣΗΣ ΙΙ Καταλύονται από ένζυμα που προσθέτουν στο φάρμακο ένα άλλο περισσότερο υδατοδιαλυτό μόριο, με αποτέλεσμα το σχηματισμό μιας περισσότερο υδατοδιαλυτής ουσίας που αποβάλλεται ευκολότερα από τους νεφρούς με τα ούρα. Ονομάζονται και <<συνθετικές μεταβολικές αντιδράσεις>>. Περιλαμβάνουν τη σύνδεση του φαρμάκου ή του μεταβολικού προϊόντος του (Οξειδωμένου ή αναχθέντος) με μια ενδογενή ουσία, π.χ. γλυκουρονικό οξύ, θειικό οξύ, αμινοξέα (γλουταθειόνη) ή ρίζα οξικού οξέος από το ακετυλοσυνένζυμο Α (Ν-ακετυλίωση). Τα προϊόντα που προκύπτουν είναι ως επί το πλείστον εντελώς αδρανή.

46

47

48 ΑΥΞΗΣΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ ΕΝΖΥΜΩΝ
Παρατηρείται όταν ενεργοποιείται η σύνθεση των μεταβολικών ενζυμικών συστημάτων στο ήπαρ. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η επιτάχυνση του ρυθμού μεταβολισμού των φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτά τα ενζυμικά συστήματα. Παραδείγματα φαρμάκων που προκαλούν ενεργοποίηση της σύνθεσης των μεταβολικών συστημάτων είναι τα βαρβιτουρικά, η ριφαμπικίνη, η καρβαμαζεπίνη, η διφαινυλυδαντοϊνη, το κάπνισμα…

49 ΑΥΞΗΣΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ ΕΝΖΥΜΩΝ
Κλινική σημασία: 1)Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με έκπτωση του θεραπευτικού αποτελέσματος εξαιτίας του αυξημένου ρυθμού μεταβολισμού των φαρμάκων και της ελάττωσης της επιθυμητής συγκέντρωσής τους στο πλάσμα π.χ. αντισυλληπτικά, πρεδνιζολόνη, θεοφυλλίνη, βαρφαρίνη αλληλεπιδρούν με κάπνισμα 2) Μεταβολή συγκέντρωσης βιταμινών και ορμονών στο πλάσμα 3)Εμφάνιση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών εξαιτίας της αυξημένης παραγωγής μεταβολικών (τοξικών) παραγώγων. Π.χ. ηπατοτοξικότητα από ισονιαζίδη σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ριφαμπικίνη 4) Μεταβολή ηπατικών λειτουργικών δοκιμασιών

50 ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ ΕΝΖΥΜΩΝ
Παρατηρείται όταν δύο φάρμακα συναγωνίζονται ποιο από αυτά θα χρησιμοποιήσει πρώτο το ίδιο μεταβολικό ενζυμικό σύστημα ή όταν ένα φάρμακο επηρεάζει την πρόσβαση ενός άλλου στο ενζυμικό σύστημα χωρίς αυτό να μεταβολίζεται από το ίδιο ενζυμικό σύστημα Η αναστολή οδηγεί στην αύξηση της σταθερής συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα. Το αποτέλεσμα είναι η αύξηση και η παράταση της φαρμακολογικής ενέργειας του φαρμάκου που υφίσταται την αναστολή. Κλινικά πιο σημαντική για τα φάρμακα εκείνα που έχουν μικρό θεραπευτικό δείκτη.

51 ΚΑΘΑΡΣΗ (CLEARANCE) Ως κάθαρση ορίζεται ο όγκος του διαμερίσματος του σώματος από τον οποίο απομακρύνεται το φάρμακο στη μονάδα του χρόνου. Η ολική σωματική κάθαρση ενός φαρμάκου είναι το άθροισμα των καθάρσεων από όλες τις οδούς απομάκρυνσης και κυρίως από το ήπαρ και τους νεφρούς. Η δόση συντήρησης του φαρμάκου προσδιορίζεται από την ολική σωματική του κάθαρση. Πλασματική κάθαρση είναι η απομάκρυνση του φαρμάκου από το διαμέρισμα του πλάσματος Η αποκλειστική ηπατική κάθαρση ενός φαρμάκου αποτελεί μέτρο της ηπατικής ενζυμικής δραστηριότητας.

52 ΧΡΟΝΟΣ ΗΜΙΣΕΙΑΣ ΖΩΗΣ Χρόνος ημίσειας ζωής (t 1/2) είναι ο χρόνος που χρειάζεται για να ελαττωθεί η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα στο μισό της αρχικής της τιμής. Εξαρτάται από: 1) την κάθαρση 2) τον όγκο κατανομής του Δίδεται από την εξίσωση: T ½ = x Vd / CL

53 ΧΡΟΝΟΣ ΗΜΙΣΕΙΑΣ ΖΩΗΣ Καθορίζει τη συχνότητα ή τα χρονικά διαστήματα χορήγησης των δόσεων του φαρμάκου, όταν η φαρμακολογική ενέργεια σχετίζεται άμεσα με τη συγκέντρωσή του στο πλάσμα. Πολλά φάρμακα παρουσιάζουν δύο φάσεις απομάκρυνσης: την ταχεία και τη βραδεία φάση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αρχικής ταχείας φάσης (φάσης κατανομής) καθορίζεται ως t ½ α, ενώ εκείνος της βραδείας φάσης απομάκρυνσης ως t ½ β.

54 Auc (Area under concentration-time curve)
Υπολογίζεται με τον τραπεζοειδή κανόνα. Το άθροισμα των τραπεζοειδών περιοχών υπολογίζεται και προστίθεται στην περιοχή του τελικού τριγώνου.

55

56 Cmax και Τmax Μέγιστη συγκέντρωση Cmax είναι η μεγαλύτερη συγκέντρωση του φαρμάκου που επιτυγχάνεται στο αίμα ύστερα από τη χορήγηση μιας συγκεκριμένης δόσης. Με την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης του φαρμάκου αρχίζει και το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα Ταυτόχρονα, όμως, οι δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρατηρούνται τη στιγμή που επιτυγχάνεται η μέγιστη συγκέντρωσή του. Μέγιστος χρόνος Τmax είναι ο χρόνος που χρειάζεται για να επιτευχθεί η μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου. Ο χρόνος αυτός επηρεάζεται από την κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα, καθώς και από φάρμακα και παθολογικές καταστάσεις που μεταβάλλουν τον χρόνο κένωσης του στομάχου.

57

58

59

60 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Ο όρος φαρμακοκινητική χρησιμοποιείται για να περιγράψει τον τρόπο με τον οποίο ένα φάρμακο παραλαμβάνεται από τον οργανισμό και περιλαμβάνει : 1) την απορρόφηση 2) το μεταβολισμό πρώτης διόδου 3) τη σύνδεση με τα λευκώματα του πλάσματος και των ιστών 4) τη κατανομή 5) τον μεταβολισμό 6) την απομάκρυνση από τον οργανισμό

61

62 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Βασικές φαρμακοκινητικές παράμετροι που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση του φαρμακολογικού αποτελέσματος είναι : Η βιοδιαθεσιμότητα Η πρωτεϊνική σύνδεση Ο όγκος κατανομής Ο χρόνος ημίσειας ζωής Οι μεταβολικές βιομετατροπές (μεταβολισμός) Η κάθαρση

63 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ Αναφέρεται και ως θεραπευτικό πλάτος και μπορεί να προσδιοριστεί, ύστερα από μελέτες σε πειραματόζωα, με την ακόλουθη εξίσωση: LD50/ED50 = δόση που φονεύει το 50% των πειραματοζώων / δόση που θεραπεύει το 50% των πειραματοζώων Δηλ. θανατηφόρα δόση/αποτελεσματική δόση

64 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ Αποτελεί ένα μέτρο ασφάλειας του φαρμάκου.
Φάρμακα με μεγάλο θεραπευτικό δείκτη παρουσιάζουν μια μεγάλη διαφορά (εύρος) ανάμεσα στη συγκέντρωση που προκαλεί ένα επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα και στη δόση που προκαλεί δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα. Φάρμακα με μικρό θεραπευτικό δείκτη έχουν μικρό εύρος ασφάλειας. Είναι εξαιρετικά δύσκολο να επιτευχθεί συγκέντρωση του φαρμάκου μέσα στα θεραπευτικά όρια για κάθε ξεχωριστή περίπτωση ασθενούς. Απαιτείται περιοδικός προσδιορισμός των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου (π.χ. διγοξίνη, διφαινυλυδαντοϊνη) ή ο προσδιορισμός ενός τελικού βιολογικού αποτελέσματος (π.χ. χρόνος προθρομβίνης για τη βαρφαρίνη).

65 ΣΥΓΓΕΝΕΙΑ Είναι η ικανότητα σύνδεσης του φαρμάκου με τον υποδοχέα.

66 ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ (POTENCY)
Η δραστικότητα (ή ισχύς) προσδιορίζει την ποσότητα του φαρμάκου που είναι απαραίτητη για να προκαλέσει μια συγκεκριμένη φαρμακολογική ενέργεια. Δηλαδή το μέτρο της δόσης που απαιτείται για να επιτευχθεί μια απόκριση.

67 ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ Η δραστικότητα συχνά εκφράζεται ως η δόση του φαρμάκου που απαιτείται προκειμένου να επιτευχθεί το 50% του επιθυμητού θεραπευτικού αποτελέσματος. Αυτή είναι η καλούμενη αποτελεσματική δόση (ED50)

68

69 Αποτελεσματικοτητα (efficacy)
Η αποτελεσματικότητα είναι ένα μέγεθος της μέγιστης δυνατής ενέργειας που μπορεί να προκαλέσει ένα φάρμακο. Δηλαδή η μέγιστη απόκριση του φαρμάκου που μπορεί να επιτευχθεί

70 ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ-ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
Η κλινική αξία ενός φαρμάκου εξαρτάται από την μέγιστη δυνατή ενέργειά του (δηλ. την αποτελεσματικότητα) σε σχέση με την πρόκληση ανεπιθύμητων ενεργειών. Αντίθετα, η σχετική δραστικότητα ενός φαρμάκου δεν σχετίζεται απαραίτητα με την κλινική χρησιμότητά του, επειδή, παρόλο που ένα φάρμακο μπορεί να είναι περισσότερο δραστικό από ένα άλλο, το φάρμακο αυτό μπορεί να προκαλεί περισσότερες δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες.

71

72

73

74

75 ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
Η φαρμακοδυναμική μελετά τις βιοχημικές δράσεις και τους μηχανισμούς με τους οποίους δρουν τα φάρμακα στον οργανισμό. Οι φαρμακοδυναμικοί στόχοι καλούνται υποδοχείς και μπορεί να είναι: 1) Ένζυμα 2) Πρωτείνες 3)Νουκλεϊνικά οξέα (DNA, RNA)- Γονίδια 4) Νευροδιαβιβαστές 5) Ορμόνες Οι υποδοχείς μπορεί να είναι: 1) Διαμεμβρανικοί 2) Ενδοκυτταρικοί

76 ΔΙΑΜΕΜΒΡΑΝΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ
Οι υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης είναι θέσεις στις κυτταρικές μεμβράνες, στις οποίες άλλες ουσίες (οι πρώτοι μεταβιβαστές) συνδέονται για να εξασκήσουν τη δράση τους σε κυτταρικό επίπεδο. Οι υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης είναι πρωτεϊνες και έχουν δύο θέσεις: Α) Μια αναγνωριστική θέση Β) Μια καταλυτική θέση Η αναγνωριστική θέση αναγνωρίζει την ουσία προς σύνδεση (πρώτος μεταβιβαστής που δίνει ένα πρώτο χημικό μήνυμα) και τη δεσμεύει. Η καταλυτική θέση υφίσταται μια αλλαγή δομής και είτε ενεργοποιεί ένα ένζυμο είτε ανοίγει ένα ιοντικό κανάλι.

77 ΔΙΑΜΕΜΒΡΑΝΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ
Υπάρχουν 2 τάξεις υποδοχέων: Α) Τάξη 1η : Οι υποδοχείς, όταν ενεργοποιούνται, γίνεται άνοιγμα καναλιών (Να+, Κ+,Ca++,Cl-) και επηρεάζεται η διαβατότητα της μεμβράνης. Είναι υπεύθυνοι για τη ρύθμιση της ροής των ιόντων μέσω των κυτταρικών μεμβρανών. Παρουσιάζουν ταχύτατη ανταπόκριση στην ενεργοποίηση. Β) Τάξη 2η : Οι υποδοχείς αποτελούνται από μια μακριά πεπτιδική αλυσίδα που βρίσκεται εντός της μεμβράνης και από μια ενδοκυτταρική καμπύλη, που βρίσκεται εντός του κυττάρου και συνδέεται με μια πρωτεϊνη (G-πρωτεϊνη). Ακολούθως, διεγείρει ένα δεύτερο μεταβιβαστή (δεύτερος αγγελιοφόρος) που δίνει ένα δεύτερο χημικό μήνυμα. Ο συχνότερος δεύτερος αγγελιοφόρος των βιολογικών συστημάτων είναι το cAMP: κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη που προέρχεται από το ΑΤΡ μετά την αποβολή δύο φωσφορικών.

78 ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ
Βρίσκονται μέσα στο κύτταρο. Είτε στο κυτταρόπλασμα είτε μέσα στον πυρήνα. Χαρακτηριστικά παραδείγματα οι στεροειδείς και οι θυρεοειδικές ορμόνες. Η ουσία που αναγνωρίζουν εισέρχεται μέσα στο κύτταρο με διάχυση και οι ενδοκυτταρικοί υποδοχείς συνενώνονται μαζί της. Η ουσία (το πρόσδεμα) πρέπει να είναι λιπόφιλη προκειμένου να επιτευχθεί η διάχυσή της εντός του κυττάρου. Απαιτείται μεγάλο χρονικό διάστημα για την ενεργοποίηση και την απόκριση των υποδοχέων. Το ενεργοποιημένο σύμπλεγμα υποδοχέα-ουσίας πορεύεται στον πυρήνα του κυττάρου όπου συνδέεται με ειδικές αλληλουχίες του DNA, το διεγείρει προς παραγωγή RNΑ, το οποίο μεταβαίνει στο τραχύ ΕΔ και οδηγεί σε πρωτεϊνοσύνθεση. Με αυτό τον τρόπο ρυθμίζει ουσιαστικά τη γονιδιακή έκφραση.

79 ΟΡΙΣΜΟΙ Αγωνιστής: Κάθε ουσία που ενεργοποιεί τον υποδοχέα αφού ενωθεί μαζί του, οδηγώντας σε βιολογική απόκριση Ανταγωνιστής: Κάθε ουσία που όταν ενωθεί με τον υποδοχέα δεν τον ενεργοποιεί και επομένως δεν παράγει βιολογική απόκριση Οι ανταγωνιστές έχουν συγγένεια με τους αντίστοιχους υποδοχείς, αλλά δεν υπάρχει καμιά αποτελεσματική δράση κατά τη σύνδεσή τους με αυτούς. Απλά , η σύνδεσή τους με τους υποδοχείς διαταράσσει την αλληλεπίδραση και αναστέλλει τη λειτουργία του αγωνιστή. Οι ανταγωνιστές δεν έχουν καμία επίδραση από μόνοι τους.

80 ΟΡΙΣΜΟΙ Ένα φάρμακο που συνδέεται σε έναν υποδοχέα και παράγει ένα μέγιστο αποτέλεσμα ονομάζεται πλήρης αγωνιστής. Εάν παράγει αποτέλεσμα μικρότερο του μέγιστου ονομάζεται μερικός αγωνιστής. Ο μερικός αγωνιστής οδηγεί σε βιολογική απόκριση, αλλά δεν μπορεί να παράγει το 100% της βιολογικής απάντησης, ακόμα και σε υψηλές δόσεις. Εάν το φάρμακο συνδέεται στον υποδοχέα, αλλά δεν ενεργοποιεί τους δεύτερους αγγελιοφόρους ονομάζεται ανταγωνιστής. Τα είδη σύνδεσης φαρμάκου-υποδοχέα είναι: 1) Αγωνιστής (εκδήλωση αποτελέσματος) 2) Ανταγωνιστής (εμπόδιση σύνδεσης με τον αγωνιστή) 3) Μερικοί αγωνιστές (δεν φθάνουν ποτέ στη μέγιστη εκδήλωση αποτελέσματος) 4) Αγωνιστές-ανταγωνιστές (μικτή δράση)

81 ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ Οι ανταγωνιστές εμποδίζουν ή αναστρέφουν τη δράση των αγωνιστών. Διακρίνονται σε συναγωνιστικούς και μη συναγωνιστικούς ανταγωνιστές. Ο συναγωνιστικός ανταγωνιστής προκαλεί μείωση της δραστικότητας του αγωνιστή μετατοπίζοντας την καμπύλη δόσης-απόκρισης προς τα δεξιά. Ο μη συναγωνιστικός ανταγωνιστής μπορεί να μειώσει τη μέγιστη απόκριση ενός αγωνιστή, δηλαδή την αποτελεσματικότητα. Οι συναγωνιστικοί ανταγωνιστές συναγωνίζονται με τον αγωνιστή για την ίδια θέση του υποδοχέα. Παρουσία σταθερής συγκέντρωσης ενός συναγωνιστικού ανταγωνιστή, η αύξηση στη συγκέντρωση του αγωνιστή οδηγεί σε αυξημένη πιθανότητα να επικρατήσει ο αγωνιστής στο σημείο του υποδοχέα και να παράγει ένα αποτέλεσμα. Ο αγωνιστής γίνεται δηλαδή λιγότερο δραστικός, γιατί επιτυγχάνεται το ίδιο μέγιστο αποτέλεσμα αλλά χρειάζονται υψηλότερες δόσεις για να γίνει αυτό. Οι μη συναγωνιστικοί δεσμεύονται σε διαφορετικό σημείο του υποδοχέα από αυτό του αγωνιστή, με αποτέλεσμα να εμποδίζουν είτε τη δέσμευση είτε τη δράση του αγωνιστή. Στην περίπτωση αυτή η αύξηση της συγκέντρωσης του αγωνιστή δεν είναι δυνατό να ξεπεράσει τον αποκλεισμό που προκαλεί ο μη συναγωνιστικός ανταγωνιστής, με αποτέλεσμα η μέγιστη απάντηση (αποτελεσματικότητα) του αγωνιστή να μειώνεται

82

83

84

85

86

87

88

89 ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ
Όταν ένας αγωνιστής (ή ανταγωνιστής) χορηγείται σε επαναλαμβανόμενες δόσεις μέσα σε σύντομο χρονικό διάστημα, προκαλείται μείωση της απόκρισης του κυττάρου. Αφού μεσολαβήσει μια περίοδος ηρεμίας, η χορήγηση του φαρμάκου επιφέρει απόκριση ίσης έντασης με την αρχική χορήγηση.

90