ΑΠΟΠΤΩΣΗ και ΚΑΡΚΙΝΟΣ Ο καρκίνος προκαλείται από δυσλειτουργία των μονοπατιών που ρυθμίζουν την κυτταρική διαφοροποίηση, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και.

Παρουσίαση με θέμα: "ΑΠΟΠΤΩΣΗ και ΚΑΡΚΙΝΟΣ Ο καρκίνος προκαλείται από δυσλειτουργία των μονοπατιών που ρυθμίζουν την κυτταρική διαφοροποίηση, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΑΠΟΠΤΩΣΗ και ΚΑΡΚΙΝΟΣ Ο καρκίνος προκαλείται από δυσλειτουργία των μονοπατιών που ρυθμίζουν την κυτταρική διαφοροποίηση, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την κυτταρική επιβίωση. Καρκινογένεση Καρκινογένεση → διαδικασία πολλαπλών βημάτων τόσο σε γενετικό όσο και σε φαινοτυπικό επίπεδο. Τα κακοήθη νεοπλάσματα έχουν διάφορα χαρακτηριστικά όπως η ανεξέλεγκτη αύξη- ση, η ικανότητα να διηθούν παρακείμενους ιστούς και να μετακινούνται σε απομακρυσμένες περιοχές. Η ανεξέλεγκτη αύξηση των καρκινικών κυττάρων προέρχεται από τη σταδιακή από- κτηση μεταλλάξεων στα γονίδια που ελέγχουν την κυτταρική αύξηση και διαφοροποίηση ή που ελέγχουν την απόπτωση. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τον πολλαπλασιασμό των νεοπλασμα- τικών κυττάρων χωρίς φυσιολογικούς περιορισμούς. Υπάρχουν έξι μεταβολές που καθορίζουν την αύξηση των όγκων: 1) αυτάρκεια των καρκινικών κυττάρων σε σήματα αύξησης, 2) «αναισθησία» των καρκινικών κυττάρων σε σήματα παρεμπόδισης της αύξησης, 3) απεριόριστες δυνατότητας αντιγραφής, 4) μεγάλες δυνατότητες αγγειογένεσης, 5) μετάσταση σε ιστούς και 6) αποφυγή του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωσης). Ο καρκίνος προκαλείται από δυσλειτουργία των μονοπατιών που ρυθμίζουν την κυτταρική διαφοροποίηση, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την κυτταρική επιβίωση. Καρκινογένεση Καρκινογένεση → διαδικασία πολλαπλών βημάτων τόσο σε γενετικό όσο και σε φαινοτυπικό επίπεδο. Τα κακοήθη νεοπλάσματα έχουν διάφορα χαρακτηριστικά όπως η ανεξέλεγκτη αύξη- ση, η ικανότητα να διηθούν παρακείμενους ιστούς και να μετακινούνται σε απομακρυσμένες περιοχές. Η ανεξέλεγκτη αύξηση των καρκινικών κυττάρων προέρχεται από τη σταδιακή από- κτηση μεταλλάξεων στα γονίδια που ελέγχουν την κυτταρική αύξηση και διαφοροποίηση ή που ελέγχουν την απόπτωση. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τον πολλαπλασιασμό των νεοπλασμα- τικών κυττάρων χωρίς φυσιολογικούς περιορισμούς. Υπάρχουν έξι μεταβολές που καθορίζουν την αύξηση των όγκων: 1) αυτάρκεια των καρκινικών κυττάρων σε σήματα αύξησης, 2) «αναισθησία» των καρκινικών κυττάρων σε σήματα παρεμπόδισης της αύξησης, 3) απεριόριστες δυνατότητας αντιγραφής, 4) μεγάλες δυνατότητες αγγειογένεσης, 5) μετάσταση σε ιστούς και 6) αποφυγή του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωσης).

2 H πλειονότητα των καρκίνων του ανθρώπου δημιουργείται από τους επιθηλιακούς ιστούς, από τους οποί- ους προέρχονται οι πλέον κοινοί ανθρώπινοι καρκίνοι, τα καρκινώματα. Στα καρκινώματα οφείλεται το 80% των θανάτων από καρκίνο στο Δυτικό κόσμο. Πολλά επιθήλια περιέχουν εξειδικευμένα εκκριτικά κύτταρα από τα οποία δημιουργούνται τα αδενοκαρκινώματα. Τα ογκογονίδια είναι τροποποιημένες μορφές των φυσιολογικών γονιδίων που ονομάζονται πρωτο-ογκο- γονίδια και ρυθμίζουν τη φυσιολογική κυτταρική αύξηση και διαφοροποίηση. Τα ογκοκατασταλτικά γονί- δια είναι γονίδια των οποίων τα προϊόντα αναστέλλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Η απώλεια των ογκοκατασταλτικών γονιδίων είναι κυρίως υπεύθυνη για την εμφάνιση του καρκίνου. Τα ογκοκατασταλ- τικά γονίδια επηρεάζουν το φαινότυπο του κυττάρου όταν χαθούν και τα δύο αλληλόμορφα. Η απώλεια της λειτουργίας των ογκοκατασταλτικών γονιδίων οφείλεται είτε σε μεταλλάξεις, είτε σε επιγενετική σιωπή των γονιδίων, είτε στη μεθυλίωση του προαγωγέα. Η απώλεια της ετεροζυγωτίας των ογκοκατασταλτικών γονιδίων είναι πιο συχνή σε σχέση με τις μεταλλάξεις ή τη μεθυλίωση του προαγωγέα και παρουσιάζε- ται με διαφορετική συχνότητα μεταξύ των διαφόρων γονιδίων. Η αποφυγή της απόπτωσης είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα των καρκίνων του ανθρώπου που προάγει το σχηματισμό των καρκινικών όγκων και συνεπώς η διέγερση του κυτταρικού θανάτου αποτελεί ισχυρό όπλο του οργανισμού στη μάχη ενάντια στον καρκίνο. Η ύπαρξη ελαττωματικών μονοπατιών απόπτωσης σχετίζεται με το σχηματισμό καρκινικών όγκων, τη μετάστασή τους και την ανθεκτικότητά τους στην αντικαρκινική θεραπεία. Η ογκογένεση δεν είναι απλά και μόνο απο- τέλεσμα του εκτεταμένου πολλαπλασιασμού λόγω ενεργοποίησης των ογκογονιδίων, αλλά εξαρτά- ται στον ίδιο περίπου βαθμό και από βλάβες στα σημεία ελέγχου της απόπτωσης. Πολλές από τις αλλαγές που επάγουν τον καρκινικό μετασχηματισμό, όπως η απορρύθμιση του πολλαπλασιασμού και η διήθηση που καθοδηγούνται από ογκογονίδια, στην πράξη ευαισθητοποιούν ένα κύτταρο για απόπτωση. Έτσι, θα επιβιώσουν και θα καταστούν μεταστατικά μόνο εκείνα τα μετασχηματισμένα κύτταρα τα οποία θα αποκτήσουν επιπλέον σφάλματα στα αποπτωτικά μονοπάτια και συνεπώς θα προστατεύονται από την επαγωγή του κυτταρικού θανάτου.

3 Η μετάσταση είναι μια βιολογική διεργασία πολλών σταδίων και αποτελεί την κύρια αφορμή του θανάτου που σχετίζεται με τον καρκίνο στους περισσότερους τύπους των στερεών όγκων. Στο κυτ- ταρικό επίπεδο η μετάσταση απαιτεί την αποκόλληση των κυττάρων από την αρχική θέση του και τη μετανάστευσή του μέσω του λεμφικού και του κυκλοφοριακού συστήματος. Τα μεταστατικά κύτταρα αφού μετακινηθούν μέσω των συστημάτων αυτών, εισβάλλουν και ενσωματώνονται σε συγκεκριμένες θέσεις αρχίζοντας τη δημιουργία και την αύξηση ενός νέου όγκου. Ενώ τα στάδια αυτά απαιτούνται για τη μετάσταση, η ικανότητα του κυττάρου να επιβιώνει μετά τη αποκόλλησή του από την αρχική θέση του είναι σημαντική παράμετρος στην εμφάνιση νέων καρκινικών όγκων. Στη μεταστατική διαδικασία συμμετέχουν πολυάριθμα γονίδια η έκφραση των οποίων ρυθμίζεται καθοδικά ή ανοδικά ανάλογα με το στάδιο της μεταστατικής πορείας ενός καρκινικού κυττάρου. Βασικό συστατικό της μετάστασης είναι η αγγειογένεση. H ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να μετακινούνται σε όργανα που βρί- σκονται μακριά από την αρχική θέση σχηματισμού τους καθοδηγείται από δύο τύπους παραγόντων: τις πολύπλο- κες αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στα καρκινικά κύτταρα με το άμεσο περι- βάλλον τους και τις αλλαγές που υφί- στανται τα κύτταρα αυτά ώστε να προ- σαρμοστούν στο νέο περιβάλλον. Σε αυτούς τους τελευταίους παράγοντες ανήκει και ένα από τα πλέον σημαντικά γνωρίσματα των καρκινικών κυττάρων: η ικανότητά τους να αποφεύγουν την απόπτωση.

4 Η μετάσταση περιλαμβάνει αρκετά διακριτά στάδια τα οποία ελέγχονται μέσω της ανοδικής ή καθοδικής ρύθ- μισης πολυάριθμων γονιδίων. Τα καρκινικά κύτταρα αρ- χικά αποκτούν την ικανότητα μετανάστευσης και διήθη- σης που τους επιτρέπει να αφήσουν τον πρωτογενή όγκο, να διασχίσουν τη βασική μεμβράνη και να εισέλ- θουν στο κυκλοφοριακό ή το λεμφικό σύστημα, με συ- νέπεια να μην βρίσκονται σε επαφή με την EMC και να μην λαμβάνουν σήματα επιβίωσης. Έτσι, τα κύτταρα αυτά πρέπει να αποκτήσουν την ικανότητα επιβίωσης χωρίς να βρίσκονται σε επαφή με το εξωκυτταρικό υλικό (ανθεκτικότητα στην ανοικία). Η ανθεκτικότητα στην ανοικία επιτρέπει στο κύτταρο να φύγει από τον πρωτο- γενή όγκο και να επιβιώσει απουσία προσκόλλησής του στην ECM ή στα γειτονικά κύτταρα, κάτι που διευκολύ- νει την ικανότητά του να ταξιδεύει σε όργανα που βρί- σκονται μακριά από τη θέση δημιουργίας του πρωτογε- νούς όγκου. Το καρκινικό κύτταρο θα προσκολληθεί στα τοιχώματα των αγγείων του λεμφικού ή του κυκλοφορι- ακού συστήματος και διασχίζοντας τα τοιχώματα αυτά θα βρεθεί σε ένα νέο περιβάλλον. Το κύτταρο αυτό πρέπει να επιβιώσει και να πολλαπλασιαστεί στο νέο περιβάλλον σχηματίζοντας το δευτερογενή (μεταστα- τικό) όγκο. Στην πορεία αυτή συμβαίνουν αλλαγές στην έκφραση γονιδίων που συμμετέχουν στην κυτταρι- κή προσκόλληση, την κυτταρική επιβίωση, στο χημειο- τακτισμό και στη δημιουργία αυξητικών παραγόντων και miRNAs. ECM – εξωκυτταρική θεμέλια ουσία, ΕΜΤ – επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάπτωση, ΜΕΤ – μεσεγ- χυματική-επιθηλιακή μετάπτωση, ΜΜΡs – μεταλλο- πρωτεάσες.

5 Η μετάσταση παρατηρείται πιο συχνά σε συγκεκριμένες περιοχές του σώματος περιλαμβανομένων των λεμφαδένων, των πνευμόνων, του ήπατος, του νωτιαίου μυελού, του εγκεφάλου και του περιτοναίου. Κάθε είδος καρκίνου έχει προτίμηση για συγκεκριμένα όργανα. Όταν συμβεί, η μετάσταση παρατηρείται σε δύο τουλά- χιστον όργανα. Η διήθηση και η μετάσταση των καρκινικών κυττάρων ευθύνονται για το 90% των θανάτων από καρκίνο. Απεικόνιση των θέσεων μετάστασης διαφόρων τύπου καρκίνου. Το πάχος των βελών αντιπροσωπεύει τη σχετική συχνότητα των κλινικά προφανών μεταστάσεων από τον αρχικό όγκο.

6 Η δυσλειτουργία του μονοπατιού της απόπτω- σης όχι μόνο προάγει την ογκογένεση, αλλά καθι- στά τα καρκινικά κύτταρα ανθεκτικά στη συνήθη αντικαρκινική θεραπεία, αφού τα περισσότερα αντικαρκινικά φάρμακα δρουν μέσω της επαγω- γής της απόπτωσης. Καθώς η ρύθμιση της από- πτωσης βασίζεται σε πολλούς μηχανισμούς μετα- γωγής σήματος, τα καρκινικά κύτταρα εφαρμό- ζουν διάφορες στρατηγικές για να καταστείλουν την αποπτωτική απόκριση. Πολυάριθμα μονοπά- τια μεταγωγής σήματος, περιλαμβανομένων μονοπατιών επιβίωσης και μονοπατιών επαγω- γής κυτταρικού πλήγματος, συνδέονται με τον αποπτωτικό μηχανισμό διαμορφώνοντας άμεσα τη δράση συστατικών του αποπτωτικού μηχανι- σμού ή βασικών ρυθμιστικών μορίων του μονο- πατιού μεταγωγής του αποπτωτικού σήματος. Πολλά μονοπάτια μεταγωγής σήματος συγκλί- νουν στα ίδια σημεία ελέγχου του βασικού μη- χανισμού της απόπτωσης, που περιλαμβάνει μέλη της οικογένειας Bcl-2, τους υποδοχείς θα- νάτου, τις IAPs και τη c-FLIP. Η καταστολή της απόπτωσης κατά την καρκινογένεση πιστεύεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και την επέκταση ορισμένων καρκίνων. H Αχίλλειος φτέρνα πολλών καρκινικών κυττάρων είναι η ευαισθησία τους σε ορισμένα ερεθίσματα που οδηγούν στον κυτταρικό θάνατο. Μετά από κυτταρικό πλήγμα ή βλάβη του DNA, το κύτταρο αποφα- σίζει αν θα υποστεί απόπτωση ή όχι και η απόφαση αυτή λαμβάνε- ται αρχικά από τις BH3-only πρωτεΐνες.

7 Τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να αποκτήσουν ανθεκτικότητα έναντι της απόπτωσης εκφράζοντας αντι-αποπτωτικές πρωτεΐνες, όπως η Bcl-2, ή ρυθμίζοντας καθοδικά (ή με μετάλλαξη) προ-αποπτωτικές πρωτεΐνες, όπως η Bax. Η έκφραση τόσο της Bcl-2 όσο και της Bax ρυθμίζεται από το ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53. Η υπερέκφραση των Bcl-2, Bcl-x L ή Mcl-1 προστατεύει τα καρκινικά λεμφικά και μυελο- ειδή κύτταρα από την επίδραση πολλών αντικαρκινικών μέσων. Η συνδυασμένη απώλεια των Bax και Bak καθιστά διάφορους κυτταρικούς τύπους ανθεκτικούς στην αντικαρκινι- κή θεραπεία, ενώ η δυσλειτουργία του μονοπατιού των υποδοχέων θανάτου δεν έχει τόση σημασία. Σε πολλούς τύπους ανθρώπινων καρκίνων οι αυξημένες συγκεντρώσεις των Bcl-2, Bcl-x L, Mcl-1 ή A1/Bfl1 σχετίζονται άμεσα με την ανθεκτικότητα των κυττάρων αυτών στη χημειοθεραπεία. Διαφορετικές BH3-only πρωτεΐνες είναι απαραίτητες για την έναρξη της απόπτωσης με τη χρήση διαφόρων αντικαρκινικών θεραπειών. Για τις αντικαρκινικές θεραπείες που προκαλούν βλάβη στο DNA παίζει κρίσιμο ρόλο η p53 και η μεταγραφή των γονιδίων Puma (κυρίως) και Noxa. Η απόπτωση μετά την επίδραση γλυκοκορτικοειδών, που χρησι- μοποιούνται για τη θεραπεία ορισμένων κακοήθων λεμφωμάτων, απαιτεί την παρουσία των Bim, Puma και Bmf. Οι παρεμποδιστές της HDAC προκαλούν τον κυτταρικό θάνατο με τρόπο που εξαρτάται από τις Bim και Bmf, ενώ ο επαγόμενος από την ταξόλη κυτταρι- κός θάνατος εξαρτάται σημαντικά από τη Bim. Η αποτελεσματική θανάτωση των κυττά- ρων σε Β λεμφοειδείς όγκους που σχετίζονται με τη Myc δεν εξαρτάται μόνο από την παρουσία των Puma και Noxa, αλλά απαιτεί και τη Bim. Τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να αποκτήσουν ανθεκτικότητα έναντι της απόπτωσης εκφράζοντας αντι-αποπτωτικές πρωτεΐνες, όπως η Bcl-2, ή ρυθμίζοντας καθοδικά (ή με μετάλλαξη) προ-αποπτωτικές πρωτεΐνες, όπως η Bax. Η έκφραση τόσο της Bcl-2 όσο και της Bax ρυθμίζεται από το ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53. Η υπερέκφραση των Bcl-2, Bcl-x L ή Mcl-1 προστατεύει τα καρκινικά λεμφικά και μυελο- ειδή κύτταρα από την επίδραση πολλών αντικαρκινικών μέσων. Η συνδυασμένη απώλεια των Bax και Bak καθιστά διάφορους κυτταρικούς τύπους ανθεκτικούς στην αντικαρκινι- κή θεραπεία, ενώ η δυσλειτουργία του μονοπατιού των υποδοχέων θανάτου δεν έχει τόση σημασία. Σε πολλούς τύπους ανθρώπινων καρκίνων οι αυξημένες συγκεντρώσεις των Bcl-2, Bcl-x L, Mcl-1 ή A1/Bfl1 σχετίζονται άμεσα με την ανθεκτικότητα των κυττάρων αυτών στη χημειοθεραπεία. Διαφορετικές BH3-only πρωτεΐνες είναι απαραίτητες για την έναρξη της απόπτωσης με τη χρήση διαφόρων αντικαρκινικών θεραπειών. Για τις αντικαρκινικές θεραπείες που προκαλούν βλάβη στο DNA παίζει κρίσιμο ρόλο η p53 και η μεταγραφή των γονιδίων Puma (κυρίως) και Noxa. Η απόπτωση μετά την επίδραση γλυκοκορτικοειδών, που χρησι- μοποιούνται για τη θεραπεία ορισμένων κακοήθων λεμφωμάτων, απαιτεί την παρουσία των Bim, Puma και Bmf. Οι παρεμποδιστές της HDAC προκαλούν τον κυτταρικό θάνατο με τρόπο που εξαρτάται από τις Bim και Bmf, ενώ ο επαγόμενος από την ταξόλη κυτταρι- κός θάνατος εξαρτάται σημαντικά από τη Bim. Η αποτελεσματική θανάτωση των κυττά- ρων σε Β λεμφοειδείς όγκους που σχετίζονται με τη Myc δεν εξαρτάται μόνο από την παρουσία των Puma και Noxa, αλλά απαιτεί και τη Bim.

8 Δίκτυα μεταγωγής σήματος στο μελάνωμα, πορεία της ανάπτυξής του και επίδραση των μελών της οικογένειας Bcl-2. Το μελάνωμα προέρχεται από τα μελανοκύτταρα του δέρματος τα οποία μέσα από μια σειρά αλλαγών μετατρέπονται από κανονικά κύτταρα σε σπίλο, αρχικό όγκο και τελικά στο μεταστατικό μελάνωμα. Γονίδια τα οποία έχουν σιωπήσει επιγενετικά, μεταλλαχθεί ή απουσιάζουν αναγράφονται σε κάθε ένα από τα στάδια των αλλαγών μετατροπής των μελανοκυττάρων σε κύττα- ρα μελανώματος. Κατά την ανάπτυξη του μελανώματος είναι συχνές μεταλλάξεις στις N-RAS και B- RAF και μεταλλάξεις στους ρυθμιστές της λειτουργίας των μελανοκυττάρων, όπως οι MITF και Bcl- 2. Στη συνέχεια, αλλαγές στις ΡΤΕΝ, CDKN2A και mΗ2Α μαζί με ενεργοποιούσες μεταλλάξεις στο μονοπάτι Akt/ΡΙ3-Κ συνεργάζονται με τις αρχικές μεταλλάξεις στις N-RAS και B-RAF. Στη συνέχεια πιστεύεται ότι ακολουθούν μεταλλάξεις στην p53 και στην Apaf-1 που επηρεάζουν το μιτοχονδρι- ακό μονοπάτι της απόπτωσης. Παράλληλα με τα γεγονότα αυτά μεταβάλλεται η έκφραση και η λειτουργία των μελών της οικογένειας Bcl-2: παρατηρείται αύξηση της έκφρασης των αντι-από- πτωτικών μελών με παράλληλη συντονισμένη μείωση της έκφρασης των προ-αποπτωτικών μελών, με συνέπεια την ανθεκτικότητα των κυττάρων μελανώματος στις αποπτωτικές διεγέρσεις.

9 Πρωτεΐνες Bcl-2Έκφραση/ΛειτουργικότηταΤύπος καρκίνου Αντι-αποπτωτικές Bcl-2 Αύξηση Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL), οξεία μυελοειδής λευχαιμία (AML), διάχυτο λέμφωμα των μεγάλων Β-κυττάρων (DLBCL), πολλαπλό μυέλωμα, χρόνια λεμφοβλαστική λευχαιμία (CLL), γλοιοβλάστωμα, μελάνωμα, καρκίνος πνεύμονα, καρκίνος προστάτη, καρκίνος μαστού, καρκίνος νεφρών, καρκίνος ορθού. Bcl-x L Αύξηση Πολλαπλό μυέλωμα, χρόνια μυελοειδής λευχαιμία, σάρκωμα Kaposi, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα,, αδενοκαρκίνωμα ορθού, αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα, καρκίνος παγκρέατος. Mcl-1 ΑύξησηΟξείες λευχαιμίες, πολλαπλό μυέλωμα, χρόνια λεμφοβλαστική λευχαιμία, μελάνωμα Bfl-1/Α1 ΑύξησηΔιάχυτο λέμφωμα των μεγάλων Β-κυττάρων, χρόνια μυελοβλαστική λευχαιμία Bcl-w ΑύξησηΑδενοκαρκίνωμα ορθού Προ-αποπτωτικές Bax/BakΜείωση Καρκίνος του παχέος εντέρου, καρκινώματα γαστρεντερικού συστήματος, αιματολογικοί καρκίνοι, λεμφώματα Τ κυττάρων, χρόνια λεμφοβλαστική λευχαιμία BH3-only Bid Μείωση Χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία, διάχυτο λέμφωμα των μεγάλων Β-κυττάρων, οξεία προ-μυελωτική λευχαιμίας Bim ΜείωσηΛεμφώματα, καρκίνος νεφρών Bmf ΜείωσηΧρόνια λεμφοβλαστική λευχαιμία, οξεία και χρόνια μυελογενής λευχαιμία Bad ΜείωσηΛεμφώματα, χρόνια και οξεία μυελογενής λευχαιμία Bik ΜείωσηΛεμφώματα, χρόνια μυελογενής λευχαιμία, καρκινώματα νεφρών PUMA ΜείωσηΛεμφώματα, χρόνια λεμφοβλαστική λευχαιμία Noxa ΜείωσηΛεμφώματα, μυελώματα Hrk ΜείωσηΛεμφώματα κεντρικού νευρικού συστήματος ΒΝΙΡ3 Αύξηση Μείωση ↑Καρκίνος του προστάτη, πολυμορφικοί όγκοι γλοιοβλαστώματος, καρκίνος του ενδομητρίου, καρκίνος του τραχήλου, μεταστατικός καρκίνος του μαστού, καρκίνος του πνεύμονα, φλοιώδη λεμφώματα, αδενοκαρκινώματα γαστρεντερικού συστήματος ↓Καρκίνος παγκρέατος, καρκίνος παχέος εντέρου και γαστρεντερικού συστήματος, ηπατοκυτταρικά καρκινώματα, πολλαπλό μυέλωμα, αιματολογικοί όγκοι ΣΧΕΣΗ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΣ Bcl-2 ΜΕ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ

10 Η πρωτεΐνη p53 είναι μεταγραφικός παράγοντας που ανακαλύφθηκε το 1979 και χαρακτηρί- στηκε ως ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη στις αρχές της δεκαετίας του 1990. Αργότερα έγινε αντι- ληπτό ότι η φυσιολογική p53, εκτός από την ογκοκατασταλτική δράση της, συμμετέχει επίσης στη ρύθμιση πολλών κυτταρικών διαδικασιών, περιλαμβανομένων του ελέγχου του κυτταρι- κού κύκλου, της επισκευής του DNA, της κυτταρικής διαφοροποίησης, της κυτταρικής γήραν- σης, της σταθερότητας του γονιδιώματος, της απόπτωσης και της αυτοφαγίας, αποκρινόμενη σε διάφορα πλήγματα, όπως η βλάβη του DNA, η ενεργοποίηση των ογκογονιδίων και η υπο- ξία. Ο ρόλος της p53 ως ογκοκατασταλτικής πρωτεΐνης είναι πιθανόν μια σχετικά πρόσφατη εξελικτική προσαρμογή των οργανισμών που ζουν αρκετά χρόνια για την αντιμετώπιση της σημαντικής αναγεννητικής ικανότητάς τους. Η σημασία της p53 στη διατήρηση της σταθερό- τητας του γενώματος αποδεικνύεται από το γεγονός ότι το γονίδιο p53 ή η πρωτεΐνη p53 απενεργοποιούνται στο 50% των διαφόρων τύπων καρκίνου στον άνθρωπο. Ο μηχανισμός δύο βημάτων για την απόφαση της τύχης του κυττάρου. Στο πρώτο βήμα αποφασίζεται αν η βλάβη του DNA είναι αρκετά σοβαρή έτσι ώστε να ενεργοποιηθεί η κασπάση-3 μέσω του μονοπατιού της μιτοχονδριακής p53. Αν αυτό συμβαί- νει, τότε ενεργοποιείται η απόπτωση χωρίς να παρεμβληθεί παύση του κυτταρικού κύκλου. Στις άλλες περιπτώσεις, η πυρη- νική p53 μεταγράφει το γονίδιο p21, το οποίο επάγει την παύση του κυτταρικού κύκλου, έτσι ώστε να επιτευχθεί η επιδιόρθωση του DNA. Στο δεύτερο βήμα διαπιστώνεται αν η επιδιόρθωση του DNA έχει επιτευχθεί. Εάν ναι, το κύτταρο επιβιώνει. Αν η επιδιόρθωση της βλάβης δεν είναι δυνατή, η p53 επάγει την έκφραση των προ-αποπτωτικών γονιδίων και την έναρξη της απόπτωσης.

11 Η βλάβη του DNA γίνεται αντιλη- πτή από την πρωτεΐνη 53ΒΡ1 και το σύμπλοκο MRN, με συνέπεια την ενεργοποίηση κινασών μεταγωγής σήματος (DNA-PK, ATM/ATR). Υποστρώματα των κινασών αυτών είναι η p53 και οι κινάσες Chk1 και Chk2, με αποτέλεσμα είτε την παύση του κυτταρικού κύκλου και τη γήρανση (μέσω της Cdc25B/C και της p21), είτε την απόπτωση (μέσω της απελευθέρωσης του Cyt c από τα μιτοχόνδρια). Τα ίδια μονοπάτια ενεργοποιούνται και στην περίπτωση μείωσης του μεγέθους ή δυσλειτουργίας των τελομερών. Η δραστικότητα της p53 ελέγχεται μέσω ενός πολύπλοκου δικτύου μετα-μεταφραστικών αλλα- γών, όπως φωσφορυλίωσης, ακετυλίωσης, προσθήκης ομάδων Ub και SUMO, κυτταροπλασμα- τικής απομόνωσης, κλπ. Η Mdm2 παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της σταθερότητας της p53.

12 Το γονίδιο p53 μπορεί α) να ενεργοποιήσει πρωτεΐνες επισκευής του DNA, σε περίπτωση βλάβης του DNA, β) να συγκρατήσει τον κυτταρικό κύκλο στο σημείο ελέγχου G1/S για την αναγνώριση του ελαττωμα- τικού DNA, και γ) να ενεργοποιήσει την έναρξη της απόπτωσης, αν η βλάβη του DNA αποδειχτεί ότι δεν είναι δυνατό να επιδιορθωθεί. Η παύση του κυτταρικού κύκλου δίνει χρόνο στο κύτταρο για την επισκευ- ή του DNA και αν αυτό δεν είναι δυνατόν τότε το κύτταρο υφίσταται απόπτωση. Έτσι, αν το σύστημα μεταγωγής σήματος p53 λοξοδρομήσει αρχίζει η δημιουργία καρκινικών όγκων. Οι ογκοκατασταλτικές ιδιότητες της p53 οφείλονται στη λειτουργία της ως βασικού ελεγκτή των σημείων ελέγχου του κυτταρι- κού κύκλου επάγοντας, ανάλογα με τις συνθήκες, την παύση του κυτταρικού κύκλου, την κυτταρική γή- ρανση ή την απόπτωση. Η p53 ρυθμίζει ανοδικά τη μεταγραφή αρκετών γονιδίων που συμμετέχουν στην παύση του κυτταρικού κύκλου ( p21, Gadd45) ή της επαγωγής της απόπτωσης (π.χ. Bax, Apaf-1, κασπάση-9, Fas, TRAIL-R2, PIG, PUMA, Noxa) και καθοδικά τα διάφορα αντι-αποπτωτικά γονίδια, όπως τα Bcl-2, Bcl-x L και survivin. Το γονίδιο p53 μπορεί α) να ενεργοποιήσει πρωτεΐνες επισκευής του DNA, σε περίπτωση βλάβης του DNA, β) να συγκρατήσει τον κυτταρικό κύκλο στο σημείο ελέγχου G1/S για την αναγνώριση του ελαττωμα- τικού DNA, και γ) να ενεργοποιήσει την έναρξη της απόπτωσης, αν η βλάβη του DNA αποδειχτεί ότι δεν είναι δυνατό να επιδιορθωθεί. Η παύση του κυτταρικού κύκλου δίνει χρόνο στο κύτταρο για την επισκευ- ή του DNA και αν αυτό δεν είναι δυνατόν τότε το κύτταρο υφίσταται απόπτωση. Έτσι, αν το σύστημα μεταγωγής σήματος p53 λοξοδρομήσει αρχίζει η δημιουργία καρκινικών όγκων. Οι ογκοκατασταλτικές ιδιότητες της p53 οφείλονται στη λειτουργία της ως βασικού ελεγκτή των σημείων ελέγχου του κυτταρι- κού κύκλου επάγοντας, ανάλογα με τις συνθήκες, την παύση του κυτταρικού κύκλου, την κυτταρική γή- ρανση ή την απόπτωση. Η p53 ρυθμίζει ανοδικά τη μεταγραφή αρκετών γονιδίων που συμμετέχουν στην παύση του κυτταρικού κύκλου ( p21, Gadd45) ή της επαγωγής της απόπτωσης (π.χ. Bax, Apaf-1, κασπάση-9, Fas, TRAIL-R2, PIG, PUMA, Noxa) και καθοδικά τα διάφορα αντι-αποπτωτικά γονίδια, όπως τα Bcl-2, Bcl-x L και survivin. Απεικόνιση των διαφόρων μονοπατιών η επαγωγή των οποίων εξαρτάται από την ενεργοποίηση της p53. Το είδος της διέγερ- σης και ο συγκεκριμένος κυτταρικός τύπος καθορίζουν ποιο μονοπάτι θα κυριαρχήσει έναντι των άλλων μετά την ενεργοποίηση της p53. Φαίνεται ότι η συνδυασμένη απώ- λεια πολλών μονοπατιών (επισκευή βλά- βης του DNA, παύση του κυτταρικού κύ- κλου, απόπτωση και/ή κυτταρική γήρανση) και όχι μόνο η απώλεια ενός απλού μονο- πατιού ευθύνεται για τη μεγάλη συχνότητα και την ταχεία εμφάνιση των καρκινικών όγκων στην περίπτωση μεταλλάξεων της p53 σε ποντίκια και σε ανθρώπους.

13 Οι μεταβολές στα μονοπάτια των υποδοχέων θανάτου έχουν μεγάλη σημασία στον καρκίνο και ιδιαίτερα για τους μηχανισμούς εκείνους που οδηγούν στην ικανότητα των καρκινικών όγκων να αποφεύγουν την ανοσοαπόκριση. Τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν διαφόρους τρόπους για να απενεργοποιήσουν το εξωτερικό μονο- πάτι της απόπτωσης, όπως η καθοδική ρύθμιση των υποδοχέων θανάτου και η ανοδική ρύθμιση των υποδοχέων-δολωμάτων. Επιπλέον, οι αντι-αποπτωτικές πρωτεΐνες που έχουν την περιοχή DED, όπως η c- FLIP, η PEA-15 και η FADD εκφράζονται ελαττωματικά μετά από κυτταρικό πλήγμα. Αυξημένα επίπεδα c-FLIP έχουν παρατηρηθεί σε πολλούς καρκινικούς όγκους, όπως π.χ., στον καρκίνο του προστάτη, της μήτρας, των ωοθηκών, του γαστρεντερικού συστήματος και ορισμένων λευχαιμιών. Η ΡΕΑ-15 συμβάλλει στην αύξηση των καρκ- ινικών όγκων προλαμβάνοντας την απόπτωση, ενώ διαμεσολαβεί και στην ανθεκτι- κότητα των καρκινικών κυττάρων στη χημειοθεραπεία. Η FADD βρίσκεται στο χρω- μόσωμα 11q13.3 και η θέση αυτή σχετίζεται συχνά με κακοήθειες. Η FADD μπορεί να δρα ως καταστολέας όγκων, in vivo. Η απώλεια της έκφρασης της FADD επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να αποφεύγουν τον κυτταρικό θάνατο που γίνεται μέσω των υποδοχέων θανάτου. Στον άνθρωπο, η έκφραση της FADD μειώνεται ή χάνεται τελείως στην οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία. O TNFα συμμετέχει στην αγγειογένεση των καρκινικών όγκων, τη διήθηση και τη μετάσταση. Οι μεταβολές στα μονοπάτια των υποδοχέων θανάτου έχουν μεγάλη σημασία στον καρκίνο και ιδιαίτερα για τους μηχανισμούς εκείνους που οδηγούν στην ικανότητα των καρκινικών όγκων να αποφεύγουν την ανοσοαπόκριση. Τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν διαφόρους τρόπους για να απενεργοποιήσουν το εξωτερικό μονο- πάτι της απόπτωσης, όπως η καθοδική ρύθμιση των υποδοχέων θανάτου και η ανοδική ρύθμιση των υποδοχέων-δολωμάτων. Επιπλέον, οι αντι-αποπτωτικές πρωτεΐνες που έχουν την περιοχή DED, όπως η c- FLIP, η PEA-15 και η FADD εκφράζονται ελαττωματικά μετά από κυτταρικό πλήγμα. Αυξημένα επίπεδα c-FLIP έχουν παρατηρηθεί σε πολλούς καρκινικούς όγκους, όπως π.χ., στον καρκίνο του προστάτη, της μήτρας, των ωοθηκών, του γαστρεντερικού συστήματος και ορισμένων λευχαιμιών. Η ΡΕΑ-15 συμβάλλει στην αύξηση των καρκ- ινικών όγκων προλαμβάνοντας την απόπτωση, ενώ διαμεσολαβεί και στην ανθεκτι- κότητα των καρκινικών κυττάρων στη χημειοθεραπεία. Η FADD βρίσκεται στο χρω- μόσωμα 11q13.3 και η θέση αυτή σχετίζεται συχνά με κακοήθειες. Η FADD μπορεί να δρα ως καταστολέας όγκων, in vivo. Η απώλεια της έκφρασης της FADD επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να αποφεύγουν τον κυτταρικό θάνατο που γίνεται μέσω των υποδοχέων θανάτου. Στον άνθρωπο, η έκφραση της FADD μειώνεται ή χάνεται τελείως στην οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία. O TNFα συμμετέχει στην αγγειογένεση των καρκινικών όγκων, τη διήθηση και τη μετάσταση.

14 Αν και οι κασπάσες αποτελούν βασικούς παράγοντες του μηχανισμού θανά- του των καρκινικών κυττάρων, μεταλλάξεις των γονιδίων που κωδικοποιούν για τις κασπάσες δεν είναι συχνές σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα, σε αντίθεση με τις μεταλλάξεις της p53 ή συστατικών του μονοπατιού PI3-K. Οι αλλαγές της δραστικότητας των κασπασών κατά την ογκογένεση οφείλονται σε μεταλλάξεις, μεθυλίωση των προαγωγέων, εναλλακτική διασύνδεση και μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις. Σε πολλούς τύπους καρκίνου, όπως σε διάφορες αιματολογικές κακοήθειες και σε συμπαγείς καρκινικούς όγκους, παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα έκφρασης των IAPs. Πολλά καρκινικά κύτταρα υπερεκφράζουν την ενδογε- νή ΧΙΑΡ η έκφραση της οποίας, ανάλογα με το είδος του καρκίνου, οδηγεί συχνά σε ανθεκτικότητα των κυττάρων στην απόπτωση και σε άσχημη πρό- γνωση για τη ζωή του ασθενούς. Το πιο χαρακτηριστικό παράδειγμα υπερ- έκφρασης των IAPs είναι η survivin η οποία εκφράζεται σε εμβρυακούς ιστούς και διάφορους καρκινικούς τύπους, αλλά απουσιάζει από τους υγιείς ιστούς των ενήλικων ατόμων. Η παρουσία της survivin σε καρκινικούς όγκους ασθενών σχετίζεται με άσχημη πρόγνωση, υψηλά ποσοστά αποτυχίας της αντικαρκινικής θεραπείας και επιπλοκές της ασθένειας. Αν και οι κασπάσες αποτελούν βασικούς παράγοντες του μηχανισμού θανά- του των καρκινικών κυττάρων, μεταλλάξεις των γονιδίων που κωδικοποιούν για τις κασπάσες δεν είναι συχνές σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα, σε αντίθεση με τις μεταλλάξεις της p53 ή συστατικών του μονοπατιού PI3-K. Οι αλλαγές της δραστικότητας των κασπασών κατά την ογκογένεση οφείλονται σε μεταλλάξεις, μεθυλίωση των προαγωγέων, εναλλακτική διασύνδεση και μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις. Σε πολλούς τύπους καρκίνου, όπως σε διάφορες αιματολογικές κακοήθειες και σε συμπαγείς καρκινικούς όγκους, παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα έκφρασης των IAPs. Πολλά καρκινικά κύτταρα υπερεκφράζουν την ενδογε- νή ΧΙΑΡ η έκφραση της οποίας, ανάλογα με το είδος του καρκίνου, οδηγεί συχνά σε ανθεκτικότητα των κυττάρων στην απόπτωση και σε άσχημη πρό- γνωση για τη ζωή του ασθενούς. Το πιο χαρακτηριστικό παράδειγμα υπερ- έκφρασης των IAPs είναι η survivin η οποία εκφράζεται σε εμβρυακούς ιστούς και διάφορους καρκινικούς τύπους, αλλά απουσιάζει από τους υγιείς ιστούς των ενήλικων ατόμων. Η παρουσία της survivin σε καρκινικούς όγκους ασθενών σχετίζεται με άσχημη πρόγνωση, υψηλά ποσοστά αποτυχίας της αντικαρκινικής θεραπείας και επιπλοκές της ασθένειας.

15 Οι Hsps, περιλαμβανομένων των Hsp90, Hsp70 και Hsp27, παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα έκφρασης στους συμπαγείς καρκινικούς όγκους και στους αιματολογικούς καρκίνους. Επειδή πολλές ογκογενείς πρωτεΐνες που είναι απαραίτητες για τον κυτ- ταρικό μετασχηματισμό, όπως οι Ras, Akt και HER2, μπορούν να συνδεθούν με τη Hsp90, η αύξηση των επιπέδων της Hsp90 ευνοεί την έναρξη και την πορεία της καρκινογένεσης. Επίσης η έκφραση των Hsp27 και Hsp70 είναι ανώμαλα υψηλή στα καρκινικά κύτταρα. Αυτές οι Hsps συμμετέχουν στην καρκινογένεση και στην ανθεκτικότητα των καρκινικών κυττάρων στην απόπτωση, παρεμποδίζοντας βασικά μόρια τελεστές του αποπτωτικού μηχανισμού. Τα μικρο-RNAs (miRNAs) ανήκουν σε μια ομάδα συντηρημένων, κοντών μονόκλωνων RNAs που δεν κωδικοποιούν για πρωτεΐνες, αλλά διαδραματίζουν ζωτικής σημασίας ρόλους ρυθμίζοντας την έκφραση του 30%, περίπου, του γενώματος. Ορισμένες ογκοκατασταλτικές οικογένειες των miRNAs, όπως οι οικογένειες miR-15a - miR-16-1, miR-29 και let-7, μπορεί να διαμορφώσουν τα βασικά αποπτωτικά μονοπάτια. Βρέ- θηκε ότι τα miR-15a και miR-16-1 στοχεύουν τη Bcl-2 και η υπερέκφρασή τους μει- ώνει τη λειτουργία της. Λόγω της υπερέκφρασής τους στα καρκινικά κύτταρα, τα miR-15a - miR-16-1 μπορεί να ρυθμίσουν το εσωτερικό μονοπάτι της απόπτωσης. Ορισμένα miRNAs, όπως το miR-21, το σύμπλεγμα miR-17-92, τα miR-221,-222 και τα miR-272,-273, ρυθμίζουν αρνητικά την απόπτωση και ενισχύουν την τιμή του πολ- λαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων. Το αντι-αποπτωτικό miR-21 είναι το πλέον σταθερό και ανοδικά εκφραζόμενο miRNA σε πολλούς τύπους καρκίνου.

16 Στόχοι αντικαρκινικής θεραπείας σε διάφορα στάδια της αποπτωτικής πορείας.

17 ΦάρμακοΕταιρείαΚλινική φάσηΔράσηΣχόλια ΑΒΤ-737 ΑΒΤ-263 (BH3 mimetics) Abbott Labs Φάση Ι και Ι/ΙΙ για NHL, CLL, SCLC Μικρά μόρια που μιμούνται τη δράση της περιοχής ΒΗ3 και στοχεύουν τις Bcl-2, Bcl- x L και Bcl-w Η ΑΒΤ-263 λαμβάνεται από το στόμα Obatoclax (GX15-070) (BH3 mimetics) Gemin X Φάση Ι και ΙΙ σε αιμοτολογικούς καρκίνους και καρκίνο του πνεύμονα Μικρό μόριο που μιμείται τη δράση της περιοχής ΒΗ3 Πιθανόν παρεμποδίζει όλες τις αντι-αποπτωτικές πρωτεΐνες Oblimersen (μη νοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο) Genta Σε διάφορες φάσεις, περιλαμβανομένης και της φάσης ΙΙΙ, για μελάνωμα και CLL Στοχεύει τη Bcl-2 Οριακή κλινική δράση, δεν είναι βέβαιο ότι το φάρμακο μειώνει τα επίπεδα της Bcl- vivo AT-101 (παράγωγο της γοσσυπόλης) Ascenta TherapeuticsΦάση ΙΙ σε διάφορες μορφές καρκίνου Μικρό μόριο που μιμείται τη δράση της περιοχής ΒΗ3 Η ΑΤ-101 είναι το αρνητικό εναντιομερές της γοσσυπόλης Κλινικές μοριακές αντι-καρκινικές θεραπείες που στοχεύουν τις Bcl-2 πρωτεΐνες και τους TRAIL - TRAIL-R Θεραπευτικοί στόχοιΦάρμακαΤύπος καρκίνου TRAILrhTRAILΠροχωρημένοι στερεοί όγκοι, non-Hodgkin λέμφωμα (NHL) Υποδοχέας TRAIL-R1MapatumumabΠροχωρημένοι στερεοί όγκοι, NHL Υποδοχέας TRAIL-R2Lexatumumab, AMG 655, ApomabΠροχωρημένοι στέρεοι όγκοι

18 Παρά την ετερογένεια των όγκων, σχεδόν όλα τα καρκινικά κύτταρα παρουσιάζουν αυξημέ- νη πρόσληψη και χρήση της γλυκόζης, ένα φαινόμενο γνωστό ως φαινόμενο Warburg. H διέγερση του γλυκολυτικού μονοπατιού στους καρκινικούς όγκους δεν αντισταθμίζει μόνο την απώλεια παραγωγής ΑΤΡ από τα ελαττωματικά μιτοχόνδρια, αλλά είναι υπεύθυνη και για την ενίσχυση της μιτοχονδριακής σταθερότητας ενάντια στην επαγωγή της απόπτωσης. Θεωρίες για το «φαινόμενο Warburg». Προτάθηκε ότι ο καρκινικός όγκος προσαρμόζεται στις υποξικές συνθήκες λόγω της αδυναμίας παραγωγής ΑΤΡ από την OXPHOS εξαιτίας μιτο- χονδριακών μεταλλάξεων και συνεπώς μεταπίπτει στο μονοπάτι της γλυκόλυσης για την παρα- γωγή της ΑΤΡ. Όμως, πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι η μετάπτωση στο μονοπάτι της γλυκόλυσης προάγεται από τα ογκογονίδια και καταστέλλεται από καταστολείς των καρκινι- κών όγκων, κάτι που δείχνει ότι η μετάπτωση στο μονοπάτι της γλυκόλυσης σχετίζεται με τον ογκογονιδιακό μετασχηματισμό. Αν και υπάρχουν ακόμη διχογνωμίες, επικρατεί συναίνεση στο γεγονός ότι το «φαινόμενο Warburg» δεν είναι παραπροϊόν της καρκινογένεσης αλλά ζωτικής σημασίας για τα καρκινι- κά κύτταρα έτσι ώστε να διατηρήσουν την ικανότητα πολλαπλασιασμού τους. Οι μεταβολικές αλλαγές που παρατηρούνται επάγονται από την υποξία και τα ογκογονίδια που καθοδηγούν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Οι μεταβολές αυτές του κυτταρικού μεταβο- λισμού μπορεί να ευνοούν την αύξηση των καρκινικών κυττάρων αυξάνοντας τη διαθεσιμότητα των βιοσυνθετικών ενδιάμεσων προϊόντων που είναι απαραίτητα για την κυτταρική αύξηση και τον πολλαπλασιασμό. Μεταλλάξεις σε ειδικά μεταβολικά ένζυμα, κυρίως την ηλεκτρική αφυ- δρογονάση, τη φουμαρική υδρατάση και τις ισοκιτρικές αφυδρογενάσες, σχετίζονται με τους ανθρώπινους καρκίνους. Παρά την ετερογένεια των όγκων, σχεδόν όλα τα καρκινικά κύτταρα παρουσιάζουν αυξημέ- νη πρόσληψη και χρήση της γλυκόζης, ένα φαινόμενο γνωστό ως φαινόμενο Warburg. H διέγερση του γλυκολυτικού μονοπατιού στους καρκινικούς όγκους δεν αντισταθμίζει μόνο την απώλεια παραγωγής ΑΤΡ από τα ελαττωματικά μιτοχόνδρια, αλλά είναι υπεύθυνη και για την ενίσχυση της μιτοχονδριακής σταθερότητας ενάντια στην επαγωγή της απόπτωσης. Θεωρίες για το «φαινόμενο Warburg». Προτάθηκε ότι ο καρκινικός όγκος προσαρμόζεται στις υποξικές συνθήκες λόγω της αδυναμίας παραγωγής ΑΤΡ από την OXPHOS εξαιτίας μιτο- χονδριακών μεταλλάξεων και συνεπώς μεταπίπτει στο μονοπάτι της γλυκόλυσης για την παρα- γωγή της ΑΤΡ. Όμως, πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι η μετάπτωση στο μονοπάτι της γλυκόλυσης προάγεται από τα ογκογονίδια και καταστέλλεται από καταστολείς των καρκινι- κών όγκων, κάτι που δείχνει ότι η μετάπτωση στο μονοπάτι της γλυκόλυσης σχετίζεται με τον ογκογονιδιακό μετασχηματισμό. Αν και υπάρχουν ακόμη διχογνωμίες, επικρατεί συναίνεση στο γεγονός ότι το «φαινόμενο Warburg» δεν είναι παραπροϊόν της καρκινογένεσης αλλά ζωτικής σημασίας για τα καρκινι- κά κύτταρα έτσι ώστε να διατηρήσουν την ικανότητα πολλαπλασιασμού τους. Οι μεταβολικές αλλαγές που παρατηρούνται επάγονται από την υποξία και τα ογκογονίδια που καθοδηγούν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Οι μεταβολές αυτές του κυτταρικού μεταβο- λισμού μπορεί να ευνοούν την αύξηση των καρκινικών κυττάρων αυξάνοντας τη διαθεσιμότητα των βιοσυνθετικών ενδιάμεσων προϊόντων που είναι απαραίτητα για την κυτταρική αύξηση και τον πολλαπλασιασμό. Μεταλλάξεις σε ειδικά μεταβολικά ένζυμα, κυρίως την ηλεκτρική αφυ- δρογονάση, τη φουμαρική υδρατάση και τις ισοκιτρικές αφυδρογενάσες, σχετίζονται με τους ανθρώπινους καρκίνους.

19 Τα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα απαιτούν τη σύνθεση μεγάλων ποσών βιολογικών μορίων για τη δημιουργία των νέων κυττάρων. Στα καρκινικά κύττα- ρα, οι μεταβολίτες της γλυκόζης δεν υφίστανται πλήρη οξείδωση και καθοδη- γούνται στα βιοσυνθετικά μονοπάτια παραγωγής λιπιδίων, αμινοξέων και νου- κλεοτιδίων που είναι απαραίτητα για τα πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα. Επιπλέ- ον, αυτά τα εναλλακτικά βιοσυνθετικά μονοπάτια μπορεί να δημιουργήσουν τη NADPH, η οποία είναι κρίσιμος ρυθμιστικός παράγοντας του κυτταρικού οξειδο- αναγωγικού δυναμικού. Μια άλλη σημαντική συνέπεια της χρήσης της γλυκόλυ- σης από τα καρκινικά κύτταρα είναι η απόκτηση ανθεκτικότητας στην απόπτωση. Τα μιτοχόνδρια των κυττάρων αυτών είναι λιγότερο ευαίσθητα στην εμφάνιση διαπερατότητας της ΕξΜΜ και συνεπώς αποφεύγουν την ενεργοποίηση του μιτο- χονδριακού μονοπατιού της απόπτωσης. Η διέγερση της γλυκόλυσης μπορεί να γίνει και μέσω της ενεργοποίησης της κινάσης ΡΙ3-Κ και του καθοδικού στόχου της, της κινάσης Akt. Η ενεργοποίηση της κινάσης Akt διεγείρει την αύξηση του κυτταρικού μεγέθους, ενισχύει τη γλυκολυτική δραστικότητα και το μεταβολισμό καθώς επίσης και την κυτταρική επιβίωση. Η κινάση Akt ρυθμίζει πολλά βήματα της γλυκόλυσης μέσω μετα- μεταφραστικών τροποποιήσεων βασικών πρωτεϊνών του μονοπατιού της γλυκό- λυσης. Τα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα απαιτούν τη σύνθεση μεγάλων ποσών βιολογικών μορίων για τη δημιουργία των νέων κυττάρων. Στα καρκινικά κύττα- ρα, οι μεταβολίτες της γλυκόζης δεν υφίστανται πλήρη οξείδωση και καθοδη- γούνται στα βιοσυνθετικά μονοπάτια παραγωγής λιπιδίων, αμινοξέων και νου- κλεοτιδίων που είναι απαραίτητα για τα πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα. Επιπλέ- ον, αυτά τα εναλλακτικά βιοσυνθετικά μονοπάτια μπορεί να δημιουργήσουν τη NADPH, η οποία είναι κρίσιμος ρυθμιστικός παράγοντας του κυτταρικού οξειδο- αναγωγικού δυναμικού. Μια άλλη σημαντική συνέπεια της χρήσης της γλυκόλυ- σης από τα καρκινικά κύτταρα είναι η απόκτηση ανθεκτικότητας στην απόπτωση. Τα μιτοχόνδρια των κυττάρων αυτών είναι λιγότερο ευαίσθητα στην εμφάνιση διαπερατότητας της ΕξΜΜ και συνεπώς αποφεύγουν την ενεργοποίηση του μιτο- χονδριακού μονοπατιού της απόπτωσης. Η διέγερση της γλυκόλυσης μπορεί να γίνει και μέσω της ενεργοποίησης της κινάσης ΡΙ3-Κ και του καθοδικού στόχου της, της κινάσης Akt. Η ενεργοποίηση της κινάσης Akt διεγείρει την αύξηση του κυτταρικού μεγέθους, ενισχύει τη γλυκολυτική δραστικότητα και το μεταβολισμό καθώς επίσης και την κυτταρική επιβίωση. Η κινάση Akt ρυθμίζει πολλά βήματα της γλυκόλυσης μέσω μετα- μεταφραστικών τροποποιήσεων βασικών πρωτεϊνών του μονοπατιού της γλυκό- λυσης.

20 Στους υγιείς ιστούς, μέσω της κυκλοφορίας του αίματος, παρέχονται επαρκή ποσά γλυκόζης, γλουταμίνης και οξυγόνου που καλύπτουν τις ανάγκες του κυτταρικού μεταβολισμού. Αν όμως τα αγγεία δεν είναι επαρκή για να καλύψουν τις ανάγκες των αυξανόμενων ιστών, όπως π.χ. συμβαίνει κατά την ανάπτυξη των συμπαγών καρκινικών όγκων, τότε περιορίζεται και η προ- μήθεια των θρεπτικών συστατικών, με συνέπεια η έλλειψη οξυγόνου να προκαλεί υποξία. Οι συνθήκες αυτές προκαλούν συνήθως το θάνατο σε μη κακοήθη καρκινικά κύτταρα. Όμως, τα καρκινικά κύτταρα αποφεύγουν το θάνατο κάτω από τις συνθήκες αυτές λόγω έλλειψης ή μεταλλάξεων της p53. Επειδή τα μιτοχόνδρια δεν παρέχουν αρκετή ΑΤΡ κάτω από συνθήκες υποξίας, τα καρκινικά κύτταρα πρέπει να ρυθμίσουν ανοδικά το μονοπάτι της γλυκόλυσης. Αυτό γίνεται με την επαγωγή του μεταγραφικού παράγοντα HIF-1. Ο μεταγραφικός παράγο- ντας HIF-1 διεγείρει βασικά βήματα της γλυκόλυσης, αλλά ρυθμίζει επίσης και τη μεταγραφή γονιδίων που ελέγχουν την αγγειογένεση, την κυτταρική επιβίωση και τη διήθηση των καρκι- νικών κυττάρων στους ιστούς. Ο διακόπτης ανάμεσα στη γλυκόλυση και την οξειδωτική φωσφορυλίωση ελέγχεται από τις σχετικές δραστικότητες δύο ενζύμων, της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης (PDH) και της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH). Η δραστικότητα της PDH ελέγχεται από την κινάση PDΚ1. Ο μεταγραφικός παράγοντας HIF-1 επάγει την κινάση PDΚ1, η οποία απενεργοποιεί την PDH και καταστέλλει τον κύκλο του Kreb και τη μιτοχονδριακή αναπνοή. Η καταστολή της οξείδω- σης του πυροσταφυλικού οξέος προστατεύει τα κύτταρα από την παραγωγή κυτταροτοξικών ποσοτήτων ROS. Οι μεταγραφικοί παράγοντες HIFs δρουν ως οι κύριοι αισθητήρες των επιπέδων του οξυγόνου και διαμεσολαβούν στην απόκριση κατά την κυτταρική υποξία. Στους υγιείς ιστούς, μέσω της κυκλοφορίας του αίματος, παρέχονται επαρκή ποσά γλυκόζης, γλουταμίνης και οξυγόνου που καλύπτουν τις ανάγκες του κυτταρικού μεταβολισμού. Αν όμως τα αγγεία δεν είναι επαρκή για να καλύψουν τις ανάγκες των αυξανόμενων ιστών, όπως π.χ. συμβαίνει κατά την ανάπτυξη των συμπαγών καρκινικών όγκων, τότε περιορίζεται και η προ- μήθεια των θρεπτικών συστατικών, με συνέπεια η έλλειψη οξυγόνου να προκαλεί υποξία. Οι συνθήκες αυτές προκαλούν συνήθως το θάνατο σε μη κακοήθη καρκινικά κύτταρα. Όμως, τα καρκινικά κύτταρα αποφεύγουν το θάνατο κάτω από τις συνθήκες αυτές λόγω έλλειψης ή μεταλλάξεων της p53. Επειδή τα μιτοχόνδρια δεν παρέχουν αρκετή ΑΤΡ κάτω από συνθήκες υποξίας, τα καρκινικά κύτταρα πρέπει να ρυθμίσουν ανοδικά το μονοπάτι της γλυκόλυσης. Αυτό γίνεται με την επαγωγή του μεταγραφικού παράγοντα HIF-1. Ο μεταγραφικός παράγο- ντας HIF-1 διεγείρει βασικά βήματα της γλυκόλυσης, αλλά ρυθμίζει επίσης και τη μεταγραφή γονιδίων που ελέγχουν την αγγειογένεση, την κυτταρική επιβίωση και τη διήθηση των καρκι- νικών κυττάρων στους ιστούς. Ο διακόπτης ανάμεσα στη γλυκόλυση και την οξειδωτική φωσφορυλίωση ελέγχεται από τις σχετικές δραστικότητες δύο ενζύμων, της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης (PDH) και της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH). Η δραστικότητα της PDH ελέγχεται από την κινάση PDΚ1. Ο μεταγραφικός παράγοντας HIF-1 επάγει την κινάση PDΚ1, η οποία απενεργοποιεί την PDH και καταστέλλει τον κύκλο του Kreb και τη μιτοχονδριακή αναπνοή. Η καταστολή της οξείδω- σης του πυροσταφυλικού οξέος προστατεύει τα κύτταρα από την παραγωγή κυτταροτοξικών ποσοτήτων ROS. Οι μεταγραφικοί παράγοντες HIFs δρουν ως οι κύριοι αισθητήρες των επιπέδων του οξυγόνου και διαμεσολαβούν στην απόκριση κατά την κυτταρική υποξία.

21 Αύξηση του μεταβολισμού της γλυκόζης παρεμποδίζει την έκφραση ή τη δραστικότητα αρκετών BH3-only πρωτεϊνών. Η υπερέκφραση της GLUT1 παρεμποδίζει την επαγωγή της p53 και της PUMA μετά την απόσυρση των παραγόντων αύξησης. Επίσης, η υπερέκφραση των εξοκινάσης 1/GLUT1 παρεμποδίζει την απόπτωση σε κύτταρα που είχαν επιμολυνθεί με DNA που κωδικοποιεί για τη Bim. Υψηλά επίπεδα γλυκόζης προάγουν τη φωσφορυλίωση της Noxa από την κινάση CDK5 και την απενεργοποίησή της σε λευχαιμικά κύτταρα. Όταν τα επίπεδα γλυ- κόζης είναι χαμηλά, η Βad αποφωσφορυλιώνεται και μπορεί να επάγει την από- πτωση. Εκτός από το μιτοχονδριακό μονοπάτι της απόπτωσης, η έλλειψη της γλυκόζης επηρεάζει και το εξωτερικό μονοπάτι της απόπτωσης επιφέροντας πτώση των επιπέδων της c-FLIP. Η διατήρηση της παραγωγής ΑΤΡ μέσω της ύπαρξης λει- τουργικών μιτοχονδρίων ή μέσω της υπερέκφρασης του γλυκολυτικού ενζύμου GAPDH προάγει την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων, ακόμη και όταν παρατη- ρείται διαπερατότητα της ΕξΜΜ. Έτσι, τα καρκινικά κύτταρα ευνοούνται από τη διατήρηση του ενεργού μεταβολισμού, όχι μόνο επειδή είναι απαραίτητος για τον πολλαπλασιασμό τους, αλλά και διότι τα βοηθά να αποφύγουν τον κυττα- ρικό θάνατο. Αύξηση του μεταβολισμού της γλυκόζης παρεμποδίζει την έκφραση ή τη δραστικότητα αρκετών BH3-only πρωτεϊνών. Η υπερέκφραση της GLUT1 παρεμποδίζει την επαγωγή της p53 και της PUMA μετά την απόσυρση των παραγόντων αύξησης. Επίσης, η υπερέκφραση των εξοκινάσης 1/GLUT1 παρεμποδίζει την απόπτωση σε κύτταρα που είχαν επιμολυνθεί με DNA που κωδικοποιεί για τη Bim. Υψηλά επίπεδα γλυκόζης προάγουν τη φωσφορυλίωση της Noxa από την κινάση CDK5 και την απενεργοποίησή της σε λευχαιμικά κύτταρα. Όταν τα επίπεδα γλυ- κόζης είναι χαμηλά, η Βad αποφωσφορυλιώνεται και μπορεί να επάγει την από- πτωση. Εκτός από το μιτοχονδριακό μονοπάτι της απόπτωσης, η έλλειψη της γλυκόζης επηρεάζει και το εξωτερικό μονοπάτι της απόπτωσης επιφέροντας πτώση των επιπέδων της c-FLIP. Η διατήρηση της παραγωγής ΑΤΡ μέσω της ύπαρξης λει- τουργικών μιτοχονδρίων ή μέσω της υπερέκφρασης του γλυκολυτικού ενζύμου GAPDH προάγει την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων, ακόμη και όταν παρατη- ρείται διαπερατότητα της ΕξΜΜ. Έτσι, τα καρκινικά κύτταρα ευνοούνται από τη διατήρηση του ενεργού μεταβολισμού, όχι μόνο επειδή είναι απαραίτητος για τον πολλαπλασιασμό τους, αλλά και διότι τα βοηθά να αποφύγουν τον κυττα- ρικό θάνατο.

22 Ρύθμιση του κυτταρικού θανάτου μέσω του μεταβολισμού της γλυκόζης. Η διαθεσιμότητα των θρεπτικών συστατικών ρυθμίζει την απόπτωση στα δύο κύρια μονοπάτια της απόπτωσης ρυθμίζοντας τη δραστικότητα των Mcl-1, PUMA, Bim, Noxa, Bad και c-FLIP. Η έλλειψη της γλυκόζης επάγει τη νέκρωση (δεν απεικονίζεται) και την απόπτωση μέσω της ενεργοποίησης της κασπάσης-8 (ανεξάρτητα όμως από την ενεργοποίηση των υποδοχέων θανάτου), ενώ ενερ- γοποιεί και το μιτοχονδριακό μονοπάτι της απόπτωσης μέσω της ενεργοποίησης των Noxa, Puma, Bad ή Bim.

23 Απεικόνιση των βασικών μεταβολικών μονοπατιών και σημείων ελέγχου που μπορεί να αποτελέσουν στόχους της αντι- καρκινικής θεραπείας. Η γλυκόζη προσ- λαμβάνεται από το κύτταρο μέσω των μετα- φορέων γλυκόζης και μεταβολίζεται με τη γλυκόλυση σε πυροσταφυλικό οξύ στο κυτ- ταρόπλασμα. Το πυροσταφυλικό οξύ είτε μετατρέπεται σε γαλακτικό οξύ από τη δρά- ση της γαλακτικής αφυδρογενάσης-Α (LDH- A), είτε εισάγεται στη μιτοχονδριακή μήτρα όπου μετατρέπεται σε ακετυλ-CoA μέσω της δράσης της αφυδρογονάσης του πυροστα- φυλικού οξέος (PDH). Το ακετυλ-CoA μπο- ρεί κατόπιν να εισέλθει στον κύκλο TCA. Στα καρκινικά κύτταρα, το πυροσταφυλικό οξύ εισέρχεται συχνά σε έναν «ελλειπή» κύκλο TCA, οι μεταβολίτες του αποφεύγουν την πλήρη οξείδωση και εισέρχονται σε διάφο- ρα βιοσυνθετικά μονοπάτια (σκούρα μωβ βέλη). Στο μονοπάτι της σύνθεσης νουκλε- οτιδίων εισέρχεται και η γλυκόζη-6Ρ μέσω της διακλάδωσης του μονοπατιού της φω- σφορικής πεντόζης. Βασικά ένζυμα που μπορούν να αποτελέσουν στόχο της αντικαρκινικής θεραπείας απεικονίζονται με μπλε χρώμα και τα φάρμακα που παρεμποδίζουν τη δράσης τους με πράσινο χρώμα. Η κινάση της αφυδρογονάσης του πυροσταφυ- λικού οξέος (PDK) καταστέλλει τη δράση της PDH, ενώ η δράση της κινάσης αυτής παρεμποδίζεται από το φάρμακο DCA (δι-χλωροξικό οξύ). Τα ένζυμα του κύκλου TCA που είναι γνωστό ότι υφίστανται μεταλλάξεις στα καρκινικά κύτταρα απεικονίζονται με κόκκινο χρώμα: IDH2 (αφυδρογονάση ισοκιτρικού οξέος 2), SDH (αφυδρογονάση ηλεκτρικού οξέος) και FH (φουμαρική υδρατάση).

24 Τα μιτοχόνδρια στους ταχέως αυξανόμενους όγκους α) είναι λιγότερα σε αριθμό και έχουν λιγότερες μιτοχονδριακές ακρολοφίες σε σχέση με τα μιτοχόνδρια στους αργά αναπτυσσόμε- νους όγκους, στα φυσιολογικά κύτταρα ή στους διαφοροποιημένους όγκους, β) έχουν παρατη- ρηθεί διαφορές στη σύσταση της ΕσΜΜ ανάμεσα στα καρκινικά και τα φυσιολογικά κύτταρα, καθώς επίσης και στη μιτοχονδριακή δυναμική, και γ) έχει βρεθεί ότι το μιτοχονδριακό ΔΨm είναι περίπου 60 mV υψηλότερο στα καρκινικά κύτταρα σε σύγκριση με το μιτοχονδριακό ΔΨm των φυσιολογικών κυττάρων. Στα καρκινικά κύτταρα παρατηρούνται επίσης συχνά μεταλλάξεις και ελλείμματα στο mtDNA. Οι μεταλλάξεις αυτές μπορεί αν είναι αποτέλεσμα της επίδρασης των ROS που συσ- σωρεύονται με το χρόνο. Επειδή η μιτοχονδριακή σύντηξη είναι απαραίτητη για τη διατήρηση του mtDNA, είναι πιθανόν τα σφάλματα στη διαδικασία της σύντηξης να συμβάλλουν στην απώλεια του mtDNA που παρατηρείται σε ορισμένους τύπους καρκίνου. Τα μιτοχονδριακά ROS μπορεί να συμβάλλουν στον καρκίνο μέσω της βλάβης που προκα- λούν στο DNA και της ενεργοποίησης ελαττωματικών μονοπατιών μεταγωγής σήματος. Κάτω από υποξικές συνθήκες και κυρίως μετά την επαναφορά της κανονικής παροχής οξυγό- νου, η παραγωγή των ROS στα καρκινικά κύτταρα μπορεί να αυξηθεί σε τέτοιο επίπεδο που μπορεί να προκαλέσει βλάβη σε σημαντικά κυτταρικά συστατικά, περιλαμβανομένου του mtDNA, με συνέπεια τη δημιουργία του κύκλου υποξία → παραγωγή ROS → μεταλλάξεις στο mtDNA → δυσλειτουργία της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας → περαιτέρω διέγερ- ση της παραγωγής ROS, κ.ο.κ. Πρόσφατα αποδείχτηκε ότι μιτοχονδριακές μεταλλάξεις που σχετίζονται με την αναπνευστική λειτουργία και αυξάνουν την παραγωγή των ROS μπορούν να επάγουν και τη μετάσταση των καρκινικών όγκων. Η ρύθμιση της οξειδο-αναγωγικής κατάστασης με φαρμακευτικά μέσα μπορεί να οδηγήσει σε οξειδωτικό πλήγμα και επαγωγή της απόπτωσης. Τα μιτοχόνδρια στους ταχέως αυξανόμενους όγκους α) είναι λιγότερα σε αριθμό και έχουν λιγότερες μιτοχονδριακές ακρολοφίες σε σχέση με τα μιτοχόνδρια στους αργά αναπτυσσόμε- νους όγκους, στα φυσιολογικά κύτταρα ή στους διαφοροποιημένους όγκους, β) έχουν παρατη- ρηθεί διαφορές στη σύσταση της ΕσΜΜ ανάμεσα στα καρκινικά και τα φυσιολογικά κύτταρα, καθώς επίσης και στη μιτοχονδριακή δυναμική, και γ) έχει βρεθεί ότι το μιτοχονδριακό ΔΨm είναι περίπου 60 mV υψηλότερο στα καρκινικά κύτταρα σε σύγκριση με το μιτοχονδριακό ΔΨm των φυσιολογικών κυττάρων. Στα καρκινικά κύτταρα παρατηρούνται επίσης συχνά μεταλλάξεις και ελλείμματα στο mtDNA. Οι μεταλλάξεις αυτές μπορεί αν είναι αποτέλεσμα της επίδρασης των ROS που συσ- σωρεύονται με το χρόνο. Επειδή η μιτοχονδριακή σύντηξη είναι απαραίτητη για τη διατήρηση του mtDNA, είναι πιθανόν τα σφάλματα στη διαδικασία της σύντηξης να συμβάλλουν στην απώλεια του mtDNA που παρατηρείται σε ορισμένους τύπους καρκίνου. Τα μιτοχονδριακά ROS μπορεί να συμβάλλουν στον καρκίνο μέσω της βλάβης που προκα- λούν στο DNA και της ενεργοποίησης ελαττωματικών μονοπατιών μεταγωγής σήματος. Κάτω από υποξικές συνθήκες και κυρίως μετά την επαναφορά της κανονικής παροχής οξυγό- νου, η παραγωγή των ROS στα καρκινικά κύτταρα μπορεί να αυξηθεί σε τέτοιο επίπεδο που μπορεί να προκαλέσει βλάβη σε σημαντικά κυτταρικά συστατικά, περιλαμβανομένου του mtDNA, με συνέπεια τη δημιουργία του κύκλου υποξία → παραγωγή ROS → μεταλλάξεις στο mtDNA → δυσλειτουργία της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας → περαιτέρω διέγερ- ση της παραγωγής ROS, κ.ο.κ. Πρόσφατα αποδείχτηκε ότι μιτοχονδριακές μεταλλάξεις που σχετίζονται με την αναπνευστική λειτουργία και αυξάνουν την παραγωγή των ROS μπορούν να επάγουν και τη μετάσταση των καρκινικών όγκων. Η ρύθμιση της οξειδο-αναγωγικής κατάστασης με φαρμακευτικά μέσα μπορεί να οδηγήσει σε οξειδωτικό πλήγμα και επαγωγή της απόπτωσης.

25 H απορρύθμιση της οξειδοαναγωγικής ομοιόστασης σχετίζεται με την έναρξη της ογκογένεσης, την πορεία των καρκινικών όγκων και την ανθεκτικότητα των καρκινι- κών κυττάρων στην αντικαρκινική θεραπεία. Η αύξηση του οξειδωτικού πλήγματος στα καρκινικά κύτταρα είναι πολυπαραγοντική και αντανακλά την αύξηση της αερόβι- ας γλυκόλυσης, την παραγωγή των ROS από τα μιτοχόνδρια, την ενεργοποίηση ογκο- γονιδίων (π.χ., Ras, Myc) ή την απώλεια ογκοκατασταλτικών γονιδίων (π.χ., p53) που συμμετέχουν στον έλεγχο της ισορροπίας του κυτταρικού οξειδοαναγωγικού δυναμι- κού. Τα ROS απορρυθμίζουν την οξειδοαναγωγική ομοιόσταση και προάγουν τη δημιουργία καρκινικών όγκων επάγοντας διάφορα μονοπάτια μεταγωγής σήματος που προκαλούν την ογκογένεση. Τα καρκινικά κύτταρα δημιουργούν παραπανίσια ποσά ROS, αλλά επιβιώνουν παρά την παρατεταμένη ύπαρξη του ενδογενούς οξειδωτικού πλήγματος. Αυτό δείχνει την ύπαρξη μηχανισμών προσαρμογής των καρκινικών κυττάρων στο πλήγ- μα που επιφέρει η περίσσεια των ROS, όπως την αύξηση της έκφρασης ενζύμων εξά- λειψης των ROS και την αποφυγή της απόπτωσης. Στα καρκινικά κύτταρα υπάρχουν ανοδικά ρυθμιζόμενα αντι-οξειδωτικά συστήματα με αυξημένη έκφραση της δισ- μουτάσης του υπεροξειδίου, της αναγωγάσης της θειο-οξειδοαναγωγίνης και της γλουταθειόνης, έχοντας έτσι την ικανότητα να μειώνουν την αποτελεσματικότητα του οξειδωτικού πλήγματος. Επίσης τα καρκινικά κύτταρα έχουν την ικανότητα να δια- χειρίζονται κατάλληλα το κυτταροπλασματικό Ca 2+ μέσω της πρόσληψης και της απελευθέρωσής του από το ΕΔ, προλαμβάνοντας τον κυτταρικό θάνατο. H απορρύθμιση της οξειδοαναγωγικής ομοιόστασης σχετίζεται με την έναρξη της ογκογένεσης, την πορεία των καρκινικών όγκων και την ανθεκτικότητα των καρκινι- κών κυττάρων στην αντικαρκινική θεραπεία. Η αύξηση του οξειδωτικού πλήγματος στα καρκινικά κύτταρα είναι πολυπαραγοντική και αντανακλά την αύξηση της αερόβι- ας γλυκόλυσης, την παραγωγή των ROS από τα μιτοχόνδρια, την ενεργοποίηση ογκο- γονιδίων (π.χ., Ras, Myc) ή την απώλεια ογκοκατασταλτικών γονιδίων (π.χ., p53) που συμμετέχουν στον έλεγχο της ισορροπίας του κυτταρικού οξειδοαναγωγικού δυναμι- κού. Τα ROS απορρυθμίζουν την οξειδοαναγωγική ομοιόσταση και προάγουν τη δημιουργία καρκινικών όγκων επάγοντας διάφορα μονοπάτια μεταγωγής σήματος που προκαλούν την ογκογένεση. Τα καρκινικά κύτταρα δημιουργούν παραπανίσια ποσά ROS, αλλά επιβιώνουν παρά την παρατεταμένη ύπαρξη του ενδογενούς οξειδωτικού πλήγματος. Αυτό δείχνει την ύπαρξη μηχανισμών προσαρμογής των καρκινικών κυττάρων στο πλήγ- μα που επιφέρει η περίσσεια των ROS, όπως την αύξηση της έκφρασης ενζύμων εξά- λειψης των ROS και την αποφυγή της απόπτωσης. Στα καρκινικά κύτταρα υπάρχουν ανοδικά ρυθμιζόμενα αντι-οξειδωτικά συστήματα με αυξημένη έκφραση της δισ- μουτάσης του υπεροξειδίου, της αναγωγάσης της θειο-οξειδοαναγωγίνης και της γλουταθειόνης, έχοντας έτσι την ικανότητα να μειώνουν την αποτελεσματικότητα του οξειδωτικού πλήγματος. Επίσης τα καρκινικά κύτταρα έχουν την ικανότητα να δια- χειρίζονται κατάλληλα το κυτταροπλασματικό Ca 2+ μέσω της πρόσληψης και της απελευθέρωσής του από το ΕΔ, προλαμβάνοντας τον κυτταρικό θάνατο.

26 Μιτοχόνδρια και αντικαρκινικές κυτταρικές προ- σεγγίσεις. Μεταλλάξεις στο γονίδιο p53 των καρ- κινικών κυττάρων μειώνουν την παραγωγή της SCO2 (Synthesis of Cytochrome c Oxidase 2), ενός μεταφο- ρέα χαλκού που είναι κρίσιμος για τη σύνθεση του συμπλόκου της κυτοχρωμικής οξειδάσης της μιτο- χονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας, με συνέπεια τη μείωση της παραγωγής ΑΤΡ. Η HIF-1 μπορεί να επάγει την κινάση PDK (pyruvate dehydrogenase kinase), απενεργοποιώντας έτσι την αφυδρογενάση του πυροσταφυλικού οξέος (PDH) και διεγείροντας την έκφραση της αφυδρογενάσης Α του γαλακτικού οξέος (LDH), με συνέπεια την καταστολή του κύ- κλου του Krebs και της μιτοχονδριακής αναπνοής. Η παρεμπόδιση της PDK από δι-χλωροξικό οξύ μπο- ρεί να μετατοπίσει τον κυτταρικό μεταβολισμό από τη γλυκόλυση στην οξείδωση της γλυκόζης. Η ΜΟΜΡ απαιτεί τη συμμετοχή των προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών της οικογένειας Bcl-2 (τετράγωνο A). Σε πολλούς τύπους καρκινικών κυττάρων τα προ-απο- πτωτικά μέλη της οικογένειας Βcl-2 αλληλεπιδρούν Μιτοχόνδρια και αντικαρκινικές κυτταρικές προ- σεγγίσεις. Μεταλλάξεις στο γονίδιο p53 των καρ- κινικών κυττάρων μειώνουν την παραγωγή της SCO2 (Synthesis of Cytochrome c Oxidase 2), ενός μεταφο- ρέα χαλκού που είναι κρίσιμος για τη σύνθεση του συμπλόκου της κυτοχρωμικής οξειδάσης της μιτο- χονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας, με συνέπεια τη μείωση της παραγωγής ΑΤΡ. Η HIF-1 μπορεί να επάγει την κινάση PDK (pyruvate dehydrogenase kinase), απενεργοποιώντας έτσι την αφυδρογενάση του πυροσταφυλικού οξέος (PDH) και διεγείροντας την έκφραση της αφυδρογενάσης Α του γαλακτικού οξέος (LDH), με συνέπεια την καταστολή του κύ- κλου του Krebs και της μιτοχονδριακής αναπνοής. Η παρεμπόδιση της PDK από δι-χλωροξικό οξύ μπο- ρεί να μετατοπίσει τον κυτταρικό μεταβολισμό από τη γλυκόλυση στην οξείδωση της γλυκόζης. Η ΜΟΜΡ απαιτεί τη συμμετοχή των προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών της οικογένειας Bcl-2 (τετράγωνο A). Σε πολλούς τύπους καρκινικών κυττάρων τα προ-απο- πτωτικά μέλη της οικογένειας Βcl-2 αλληλεπιδρούν με τα αντι-αποπτωτικά μέλη της ίδιας οικογένειας και παραμένουν ανενεργά. Ένα μικρό συνθετικό μόριο, το ABT-737, διαταράσσει τη σύνδεση της Bcl-2 και της Bax, επιτρέποντας έτσι στη Bax να ολιγομεριστεί και να σχηματίσει πόρους στην ΕξΜΜ. Η διέγερση της μιτοχονδριακής δραστικότητας διευκολύνει τη διάνοιξη του πόρου mΡΤΡ, τη διόγκωση της μιτοχονδριακής μήτρας και τη διάρρηξη της ΕξΜΜ (τετράγωνο B).

27 Υπάρχουν πολλές ενδείξεις ότι η αυτοφαγία έχει πολύπλοκους και παράδοξους ρό- λους κατά την ογκογένεση, την πορεία των όγκων και την αντικαρκινική θεραπεία. Η αυτοφαγία μπορεί να προάγει την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων, αλλά συμβάλ- λει επίσης και στο θάνατό τους. Η πλέον αποδεκτή υπόθεση είναι ότι η αυτοφαγία περιορίζει την έναρξη σχηματισμού των καρκινικών όγκων, αλλά προάγει την καθιέρωση και την ανάπτυξή τους. Επειδή η αυτοφαγία έχει αντιτιθέμενους ρόλους στην ογκογένεση αναφέρεται ως «αμφίστομο ξίφος». Στη ρύθμιση της αυτοφαγίας συμμετέχουν τόσο ογκοκατασταλτικά γονίδια, όσο και ογκογονίδια, συσχετίζοντας άμεσα την αυτοφαγία με την ανάπτυξη και την πορεία του καρκίνου. Απεικόνιση των μονοπατιών μέσω των οποί- ων οι ογκοπρωτεΐνες και οι ογκοκατασταλτι- κές πρωτεΐνες ρυθμίζουν την αυτοφαγία. Τα κύρια καρκινικά δίκτυα ρυθμίζονται από τις p53, Ras και PTEN, οι οποίες είναι ρυθμιστές της αυτοφαγίας. Γενικά, οι ογκοπρωτεΐνες δρουν ως καταστολείς της αυτοφαγίας (κόκ- κινο), ενώ οι ογκοκατασταλτικές πρωτεΐνες ως επαγωγείς της αυτοφαγίας (πράσινο). Η ογκο- πρωτεΐνη Ras και η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη p53 μπορεί να προάγουν και να παρεμποδί- σουν την αυτοφαγία (κόκκινο και πράσινο).

28 Συγκρίνοντας τα βασικά επίπεδα της αυτοφαγίας βρέθηκε ότι η αυτοφαγική αποικοδόμη- ση είναι μικρότερη στα καρκινικά κύτταρα συγκριτικά με τα αντίστοιχα φυσιολογικά κύτταρα, κάτι που δείχνει την ύπαρξη σχέσης ανάμεσα στην ογκογένεση και τα μειωμένα επίπεδα της αυτοφαγίας. Η άμεση σχέση ανάμεσα στην ελαττωματική αυτοφαγία και την ανάπτυξη των καρκινικών όγκων τονίζεται από το γεγονός ότι η απώλεια αυτοφαγικών γονιδίων από ποντίκια τα καθιστά επιρρεπή στην ανάπτυξη καρκινικών όγκων. Ο ογκο- κατασταλτικός ρόλος της αυτοφαγίας υπογραμμίζεται περαιτέρω από την ανακάλυψη ότι πολλοί ανθρώπινοι όγκοι παρουσιάζουν μεταλλάξεις ή ελλείμματα αυτοφαγικών γονι- δίων, ενώ παρατηρείται ελαττωματική ενεργοποίηση/έκφραση των γονιδίων που ρυθμί- ζουν αρνητικά την αυτοφαγία. Στον άνθρωπο, παρατηρείται πολύ συχνά απώλεια του ενός αλληλομόρφου του γονιδίου Beclin 1 στον καρκίνο του μαστού, της ωοθήκης και του προστάτη. Η παρεμπόδιση της αυτοφαγίας σε καρκινικά κύτταρα που έχουν υποστεί μεταβολικό πλήγμα και παρουσιάζουν ελαττωματικό μηχανισμό της απόπτωσης προάγει τη γενε- τική αστάθεια και τη συσσώρευση κατεστραμμένων μιτοχονδρίων και ROS. Αυτό δημιουργεί ένα μικροπεριβάλλον χρόνιου νεκρωτικού θανάτου των καρκινικών κυττάρων και φλεγμονή, μια κατάσταση που ευνοεί την ανάπτυξη των καρκινικών όγκων. Η αυτοφαγία παρέχει τις συνθήκες εκείνες που επιτρέπουν τη μακροχρόνια επιβίωση των καρκινικών κυττάρων και βαθμιαία την επανεμφάνιση του καρκινικού όγκου. Ο μηχανισμός μέσω του οποίου επάγεται η αυτοφαγία σε υποξικές συνθήκες σχετίζεται με τους μεταγραφικούς παράγοντες HIFs. Συγκρίνοντας τα βασικά επίπεδα της αυτοφαγίας βρέθηκε ότι η αυτοφαγική αποικοδόμη- ση είναι μικρότερη στα καρκινικά κύτταρα συγκριτικά με τα αντίστοιχα φυσιολογικά κύτταρα, κάτι που δείχνει την ύπαρξη σχέσης ανάμεσα στην ογκογένεση και τα μειωμένα επίπεδα της αυτοφαγίας. Η άμεση σχέση ανάμεσα στην ελαττωματική αυτοφαγία και την ανάπτυξη των καρκινικών όγκων τονίζεται από το γεγονός ότι η απώλεια αυτοφαγικών γονιδίων από ποντίκια τα καθιστά επιρρεπή στην ανάπτυξη καρκινικών όγκων. Ο ογκο- κατασταλτικός ρόλος της αυτοφαγίας υπογραμμίζεται περαιτέρω από την ανακάλυψη ότι πολλοί ανθρώπινοι όγκοι παρουσιάζουν μεταλλάξεις ή ελλείμματα αυτοφαγικών γονι- δίων, ενώ παρατηρείται ελαττωματική ενεργοποίηση/έκφραση των γονιδίων που ρυθμί- ζουν αρνητικά την αυτοφαγία. Στον άνθρωπο, παρατηρείται πολύ συχνά απώλεια του ενός αλληλομόρφου του γονιδίου Beclin 1 στον καρκίνο του μαστού, της ωοθήκης και του προστάτη. Η παρεμπόδιση της αυτοφαγίας σε καρκινικά κύτταρα που έχουν υποστεί μεταβολικό πλήγμα και παρουσιάζουν ελαττωματικό μηχανισμό της απόπτωσης προάγει τη γενε- τική αστάθεια και τη συσσώρευση κατεστραμμένων μιτοχονδρίων και ROS. Αυτό δημιουργεί ένα μικροπεριβάλλον χρόνιου νεκρωτικού θανάτου των καρκινικών κυττάρων και φλεγμονή, μια κατάσταση που ευνοεί την ανάπτυξη των καρκινικών όγκων. Η αυτοφαγία παρέχει τις συνθήκες εκείνες που επιτρέπουν τη μακροχρόνια επιβίωση των καρκινικών κυττάρων και βαθμιαία την επανεμφάνιση του καρκινικού όγκου. Ο μηχανισμός μέσω του οποίου επάγεται η αυτοφαγία σε υποξικές συνθήκες σχετίζεται με τους μεταγραφικούς παράγοντες HIFs.

29 Η αυτοφαγία παίζει πολ- λούς ρόλους κατά την ογκογένεση. Η αυτοφα- γία μπορεί να παρεμπο- δίσει ή να προάγει την ογκογένεση, μέσω δια- φόρων μηχανισμών, ανάλογα με το στάδιο στο οποίο βρίσκεται ο καρκινικός όγκος. Ο ρόλος της αυτοφαγίας στον καρκίνο μπορεί να διαφέρει ανάλογα με το στάδιο της καρκινο- γένεσης, αφού περιορίζει το σχηματισμό των όγκων στην αρχή της καρκινογένεσης και προά- γει την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων και τη διήθησή τους αφού έχει σχηματιστεί ο καρκινικός όγκος. Βρέθηκε ότι στα αρχικά στάδια της ογκογένεσης, η αυτοφαγία μπορεί να έχει ογκοκατασταλτικό ρόλο μειώνοντας, κυρίως, τη γενετική αστάθεια. Από την άλλη πλευρά, στα προχωρημένα στάδια της ογκογένεσης που σχετίζονται με περισσότερες ογκογενείς με- ταλλάξεις και αύξηση των θρεπτικών απαιτήσεων για την επιβίωση των κυττάρων σε ένα «εχθρικό» περιβάλλον, η αυτοφαγία προάγει την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων και τη διηθητικό τους χαρακτήρα.

30 Μονοπάτια μεταγωγής σήματος κατά την αυτό- φαγία και στόχοι της αντι- καρκινικής θεραπείας. Ο παρεμποδιστής της ΡΙ3-Κ (NVP-BEZ235), οι παρεμπο- διστές της mTOR (Everoli- mus και Deforolimus) και ο προ-αυτοφαγικός παρε- μποδιστής (Temozolomide) βρίσκονται σε διάφορες φάσεις των κλινικών δοκι- μών.

31 ΘεραπείαΜηχανισμός Επίδραση στην αυτοφαγία Λειτουργία της αυτοφαγίας στα καρκινικά κύτταρα Ιονίζουσα ακτινοβολία Επάγει βλάβη στο DNAΕπαγωγήΕπιβίωση Tamoxifen Συνδέεται και παρεμποδίζει τους υποδοχείς οιστρογόνων ΕπαγωγήΕπιβίωση Camptothecan Ρυθμίζει καθοδικά την τοποϊσομεράση Ι και παρεμποδίζει τη σύνθεση DNA ΕπαγωγήΕπιβίωση 5-φθορο-ουρακίλη Ενεργός μεταβολίτης, ενσωματώνεται λανθασμένα στο DNA και το RNA ΕπαγωγήΕπιβίωση Παρεμποδιστές πρωτεασώματος Παρεμπόδιση του πρωτεασώματοςΕπαγωγήΕπιβίωση Αντισώματα αντι-HER2 Παρεμπόδιση μεταγωγής σήματος του υποδοχέα HER2 ΕπαγωγήΕπιβίωση Ραπαμυκίνη και ανάλογα ραπαμυκίνης Παρεμπόδιση της κινάσης mTORΕπαγωγήΘάνατος Imatinib Παρεμποδιστής της κινάσης τυροσίνης Bcr-Abl ΕπαγωγήΘάνατος Bafilomycin Παρεμπόδιση της αυτοφαγίας, λόγω παρεμπόδισης της σύντηξης λυοσωμάτων-αυτοφαγοσωμάτων ΠαρεμπόδισηΕπιβίωση Χλωροκίνη Υδροξυ-χλωροκίνη Παρεμπόδιση της αυτοφαγίας, λόγω παρεμπόδισης της σύντηξης λυοσωμάτων-αυτοφαγοσωμάτων ΠαρεμπόδισηΕπιβίωση 3-μεθυλ-αδενίνηΠαρεμποδιστής της κινάσης ΡΙ3-ΚΠαρεμπόδισηΕπιβίωση Επίδραση διαφόρων αντικαρκινικών θεραπειών στην αυτοφαγία

32 Κινάσες που ρυθμίζουν την αυτοφαγία Ενώσεις που χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη Επίδραση στην κινάση Επίδραση του φαρμάκου στην αυτοφαγία Ρυθμιστές του αυτοφαγικού σταδίου έναρξης mTORC1 Sirolimus (Rapamycin), Temsirolimus (CCI-779), Everolimus (RAD-OOl), Deforolimus (AP-23573), Curcumin ΠαρεμπόδισηΕνεργοποιητής Akt Perifosine, GSK69O693, Triciribine ΠαρεμπόδισηΕνεργοποιητής PI3K-CI PX-866, WAY-266176, WAY- 266175, IC87114, GDC-0941, XL147 ΠαρεμπόδισηΕνεργοποιητής AMPKΈνωση CΠαρεμπόδιση AMPK Metforminb AICAR Ενεργοποίηση Ενεργοποιητής Ενεργοποιητής/Παρεμποδιστής ΤΑΚ1TRAILΕνεργοποίησηΕνεργοποιητής GSK3 βΡΛίθιοΠαρεμπόδισηΕνεργοποιητής CamKKΒιταμίνη DΠαρεμπόδισηΠαρεμποδιστής Ρυθμιστές του αυτοφαγικού σταδίου ωρίμανσης p38SB202190, SB202190, FR167653ΠαρεμπόδισηΠαρεμποδιστής Κινάση ABLImatinib mesylateΠαρεμπόδισηΠαρεμποδιστής Κινάσες, αυτοφαγικός κυτταρικός θάνατος και αντικαρκινική θεραπεία

33 Διάφορα προϊόντα φυτικών ουσιών χρησιμοποιούνται ευρέως, κυρίως στην κλασική, αλλά και τη μοντέρνα, Κινεζική Ιατρική για την αντιμετώπιση του καρκίνου. Μια από τις ουσίες αυτές είναι η luteolin. Απεικόνιση των αποπτωτικών μονοπατιών και των σημείων στα οποία δρα η luteolin. Η luteolin διεγείρει τον κυτταρικό θα- νατο καθιστώντας πιο αποτελεσμα- τικά τα αποπτωτικά μονοπάτια και καταστέλλοντας τα μονοπάτια της κυτταρικής επιβίωσης. Τα σημεία στα οποία δρα η luteolin στα αποπτω- τικά μονοπάτια αναφέρονται με τους αριθμούς μέσα στους μαύρους κύκλους.

34 Σχηματική απεικόνιση των κύριων μονοπατιών της απόπτωσης και επίδραση των διαιτητικών ουσιών στα διάφορα στάδια των μονοπατιών αυτών. Οι διαιτητικές ουσίες μπορούν επίσης να παρεμποδίσουν τα σήματα κυτταρικής αύξησης ή το καθοδικό μονοπάτι ΡΙ3-Κ/Akt. Το μπλε χρώμα των διαιτητικών ουσιών υποδηλώνει ότι δράση τους έχει αποδειχτεί in vivo και in vitro, ενώ το κόκκινο χρώμα υποδηλώνει ότι η δράση των ουσιών αυτών έχει αποδειχτεί μόνο in vitro. Οι EGCG, resveratrol, curcumin, genistein, luteolin, lupeol, και indole-3-carbinol στοχεύουν το μονοπάτι των υποδοχέων θανάτου, ενώ οι EGCG,resveratrol, apigenin, fisetin, pomegranate, delphinidin, lupeol, curcumin, genistein, luteolin, indole-3-carbinol, capsaicin και silibinin στοχεύουν το μιτοχονδριακό μονοπάτι της απόπτωσης.

35 Διαιτητική ουσίαΚύρια πηγή προέλευσηςΣτόχος/Μηχανισμός EGCGΠράσινο τσάιΕνεργοποίηση του υποδοχέα Fas Ενίσχυση της επαγόμενης από τον TRAIL απόπτωσης Ενεργοποίηση των κασπασών Απελευθέρωση του Cyt c από τα μιτοχόνδρια, παρεμπόδιση της Bcl-2 Μείωση της αύξησης του καρκινικού όγκου CurcuminΚουρκούμηΕπαγωγή της απόπτωσης από τον TRAIL, ενεργοποίηση των κασπασών Απελευθέρωση του Cyt c από τα μιτοχόνδρια Αύξηση των αποπτωτικών καρκινικών κυττάρων στα ποντίκια GenisteinΣόγιαΑποικοδόμηση της c-FLIP Επαγωγή αλλαγών στη MMP, ενεργοποίηση της κασπάσης-3, θραύση της PARP Καθοδική ρύθμιση της έκφρασης των Βcl-2 και Bcl-x L, ενεργοποίηση της κασπάσης-3 Indole-3-carbinolCruciferaceaΚαθοδική ρύθμιση των Bcl-2, Bcl-x L, IAP, XΙΑΡ και c-FLIP Καθοδική ρύθμιση των survivin, c-IAP1, c-IAP2, XΙΑΡ, Bcl-2, TRAF-1 και c-FLIP ResveratrolΣταφύλια, Κόκκινο κρασίΑπελευθέρωση του Cyt c από τα μιτοχόνδρια, ενεργοποίηση κασπασών, επαγωγή μεταγραφικής ενεργοποίησης από την p53 Ευαισθητοποιεί την επαγόμενη από τον TRAIL-απόπτωση Μείωση της survivin, αύξηση της Smac/DIABLO IsothiocyanatesCruciferacaeΕνεργοποίηση των κασπασών Ενεργοποίηση της p53, επαγωγή της απόπτωσης στον πνεύμονα, δρα στις AP-1 και p53 LuteolinΣέλινο, πράσινες πιπεριές, μένταΕυαισθητοποιεί την επαγόμενη από τον TRAIL-απόπτωση Επαγωγή του TRAIL, θραύση της Bid και ενεργοποίηση των κασπασών Μείωση της έκφρασης της survivin ΛυποπένιοΝτομάτεςΑπελευθέρωση του Cyt c από τα μιτοχόνδρια Δρα στην p53, ενεργοποίηση κασπασών, μείωση της PCNA, αύξηση της Bax Διαιτητικές ουσίες που επάγουν την απόπτωση in vitro σε καρκινικά κύτταρα

36 AnthocyaninsΡόδιαΚαθοδική ρύθμιση της Bcl-x L, απελευθέρωση του Cyt c από τα μιτοχόνδρια, ενεργοποίηση των κασπασών Μεταβολή της αναλογίας Bax/Bcl-2 DelphinidinΦρούτα και λαχανικά, φράουλες, ρόδια Θραύση της PARP, συμπύκνωση χρωματίνης και θραύση πυρήνα, αλλαγές στη MMP Ενεργοποίηση κασπασών, αύξηση της Bax, μείωση της Bcl-2, ανοδική ρύθμιση των Bid και Bak, καθοδική ρύθμιση της Bcl- x L, παρεμπόδιση της απόπτωσης που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία στα ποντίκια LupeolMango, ελιές και σταφύλιαΑύξηση της έκφρασης του υποδοχέα Fas και της FADD, ενεργοποίηση των κασπασών Caffeic acid phenethyl esterΜέλιΕνεργοποίηση του υποδοχέα Fas, επαγωγή της p53, της Bax και ενεργοποίηση των κασπασών ApigeninΜαϊντανός, σέλινο, μαρούλιΕνεργοποίηση των κασπασών και της κινάσης PKCδ SilymarinΓαϊδουράγκαθαΕνεργοποίηση των κασπασών, θραύση της PARP Μείωση των αποπτωτικών κυττάρων από ηλιακά εγκαύματα, αύξηση των p53, p21 GingerolGingerΑλλαγές στη ΜΜP, απελευθέρωση του Cyt c από τα μιτοχόνδρια, καθοδική ρύθμιση της Bcl-2 και ενίσχυση της Bax CapsaicinΚόκκινες πιπεριέςΑπώλεια μεμβρανικού δυναμικού της ΕσΜΜ, ενεργοποίηση της κασπάσης-3, επαγωγή της απόπτωσης σε καρκινικά κύτταρα προστάτη ποντικιών Αύξηση της πρωτεϊνικής έκφρασης των p53, p21 και Bax Θειο-οργανικές ενώσειςΣκόρδο και κρεμμύδιαΕπαγωγή των p53, Bax και καθοδική ρύθμιση της Bcl-2, απελευθέρωση του Cyt c από τα μιτοχόνδρια, ενεργοποίηση των κασπασών

37 Δίαιτα και Καρκίνος Η δίαιτα σχετίζεται πολύ συχνά με την μακροζωία: η μείωση της πρόσληψης θερμίδων μπορεί να επηρεάσει τη γήρανση. Πιστεύεται ότι ο μηχανισμός που σχετίζεται με αυτό περιλαμβάνει την παρεμπόδιση της mTOR και την ενεργοποίηση των sirtuins. Επίσης, η δίαιτα θεωρείται ως παράγοντας που μπορεί να συμβάλλει στην ανάπτυξη και την πορεία του καρκίνου. Επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι οι πληθυσμοί με δίαιτες φτωχές σε ζάχαρη και λίπη έχουν λιγότερες πιθανότητες εμφάνισης καρκίνου. Επιπλέον, μελέτες σε ποντίκια που είχαν τροφή φτωχή σε υδατάνθρακες και πλούσια σε πρωτεΐνες όχι μόνο ελάττωσε την ανάπτυξη του καρκίνου, αλλά μείωσε και την αύξηση των όγκων. Επίσης υπάρχουν σχέσεις ανάμεσα στο διαβήτη και τον καρκίνο. Έχει παρατηρηθεί ότι ασθενείς που λαμβάνουν το φάρμακο metformin, που μειώνει την ανεκτικότητα στην ινσουλίνη, έχουν μειωμένο κίνδυνο για την ανάπτυξη καρκίνου. Δίαιτες πλούσιες σε λιπαρά οξέα σχετίζονται με τον καρκίνο και κυρίως με τον καρκίνο του προστάτη. Η έκφραση του ενζύμου MAGL (monoacylglycerol lipase) σχετίζεται με την επιθετικότητα του καρκίνου και τη διήθησή του σε άλλους ιστούς. Γενικά, η μείωση των θερμίδων μειώνει τις πιθανότητες εμφάνισης καρκίνου. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι ο περιορισμός πρόσληψης των θερμίδων δρα μεταβάλλοντας τα επίπεδα της ινσουλίνης και του IGF-1 που δρουν ως αυξητικοί παράγοντες στους καρκινικούς όγκους. Αυτό αποδείχτηκε στα τρωκτικά και επίσης βρέθηκε ότι η συστατική ενεργοποίηση της ΡΙ3-Κ καθιστά τα καρκινικά κύτταρα ανθεκτικά στον περιορισμό της δίαιτας. Αυτό είναι αντίθετο από αναμενόταν, λαμβάνοντας υπόψη ότι η υπερενεργοποίηση της ΡΙ3-Κ προάγει τη γλυκόλυση και την ευαισθησία στην παρεμπόδισή της.