ΟΠΙΟΕΙΔΗ Κλινική Εφαρμογή

Παρουσίαση με θέμα: "ΟΠΙΟΕΙΔΗ Κλινική Εφαρμογή"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΟΠΙΟΕΙΔΗ Κλινική Εφαρμογή
ΟΠΙΟΕΙΔΗ Κλινική Εφαρμογή Ιωάννα Σιαφάκα Καθηγήτρια Αναισθησιολογίας Θεραπείας Πόνου Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ Good Morning everybody Dear Colleagues … … as the first speaker, I would like to welcome you in this morning Session… … regarding Opioids and Cancer Biology. My lecture will focus on scientific evidence originating from the preclinical level, … hoping that at the end of my talk, ... many comments and questions will come up for discussion, ... and that at least some of the listeners will be urged … to further investigate this brand new problem in detail, … … since much more research is still necessary on basic mechanisms, … prior to experimental data translation into everyday clinical practice. At this point, ... I would like to thank the organizers (Professor Erdine & Professor Vadalouca) ... for the honouring invitation, ... as well as Professor Siafaka, for her invaluable help and guidance ... during preparation of my speech.

2 Ο Ρόλος των Οπιοειδών στη Θεραπεία του Χρόνιου Πόνου
τα οπιοειδή εχουν τονισθεί στη θεραπεία της κακοήθους νόσου και εχουν αμφισβητηθεί στο μη καρκινικό πόνο Bösenberg AT, Ratcliffe S. Anaesthesia 1998

3 Θεραπεία Πόνου με οπιοειδή
Τα οπιοειδή αποτελούν την κύρια οδό προσέγγισης Καρκινικό πόνο Οξύ πόνο AIDS Πόνο σε προχωρημένη νόσο Αλλά η υποθεραπεία αποτελεί μεγάλο πρόβλημα The broad international consensus is that opioid therapy serves as the mainstay approach for treatment of pain associated with acute pain and pain due to serious illnesses, such as cancer. Notwithstanding, we have abundant evidence that undertreatment is common, even in these populations.

4 Οπιοειδή στο Χρόνιο μη Καρκινικό πόνο
Οπιοειδή στο Χρόνιο μη Καρκινικό πόνο Επιλεγμένη ομάδα ασθενών με πόνο ωφελείται από τα οπιοειδή,λόγω ελάττωσης του πόνου και βελτίωσης της σωματικής και ψυχολογικής λειτουργίας Αυτοί εμφανίζουν ελάχιστες παρενέργειες,αυξημένη δραστηριότητα και λιγώτερο πόνο Aλλοι ασθενείς απαντούν φτωχά στα οπιοειδή,αναπτύσσουν αντοχή και ανεπιθύμητες δράσεις,όταν αυξάνται η δόση

5 Οπιοειδή στη θεραπεία του χρόνιου μη καρκινικού πόνου
Υποθεραπεία είναι πιθανή Φραγμοί(ασθενείς,γιατροί,σύστημα) Εμπειρία δημοσιευμένη από πολυδύναμα προγράμματα πόνου Τα οπιοειδή έχουν συσχετισθεί με πτωχή δράση Τα οπιοειδή εχουν συσχετισθεί με κατάχρηση ουσιών , ψυχιατρικά προβλήματα Τα οπιοειδή εχουν συσχετισθεί με πτωχή εκβαση We have no consensus about the role of opioid therapy in nonmalignant pain—and, hence, no certain data about the degree of undertreatment that exists. However, the individual and systemic barriers to opioid use, as well as the bias against opioid therapy that developed from the experience of multidisciplinary pain management programs, make undertreatment likely. The data published from the aforementioned programs do reveal associations between opioid use and negative characteristics and outcomes, and they suggest the potential for adverse responses to this therapy. However, because of the selection biases inherent in these programs, which attracted the most difficult patients, this experience cannot be used to evaluate the larger role of opioid therapy.

6 Παγκόσμια Κατανάλωση Μορφίνης 2009
72,3% πληθ 6% KΑΝΑΔΑΣ 0,6% 6% 56% 28% ΕUROPE 11,4% πληθ USA 5,1% πληθ

7 www.atome-project .eu/ ATOME (Access to Opioid Medication in Europe)
Είναι ένα πρόγραμμα επιδοτούμενο Από το 7ο ευρωπαικό πλαίσιο εργασίας ( ) Για να βελτιωθεί η προσβασιμότητα στα οπιοειδή για ιατρική και Επιστημονική χρήση σε 12 Ευρωπαικές χώρες

8 $ 55 billion in health and social costs associated with opioid abuse
$20 billion in hospital care for opioid poisonings 2.4 million Americans have severe opioid-use disorder (OUD) On a given day, 650,000 opioid prescriptions dispensed 3,900 initiate non-medical use of prescription opioids 78 people die from opioid-related overdose 8

9 Opioid Epidemic Increased opioid prescriptions Increased epidemic of addiction, overdose, and death Increased use and overdose from heroin Increased illicitly produced fentanyl Frieden TR and Houry D. N Engl J Med Apr 21;374(16):1501-4

10 Αξιολόγηση ΚΙΝΔΥΝΟΣ VS ΩΦΕΛΟΣ
ΟΠΙΟΕΙΔΗ Εξάρτηση Υπερδοσολογία Ανεπιθύμητες Δράσεις ΟΠΙΟΕΙΔΗ Αναλγησία

11 CDC Guidelines

12 Clinicians should exercise caution when prescribing opioids
Non-opioid therapy is preferred for chronic pain outside of end-of-life care When opioids are used, the lowest possible effective dose should be used Clinicians should exercise caution when prescribing opioids Dowell D et al. CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain-United States, 2016. MMWR Recomm Rep 2016;65(No. RR-1):1–49.

13 Efficacy of Opioids for Chronic Pain
Most RCT of opioids have lasted ≤ 6 weeks No study has evaluated pain, function, or quality of life of opioid therapy with other treatments for > 1 year Trials that last > 6 weeks have consistently poor results Suggest that long-term opioids may even potentiate pain 3-year prospective observational trial of 69,000 post- menopausal women with recurrent pain conditions. Patients on opioid therapy were: Less likely to have improvement in pain (OR 0.42; 95% CI 0.36 – 0.49) More likely to have worsened functional outcomes (OR 1.2; 95% CI 1.04 – 0.51) Frieden and Houry. N Engl J Med Apr 21;374(16):

14

15

16 MITIGATE= ΠΕΡΙΟΡΙΖΩ

17 Opioid Sparing Techniques
Gabapentin Local anesthetics Acetaminophen NSAIDs Ketamine Non-pharmacologic Techniques Clonidine Dexmedetomidine Carroll IR. Reg Anesth Pain Med Nov-Dec;29(6):

18 American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management: ANESTHESIOLOGY 2004; 100:1573– 81.

19 Willette RE. Analgesic Agents. In: Delgado JN, Remers WA, eds
Willette RE. Analgesic Agents. In: Delgado JN, Remers WA, eds. Wilson and Grisvold’s Textbook of Organic Medicinal Chemistry. 9th ed. JB Lippincott Company, Philadelphia, Pa. 1991: Courtesy of Dr. J. Fudin 2003

20 Ταξινόμιση Οπιοειδών Φυσικά Οπιοειδή: μορφίνη, κωδείνη, παπαβερΊνη και θηβαίνη Ημισυνθετικά Οπιοειδή: υδρομορφόνη, υδροκοδόνη, oξυκοδόνη, οξυμορφόνη, diacetylmorphine (Heroin) Πλήρως συνθετικά Οπιοειδή: fentanyl, pethidine, methadone, tramadol and propoxyphene Eνδογενή oπιοειδή : endorphins, enkephalins, dynorphins, and endomorphins

21 Ταξινόμιση Οπιοειδών Μακράς Δράσης Βραχείας Δράσης Ταχείας Έναρξης
Ταξινόμιση Οπιοειδών Μακράς Δράσης Βραχείας Δράσης Ταχείας Έναρξης OTFC Actiq Κωδεΐνη Φεντανύλη Διαδερμικά FBT Effentora Μορφίνη Μορφίνη Οξυκοδόνη Οξυμορφόνη SLF Abstral Vellofent Υδρομορφόνη INFS Instanyl Υδροκοδόνη Μεθαδόνη Βουπρενορφίνη FBSF Onsolis Breakyl Τραμαδόλη FPNS PecFent Tapentadol

22 Θεραπεία με Οπιοειδή: Αρχές Συνταγογράφησης
Θεραπεία με Οπιοειδή: Αρχές Συνταγογράφησης Επιλογή Φαρμάκου Δοσολογία για βέλτιστο αποτέλεσμα Αντιμετώπιση Παρενεργειών Διαχείριση του ασθενούς που ανταποκρίνεται φτωχά Many published guidelines reflect consensus views about the best approaches for management of long-term opioid therapy. The principles in these guidelines must be understood to optimize the likelihood of successful outcomes.

23 Θεραπεία με Οπιοειδή: Οδοί Χορήγησης
Από του στόματος Διαδερμική Διαβλεννογόνια (φεντανύλη παροξυσμικόςπόνος) Από το ορθό (περιορισμένη χρήση) Παρεντερική(ΥΔ και ΕΦ ) Νωτιαία(επισκληρίδια,υπαραχνοειδής) Opioids may be delivered by numerous routes of administration. For long-term therapy, the oral and transdermal routes are preferred. The availability of the oral transmucosal formulation for fentanyl provided a novel method to treat breakthrough pain, one that appears to have a faster onset of effect than routine oral administration. Patients who cannot tolerate oral or transdermal therapy are sometimes candidates for long-term subcutaneous infusion. Intrathecal infusion via an implanted pump may be appropriate for patients who cannot tolerate the side effects associated with systemic therapy.

24 Οπιοειδή στη Θεραπεία του Χρόνιου μη Καρκινικού Πόνου
Οπιοειδή στη Θεραπεία του Χρόνιου μη Καρκινικού Πόνου Morphine Fentanyl Metadone Oxycodone Buprenorfine Tramadol Rationale for the choice

25 Τραμαδόλη: 30 χρόνια κλινικής εμπειρίας
Οστεοπόρωση Μυοσκελετικές παθήσεις Οστεοαρθρίτιδα Εξωαρθρικές ρευματικές παθήσεις Νευροπαθητικός πόνος (διαβητική νευροπάθεια, μεθερπητική νευραλγία) Μετεγχειρητικός πόνος Καρκινικός πόνος 2059 original and review research articles Sprigerplus. 2016 Jul Springerplus. 2016 Jul 19;5(1):1108. doi: /s eCollection 2016. Worldwide research productivity on tramadol: a bibliometric analysis. .

26 Τραμαδόλη Ποιοί είναι οι μηχανισμοί δράσης?

27 Τραμαδόλη :Αναλγητικό με κεντρική δράση και Διπλό μηχανισμό δράσης
Συνδυασμός των δύο μηχανισμών Μεγάλη Αποτελεσματικότητα στον ΑΛΓΑΙΣΘΗΤΙΚΟ και ΝΕΥΡΟΠΑΘΗΤΙΚΟ ΠΟΝΟ Αναστολή επαναπρόσληψης ΝΑ και 5- ΗΤ Δέσμευση στους μ-υποδοχείς 28

28 Τραμαδόλη:Πολυδύναμη Δράση
Αναστολή Ανοδικής οδού πόνου Ενίσχυση καθοδικής ανασταλτικής οδού πόνου

29 Τραμαδόλη Φαρμακοτεχνικές Μορφές
Τραμαδόλη Φαρμακοτεχνικές Μορφές Δισκία SR

30 Τραμαδόλη : Νεώτερες φαρμακοτεχνικές μορφές
Τραμαδόλη : Νεώτερες φαρμακοτεχνικές μορφές once- daily extended-release capsule orally disintegrating tablet  ConZip An orally disintegrating tablet or orally dissolving tablet (ODT) is a drug dosage form available for a limited range of over-the-counter (OTC) and prescription medications. ODTs differ from traditional tablets in that they are designed to be dissolved on the tongue rather than swallowed whole.[1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11] The ODT serves as an alternative dosage form for patients who experience dysphagia (difficulty in swallowing) or for where compliance is a known issue and therefore an easier dosage form to take ensures that medication is taken. Common among all age groups, dysphagia is observed in about 35% of the general population, as well as up to 60% of the elderly institutionalized population [12][13] and 18-22% of all patients in long-term care facilities [14] ODTs also have a faster onset of effects than tablets or capsules, and have the convenience of a tablet that can be taken without water. During the last decade, ODTs have become available in a variety of therapeutic markets, both OTC and by prescription.Study objective and design See slide text. Kizilbash A, Ngô-Minh CT.J Pain Res. 2014; 7: 149–161.

31 Τραμαδόλη: Οδοί Χορηγήσης
Από το στόμα Υποδόρια Ενδοφλέβια Ενδομυικά Από το ορθό Νωτιαία

32 Τραμαδόλη Ανά 4-6 ώρες Ανά 12 ώρες Σταγόνες TRAMAL 20σταγ.=50mg
Δισκία SR (TRAMAL SR) Τραμαδόλη +παρακεταμόλη 50 mg 50,100,150, mg 37,5/325 mg Ανά 4-6 ώρες Ανά 12 ώρες Σταγόνες TRAMAL 20σταγ.=50mg Υπόθετα TRAMAL 100 mg Aνά 4-6 ώρες Αμπούλες IV IM 2ml=100 mg Αμπούλες Εγχυση 12-24 mg/h ZALDIAR TRAMAL

33 Φαρμακοκινητική -po -90%- 100% 6,0 h IM Oral IR Oral SR Απορρόφηση
περίπου 90% Βιοδιαθεσιμότητα -μία δόση -πολλαπλές δόσεις 70% -90%- 100% Χρόνος ημιζωής κατανομής απέκκρισης 0,8 h 6, h Πρωτεινοσύνδεση 20% Tmax Σταγόνες,κάψουλα Δισκίο SR Αμπούλα(iv) 1 h, 2,2 h 4,9 h 15 min Εναρξη αναλγησίας IV IM Oral IR Oral SR 5-10 mim 10-20 min 20-40 min > 40 min Μεταβολισμός/Απέκκριση 70% στο ηπαρ/ 90% νεφρική The analgesic activity of ULTRAM® is due to both parent drug and the M1 metabolite (see Mechanism of Action). Tramadol is administered as a racemate and both the [-] and [+] forms of both tramadol and M1 are detected in the circulation. Tramadol is well absorbed orally with an absolute bioavailability of 75%. Tramadol has a volume of distribution of approximately 2.7 L/kg and is only 20% bound to plasma proteins. Tramadol is extensively metabolized by a number of pathways, including CYP2D6 and CYP3A4, as well as by conjugation of parent and metabolites. One metabolite, M1, is pharmacologically active in animal models. The formation of M1 is dependent upon CYP2D6 and as such is subject to inhibition, which may affect the therapeutic response (see DRUG INTERACTIONS). Tramadol and its metabolites are excreted primarily in the urine with observed plasma half-lives of 6.3 and 7.4 hours for tramadol and M1, respectively. Linear pharmacokinetics have been observed following multiple doses of 50 and 100 mg to steady-state.

34 Ενεργός μεταβολίτης (O-απομεθυλ-τραμαδόλη)
The binding affinity of tramadol for µ-opioid receptors is approximately 6,000-fold less than morphine and approximately 20-fold less for M1 ΤΡΑΜΑΔΟΛΗ O-απομεθυλτραμαδόλη (M1) CYP2D6 στο ήπαρ Ο μεταβολισμός της τραμαδόλης προς M1 καταλύεται από το CYP2D6 Analgesically active metabolite (O-desmethyltramadol) The demethylation of tramadol to O-desmethyltramadol (M1) is catalysed by the cytochrome P450 isoenzyme CYP2D6. M1 binds with higher affinity than the parent compound to µ-opioid receptors. (See also slide ‘Mechanism of action in vitro’). The question arises whether tramadol is a pro-drug, i.e. the parent compound is not effective. A well known example is codeine, which requires o-demethylation to morphine for analgesia. M1 is up to 6 times more potent than tramadol in producing analgesia  and 200 times more potent in μ-opioid binding Raffa et al, 1992; Lotsch, 2005

35 Cytochrome P450 2D6: πολυμορφισμός ποια είναι Κλινική επίπτωση?
Γενετικές αλλαγές επηρεάζουν την ΦΚ & ΦΔ της Τραμαδόλης ΜΟΝΟ ο πολυμορφισμός του CYP2D6 έχει μελετηθεί (56 μελέτες) και τεκμηριωμένα επιδρά στην αναλγητική ικανότητα της Τραμαδόλης Mol Diagn Ther (2013) 17:165–184 Dean L. Tramadol Therapy and CYP2D6 Genotype Sep 10. In: Medical Genetics Summaries [ Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012

36 Μεταβολισμός Tραμαδόλη VS κωδεΐνη
CH3O OH CH2 N CH3 Μητρικό μόριο CH3O O N OH CH3 Τραμαδόλη Μεταβολισμός CYP2D6 Κωδεΐνη OH CH2 N CH3 OH O N CH3 Metabolism of tramadol and codeine O-demethylation by the cytochrome 2D6 (CYP2D6) is a known metabolic reaction to convert inactive pro-opioids to active µ-agonist. In this respect tramadol shows the same characteristics as codeine; while some codeine is metabolised by this mechanism to morphine, some tramadol is converted to M1. However, whereas codeine is not effective by itself and has no effect in poor metabolisers, the parent compound of tramadol has an analgesic action. Ενεργός μεταβολίτης Μορφίνη O-απομεθυλτραμαδόλη (M1)

37 Κλινικές επιπτώσεις για τους πτωχούς μεταβολιστές
Κλινικές επιπτώσεις για τους πτωχούς μεταβολιστές Τραμαδόλη O-desmethyltramadol Αναλγησία Κωδεΐνη Μορφίνη Καθόλου αναλγησία No CYP2D6 in liver No CYP2D6 in liver Clinical implications for poor metabolisers In poor metabolisers tramadol has an attenuated analgesic efficacy, due to the absence of M1. However, since tramadol shows an analgesic effect on its own, poor metabolisers should not be considered as non-responders but may require higher tramadol doses. This differs from codeine, where the analgesic efficacy is completely absent in poor metabolisers. Thus, poor metabolisers do not attain analgesia from codeine but at least partial analgesia from tramadol. Stamer et al, 2003 Stamer et al. 2007

38 Υπάρχει Φαρμακογενετικό test για την Τραμαδόλη?
Personalized Therapy in Pain Management: Where do we Stand ?

39 δεν δικαιολογεί τη χρήση του στην κλινική πρακτική
C.F. Samer et al.Molecular Diagnosis & Therapy 2013 AmpliChip CYP450 Test US FDA-approved test Εχει ηδη χρησιμοποιηθεί διερεύνηση της μη αποτελεσματικότητας/τοξικότηταςΤραμαδόλης Χρήσιμο εργαλείο για την εξατομίκευση της θεραπείας με τραμαδόλη Αλλά το κόστος(€ ) δεν δικαιολογεί τη χρήση του στην κλινική πρακτική . The combination of a US FDA-approved test, such as the AmpliChip CYP450 Test, and an FDA definition of CYP2D6 as a 'valid biomarker' makes CYP2D6 genotyping a prime candidate to be the first successful pharmacogenetic test in the clinical environment. One can use microarray

40 Parenteral or oral tramadol has proved to be an effective and well tolerated analgesic agent in the perioperative setting Scott LJ, Perry CM; Drugs 2000 Jul;60(1): Tramadol:A review of its use in perioperative pain

41 Δοσολογία στον Μετεγχειρητικό Πόνο
Δοσολογία στον Μετεγχειρητικό Πόνο Χορήγηση Αρχική Δόση Δόση Συντήρησης Bolus IV,IM 100 mg mg κάθε 4-6 ώρες Εγχυση 200 mg σε 500 ml διαλύματος έγχυσης (12-24 mg/h = 10-20στγ/λεπτό) PCA Όταν χρειάζεται (δόσεις 20 mg, lock-out time: 5min Study objective and design See slide text. * Αν απαιτείται, μπορούν να χορηγηθούν επιπλέον δόσεις των 50 mg μετά τα πρώτα 60 λεπτά (έως συνολικά 250 mg, περιλαμβανομένης της αρχικής bolus) Μέγιστη ημερήσια δόση: 400 mg (600mg μόνο σε ασθενείς με ισχυρό πόνο που λαμβάνουν τραμαδόλη i.v.) Rüd U et al. Anaesthesist 1994, Stamer UM et al. Eur J Anaesthesiol 1997, Vickers MD, Paravicini D. Eur J Anaesthesiol 1995

42 dexketoprofen 25 mg + tramadol 75 mg
2016 3 μελέτες 1853 ασθενείς 50% ελάττωση πόνου 66% ασθενών Σταθερός συνδυασμός dexketoprofen 25 mg + tramadol 75 mg ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ 32% ασθενών placebo 53% ασθενών dexketoprofen 25 mg (RR 1.3 (95% CI ) 45% ασθενών τραμαδόλη 75 mg (RR 1.5 (95% CI 1.3 to1.7) NNT of 3.0 (95% CI 2.5 to 3.7) (RR 2.1 (95% 1.7 to 2.4); three studies with 1853 participants who had undergone surgical removal of impacted wisdom teeth, hip replacement, or hysterectomy. Εξαγωγη φρονιμιτη proportion of participants achieving at least 50% pain relief over six hours with dexketoprofen 25 mg plus tramadol 75 mg was 66%, compared to 32% with placebo, giving an NNT of 3.0 (95% CI 2.5 to 3.7) (RR 2.1 (95% CI 1.7 to 2.4); The response rate with dexketoprofen 25 mg alone was 53% (RR 1.3 (95% CI 1.1 to 1.4); and with tramadol alone was 45% (RR 1.5 (95% CI 1.3 to 1.7) A single oral dose of dexketoprofen 25 mg plus tramadol 75 mg provided good levels of pain relief with long duration of action to more people than placebo or the same dose of dexketoprofen or tramadol alone. The magnitude of the effect was similar to other good analgesics. Adverse event rates were low. There is modest uncertainty about the precision of the point estimate for efficacy, but the NNT of 3 is consistent with other analgesics considered effective and commonly used Multimodal analgesia in moderate to severe pain: a role for a new fixed combination of dexketoprofen and tramadol. Varrassi G1, Hanna M2, Macheras G3, Montero A4, Montes Perez A5, Meissner W6, Perrot S7, Scarpignato C8. Author information Abstract Untreated and undertreated pain represent one of the most pervasive health problems, which is worsening as the population ages and accrues risk for pain. Multiple treatment options are available, most of which have one mechanism of action, and cannot be prescribed at unlimited doses due to the ceiling of efficacy and/or safety concerns. Another limitation of single-agent analgesia is that, in general, pain is due to multiple causes. Combining drugs from different classes, with different and complementary mechanism(s) of action, provides a better opportunity for effective analgesia at reduced doses of individual agents. Therefore, there is a potential reduction of adverse events, often dose-related. Analgesic combinations are recommended by several organizations and are used in clinical practice. Provided the two agents are combined in a fixed-dose ratio, the resulting medication may offer advantages over extemporaneous combinations. Dexketoprofen/tramadol (25 mg/75 mg) is a new oral fixed-dose combination offering a comprehensive multimodal approach to moderate-to-severe acute pain that encompasses central analgesic action, peripheral analgesic effect and anti-inflammatory activity, together with a good tolerability profile. The analgesic efficacy of dexketoprofen/tramadol combination is complemented by a favorable pharmacokinetic and pharmacodynamic profile, characterized by rapid onset and long duration of action. This has been well documented in both somatic- and visceral-pain human models. In this review, we discuss the available clinical evidence and the future possible applications of dexketoprofen/tramadol fixed-dose combination that may play an important role in the management of moderate to severe acute pain. ORUVAIL MOD.R.CA.H 200MG/CAP ΒΤx14 Πηγή: Γαληνός Οδηγός Φαρμάκων Varrassi G.et al. Curr Med Res Opin. 2017 Mar 

43 ΤΡΑΜΑΔΟΛΗ VS κλασσικών οποειδών
Significant respiratory depression has only been described inpatients with severe renal failure, most likely due to accumulation of the metabolite M1 (Barnung et al, 1997). Tarkkila et al, 1997, Tarkkila et al,1998 Mildh et al, 1999, Warren et al, 2000 Wilder‐Smith, Hill, Osler et al, 1999 ,Wilder‐Smith, Hill, Wilkins et al, 1999 ,Lim & Schug,2001

44 Tramal:Δοσολογία στους ενήλικες

45 Tramadol is an effective treatment of neuropathic pain with an NNT of 3.8 NNH 8.3
Μετανάλυση 6 RCTs Hollingshead J et al .Cochrane database Syst Review 2006 Μετανάλυση 229 μελέτες N.Finnerup et al .Lancet Neurol Feb

46 Τραμαδόλη: Νευροπαθητικός Πόνος
Η Τραμαδόλη με ή χωρίς Παρακεταμόλη συστήνεται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τον έλεγχο του πόνου της: ΠΑΡΗ.ΣΥ.Α 2013 Κατευθυντήριες Οδηγίες για την Φαρμ. Αντιμ/ση του Χρ. ΝΠ Πόνου Μεθερπητική νευραλγία Επώδυνη Διαβητική νευροπάθεια Χρ. Οσφυλγία με ΝΠ στοιχείο Χρ. ΜΤΧ πόνος Χρ. Καρκινικός Πόνος Χρ. ΝΠ μετα ΧΜΘ Κεντρικός ΝΠ πόνος

47 Δοσολογία TRAMAL: σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών
Ηλικιωμένοι Μέτρια νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια Σοβαρή Νεφρική/Ηπατική/ Αναπνευστική Ανεπάρκεια Παιδιά > 3 ετών ετών: συνήθως δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης 75 ετών: αύξηση μεσοδιαστήματος δόσεων, αν είναι απαραίτητο Υποδιπλασιασμός δόσης / Χορήγηση ανά 12ωρο Να αποφεύγεται η χρήση Στην μέτρια νεφρική ανεπάρκεια, δηλ. με 10 ml/min<κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min ή στην μέτρια ηπατική ανεπάρκεια συνιστάται η χορήγηση του Zaldiar ανά 12ωρο. Στην σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια , σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή και σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια ,δεν συνιστάται η χρήση. Το Zaldiar ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία του μέτριου έως έντονου πόνου σε ενήλικες και έφηβους (12 ετών και άνω). 1-2 mg/Kg βάρους σώματος ανα δόση

48 Αναλγητικό Συνδυασμού

49 Αναλγητικά συνδυασμού: Ωφέλη
Αναλγητικά συνδυασμού: Ωφέλη Ενδυνάμωση του αναλγητικού αποτελέσματος Ταχεία έναρξη δράσης Μεγαλύτερη διάρκεια δράσης Ευκολία στη χορήγηση Αύξηση των ποσοστών της συμμόρφωσης των ασθενών Βελτίωση της ποιότητας ζωής Raffa, RB. J Clin Pharm Ther. 2001;26:

50 Βέλτιστος Συνδυασμός: Τραμαδόλη 37,5 mg + Παρακεταμόλη 325 mg
Πόνος Υπεραλγησία antihyperalgesia 30 60 90 120 150 180 -60 -50 -40 -30 -20 -10 10 H y p e r a l g s i d u k t o n [ % ] Χρόνος [min] υπεραλγησία [%] 30 60 90 120 150 180 -25 -20 -15 -10 -5 5 ] % [ n o Βαθμίδα πόνου [%] t i k u Με βάση το μοντέλο αυτό, οι ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο βέλτιστος συνδυασμός των δύο αυτών συστατικών είναι οι ποσότητες των 37.5 mg της τραμαδόλης με 325 mg της παρακεταμόλης. Το Zaldiar ,όπως φαίνεται διαγραμματικά, αντιμετωπίζει τόσο τον πόνο όσο και την υπεραλγησία (την αίσθηση του πόνου με ένα κατά τα άλλα φυσιολογικό ερέθισμα) ,συνεισφέροντας και στην ανακούφιση του νευροπαθητικού πόνου. d e r z r e m h c S χρόνος [min] Filitz et al. Pain 2008

51 Παρακεταμόλη και Τραμαδόλη
Συμπληρωματική φαρμακοκινητική δραστηριότητα Γρήγορη έναρξη δράσης (λόγω της παρακεταμόλης):17λεπτά Παρατεταμένη διάρκεια δράσης (λόγω της τραμαδόλης):>5ώρες 4 3 Paracetamol/Tramadol Ανακούφιση του πόνου Παρακεταμόλη/Τραμαδόλη 2 Paracetamol Παρακεταμόλη 1 Εστιάζουμε στη σημαντική αυτή διαφάνεια που αφορά στη συμπληρωματική φαρμακοκινητική δραστηριότητα της τραμαδόλης και της παρακεταμόλης . Η μπλε καμπύλη εκφράζει την παρατεταμένη διάρκεια δράσης της τραμαδόλης (>5 ώρες) , η μαύρη εκφράζει την γρήγορη έναρξη δράσης της παρακεταμόλης (15-17 λεπτά) και τέλος η κόκκινη καμπύλη εκφράζει την ταυτόχρονα γρήγορη έναρξη και παρατεταμένη διάρκεια δράσης του συνδυασμού της παρακεταμόλης/τραμαδόλης. Tramadol Τραμαδόλη 2 4 6 8 10 Χρόνος, ώρες Schnitzer. Anaesthesiology. 1996

52 ΗΤραμαδόλη μπορεί με ασφάλεια να συνδυασθεί με τα Αντικαταθλιπτικά
Serotonin syndrome is it a reason to avoid the use of tramadol with antidepressants? ΗΤραμαδόλη μπορεί με ασφάλεια να συνδυασθεί με τα Αντικαταθλιπτικά Παρ όλα αυτά, είναι φρόνιμο να ελέγχουμε και να συμβουλεύουμε τους ασθενείς, όταν ξεκινάμε ένα νέο σεροτονεργικό παράγοντα η όταν αυξάνουμε τη δόση Park SH. et al. J Pharm Pract. 2014 Feb;27(1)

53 STUDY OBJECTIVE AND DESIGN
Researched Abuse Diversion and Addiction Related Surveillance (RADARS) STUDY OBJECTIVE AND DESIGN The rates for tramadol are the lowest Unique Recipients of Dispensed Drugs (URDD) basis Survey of Key Informants’ Patients Abuse Rates (per 1,000 URDD) over time – RADARS® System Opioids. When rank ordered with the RADARS® system opioids, the rates for tramadol are the lowest on an Unique Recipients of Dispensed Drugs (URDD) basis.

54 Τραμαδόλη: Αντενδείξεις?
Τραμαδόλη: Αντενδείξεις? Ευαισθησία στην Τραμαδόλη Αναστολείς ΜΑΟ(εντός 14 ημερών) Επιληψία που δεν ελεγχεται επαρκώς Η Τραμαδόλη δεν θα πρεπει να χορηγείται σε επιληπτικούς Προσεκτική χορηγηση σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα ,που ελαττώνουν τον ουδό σπασμών

55 ZALDIAR -TRAMAL- TRAMAL SR
- Μετεγχειρητικό - Μυοσκελετικό(οξύ,υποξύ,χρόνιο) - Καρκινικό - Νευροπαθητικό - Ινομυαλγία - Ημικρανία Καλά Ανεκτά Μπορεί να συνταγογραφηθούν σαν πρώτης γραμμής θεραπεία για ηπιο- μέτριο-σοβαρό πόνο

56 Tapentadol Διπλός μηχανισμός δράσης
ASM Casey Storyboard 3/20/2009 Tapentadol Διπλός μηχανισμός δράσης σε ένα μόριο MOR-NRI Αγωνιστής μ-υποδοχείς οπιοειδών Αναστολέας επαναπρόσληψης Νοραδρεναλίνης Συνεργική Δράση CONFIDENTIAL

57 Tapentadol Φαρμακοδυναμική Δέσμευση με τους μ-υποδοχείς
50 φορές μικρότερη της μορφίνης Ανεπιθύμητες Ενέργειες Αναλγητική ισχύς 2-3 φορές μορφίνης Αναστολή επαναπρόσληψης Νορ- αδραναλίνης,παρόμοια με την βενλαφαξίνη Συνολική αναλγητική δράση, μεγαλύτερη από το άθροισμα της αναμενόμενης αναλγησίας Φαρμακοδυναμική C14H23NO-HCL Tapentadol (3-1R, 2R)-3- (dimethylamino)-1-ethyl-2methyl Propyl phenol hydrochloride

58 ASM 2009 - Casey Storyboard Tapentadol IR : Φαρμακοκινητική
3/20/2009 Variable Properties Clinical relevance Absorption T max h Rapid attainment of plasma levels Bioavailability 32% Administration with or without food Pharmacokinetics Linear PK Dose-proportional Cmax & AUC Dose-related increase in clinical response Plasma half-life 4.3 h 4-6 times daily dosing Steady state h Potentially fast dose adjustment Protein binding 20% No displacement of protein-bound drugs Metabolised 97% - glucuronidation -15% by CYP 450 (Inactive metabolites) no inhibition/induction of CYP 450 No interactions No dosage adjustement in mild Caution in moderate hepatic impairment Renal excretion 70%(inactive metabolites) 3%( Unchanged drug) No dosage adjustement in mild or moderate renal impairment Mean pharmakokinetc parameters after a single dose of 100 mg Tapentadol per os in healthy subjects. CONFIDENTIAL

59 Tapentadol: Διαφορές από τα κλασικά Οπιοειδή
Μικρότερη συγγένεια στους μ-υποδοχείς Προσφέρει δεύτερο αναλγητικό μηχανισμό Δεν έχει ενεργούς μεταβολίτες Δεν χρειάζεται μεταβολική δραστηριότητα για να επιτελέσει την αναλγητική του δράση

60 Tapentadol: Διαφορές από την Τραμαδόλη
Δεν είναι ρακεμικό μίγμα Αναστέλλει κυρίως την επαναπρόσληψη νοραδρεναλίνης και όχι της σεροτονίνης Δεν έχει ενεργούς μεταβολίτες Οι μηχανισμοί δράσης του, βρίσκονται μέσα στο ίδιο μόριο και δεν μεταβάλλονται, στη διάρκεια μετατροπής του σε ανενεργούς μεταβολίτες Είναι 3- 4,5 φορές πιο ισχυρό από την τραμαδόλη

61 Tapentadol: Ενδείξεις-Δοσολογία
PALEXIA PR δύο φορές/ημέρα (ανά 12 ώρες) MAX 500mg PALEXIA IR 4-6/ημέρα MAX 600 mg Οξύς Πόνος Χρόνιος Πόνος Αλγαισθητικός Φλεγμονώδης Σπλαγχνικός Νευροπαθητικός

62 Tapentadol Αποτελεσματικότητα στον Οξύ Πόνο

63 Tapentadol IR: κλινικές μελέτες
Συγγραφέας Σχεδιασμός Θεραπεία Σύγκριση Engels 2006 Lange 2007 Stegmann 2006 N=517 Μετεγχειρητικός Ορθοπεδικός Tapentadol IR 25,50,75,100,200 mg Μία δόση Μορφίνη 60 mg Ibuprofen 400mg placebo Stegmann 2008 N=269 50,100 mg/4-6 h για 3 ημέρες Οξυκοδόνη IR 10 mg Placebo/4-6 h για 3 ημέρες Hartrick 2009 Ν=666 Αρθρίτιδα τελικού σταδίου 50,75 mg/4-6h Για 10 ημέρες ΟξυκοδόνηIR10mg NCT Ν=854 υστερεκτομή 50,75,100 mg Μορφίνη 20mg Placebo(72 h) NCT N=365 Aντικατάσταση ισχίου Tapentadol 50,75,100 mg Oξυκοδόνη 10 mg Hale M 2009 Ασφάλεια 90 ημέρες Tapentadol 50,100 mg 10-15 mg

64 Tapentadol Αποτελεσματικότητα στον Χρόνιο Πόνο

65 Φάση ΙΙΙ : συνεχιζόμενη Διαβητική πολυνευροπάθεια
Χρόνιος Πόνος Πόνος λόγω καρκίνου Φάση ΙΙΙ : συνεχιζόμενη Μη Καρκινικός Πόνος Oστεοαρθρίτιδα Φάση ΙΙΙ (ΕΕ) : n = 990 Φάση ΙΙΙ (ΗΠΑ) : n = 1030 Εκ των προτέρων προγραμματισμένη μετα-ανάλυση Xρόνια οσφυαλγία Φάση ΙΙΙ : n = 981 Διαβητική πολυνευροπάθεια Φάση ΙΙΙ : n = 588 Μακροχρόνια ασφάλεια Φάση ΙΙΙ : n = 1117

66 Tapentadol Ασφάλεια- Ανεκτικότητα

67 λογω Ανεπιθύμητων Ενεργειών
Διακοπή Θεραπείας λογω Ανεπιθύμητων Ενεργειών Συγκεντρωτικά αποτελέσματα,4 μελέτες φάσης III με Tapentadol PR Nαυτία Εμετος Ζάλη Δυσκοιλιότητα Υπνηλία Κόπωση Κνησμός Κεφαλαλγία 0.8 3.4 14.0 0.7 2.8 9.6 0.8 3.6 8.7 0.2 2.0 6.8 0.2 2.4 5.3 Placebo Oxycodone CR 0.1 1.7 3.1 Tapentadol PR 0.2 0.3 2.9 0.1 % ασθενείς 0.8 2.0 Flugel M et al. Poster presented at the 2010 Annual Scientific Meeting,BPS,Manchester

68 Συμπεράσματα Tapentadol αποδείχθηκε ότι προσφέρει :
Παρόμοια αναλγησία με τα κλασικά οπιοειδή (οξυκοδόνη, μορφίνη) Μικρότερη συχνότητα ΑΕ από το ΓΕΣ Μικρότερη συχνότητα διακοπής της θεραπείας λόγω ΑΕ

69 Tapentadol: Οξύς Πόνος Χρόνιος Πόνος Αλγαισθητικός και Νευροπαθητικός
κλειδί – στοιχείο για την αντιμετώπιση Οξύς Πόνος Χρόνιος Πόνος Αλγαισθητικός και Νευροπαθητικός

70 Βουπρενορφίνη Ημισυνθετικό οπιοειδές Θεραπευτική υποκατάσταση
οπιοειδών (ηρωίνης)  Μέτρια ισχυρό αναλγητικό σε μικρότερες δόσεις για την αντιμετώπιση του χρόνιου πόνου Buprenorphine tablets are used as a part of a medical, social and psychological treatment programme for patients addicted to opiate (narcotic) drugs

71 Βουπρενορφίνη αναλγητικό από 1980 Παρενέργειες: εγκρίθηκε:
αναλγητικό από 1980 εγκρίθηκε: 2002 FDA 2006 ΕΜΕΑ υπογλώσσιο δισκίο , Patch δεν προκαλεί ευφορία αγωνιστική/ανταγωνιστική σύνδεση μ και κ υποδοχείς των οπιοειδών ήπιο στερητικό σύνδρομο Παρενέργειες: Ναυτία, έμετοι ζάλη πονοκέφαλος αμνησία εφίδρωση ξηροστομία ορθοστατική υπόταση σεξουαλική δυσλειτουργία κατακράτηση ούρων

72 Βουπρενορφίνη Φαρμακοδυναμική Φαρμακοκινητική
Βουπρενορφίνη Φαρμακοδυναμική Φαρμακοκινητική Μεγάλη Ισχύς (25 – 50x της μορφίνης) Λιπόφιλο Υψηλή συγγένεια με μ-υποδοχέα Ανταγωνισμός με κ-υποδοχέα (κ3) Διεγέρτης δ-υποδοχέα Μερικός αγωνιστής του ORL-1* υποδοχέα Αργή διάσταση από τους υποδοχείς Δεν προκαλει Αναπνευστική καταστολή Χρόνος ημίσειας ζωής : 3 h μετα από IV Δραστικοί μεταβολίτες (νορβουπρενορφίνη)

73 Διαδερμική Βουπρενορφίνη
Ενδείξεις Πόνος μέτριας/ σοβαρής εντασης Εναλλακτική επιλογή σε ασθενή οπιοειδή και στη μορφίνη Δεν είναι κατάλληλη για θεραπεία οξέος πόνου Να ληφθεί υπ οψη προηγούμενο ιστορικό στα οπιοειδή Συνταγογράφηση της μικρότερης δόσης 5μg/h σε ασθενείς που δεν εχουν ξαναπάρει οπιοειδή

74 Buprenorphine Butrans Transtec 4 day patch 7 day patch Doses available
35, 52.5, 70mcg/h Onset of action 21h for 35mcg/h patch; 11h for 70mcg/h patch Peak plasma concentration 60 hrs 7 day patch Doses available 5, 10 and 20mcg/h Onset of action 18–24h Peak plasma concentration 3 days

75 Buprenorphine vs Morphine
5µg/hr 10mg/24hrs 10µg/hr 20mg/24hrs 20µg/hr 30mg/24hrs 35µg/hr 40mg/24hrs 52.5µg/hr 80mg/24hrs 70µg/hr 100mg/24hrs

76 Πλεονεκτήματα Μερικών Αγωνιστών
Πλεονεκτήματα Μερικών Αγωνιστών Μικρότερη πιθανότητα κατάχρησης Μικρότερος βαθμός σωματικής εξάρτησης σε συγκριση με οπιοειδές κυριως αγωνιστή (οπως η μεθαδόνη) Διακόπτεται πιο ευκολα στο τέλος της θεραπείας Σχετικά ασφαλές εάν ληφεί σε ποσότητα υπερδοσολογίας Ασθενείς δράσεις οπιοειδούς σε σύγκριση με την μεθαδόνη

77 Oxycodone It’s a semi-synthetic opioid derivative of the opium
alkaloid thebaine It s increasingly used for the treatment of acute, cancer and chronic non cancer pain Schedule II controlled substance with high abuse potential Chemical name: 14-hydroxy-7,8-di- hydrocodeinone

78 History Developed in Germany in 1916 First came to the U.S. in 1939
Became widely used when Purdue Pharma started manufacturing it in 1996 By 2001 it was the best selling opioid pain reliever Those with the extra prescriptions started to resell the drug Oxycodone became a popular drug of abuse In April 2010, the FDA approved a reformulated version of ER Oxycodone, aberrant resistant to reduce extra- medical use Oxycodone is a widely prescribed and strong opiate that, when used as directed, has an important role in controlling moderate to severe pain. However, it is also a popular drug of abuse. Opioid medications are an important treatment option for patients with moderate to severe pain who are not adequately managed by other pain treatments," "However, abuse and misuse of opioids is a serious public health issue that is the focus of a number of recent United States government initiatives."

79 Oxycodone Pharmacokinetics
Faster onset of action, which is likely to be related to its cerebral accumulation and possible active influx transport through the BBB It has better oral bioavailability than morphine Longer duration of action Less side effects than morphine Klaus T. Olkkola et al Trends in Pharmacological Sciences 34(4) 2013

80 Oxycodone IR Oxycodone oral solution 5mg/5 ml 10mg/ml
Oxycodone capsules 5, 10, 20 mg Starting dose: 5mg every 4-6 h Titration: once a day Capsules shoud be taken at 4-6 hourly intervals.the majority of patients wil not require adaily dose greater than 400 mg. Solution for injection or infusion subcutaneously,intavenously,IM,Epidurally. IV bolus:1-10 mg slowly PCA IV: bolus dose 0.03mg/kg, lock out time of 5 min SC: bolus 5 mg repeated at 4 hourly intervals as required SC ifusion: starting dose 7.5 mg/day,titrating gradually Oxycodone injection 10 mg/ml, 50mg/ml ampoules

81 Oxycodone CR tablets Starting dose: 5-10 mg every 12 h
Titration: once a day Doses in excess of 1000 mg have been recorded Since these tablets have a relatively high dose of oxycodon,they can be pulverized and made into an aqueous solution,which has been misused for Its euphoric effects by addicts. Reformulated OxyContin (oxycodone-HCl controlled release) tablets (ORF) became available in the United States in August The original formulation of OxyContin (oxycodone-HCl controlled release) tablets (OC) used a delivery system that did not provide inherent resistance to crushing and dissolving. Reformulated OxyContin (oxycodone-HCl controlled release; ORF) was developed with the specific intent of reducing abuse and misuse of the original formulation of OxyContin (OC) without affecting legitimate use for the management of pain. ORF tablets became available in the United States in August 2010 at the same time that shipments of OC were discontinued. OC used a delivery system that did not provide inherent resistance to breaking, crushing, and dissolving.

82 Oxycodone: Routes of Administration
Oral Intramuscular Intravenous Subcutaneous Intranasal Rectal Epidural Oxycodone has been administered by most available routes. Oxycodone can be administered orally, intranasally, via intravenous, intramuscular, or subcutaneous injection, or rectally.

83 New low dose combination Oxycodone/paracetamol
Tablets: Oxycodone 5mg,10mg,20mg + Paracetamol 325 mg Prescribed for : the relief of moderate to severe pain Depalgos (Italy Greece) Percocet (USA) DOSING: The usual starting dose : 5 to 30 mg every 4 hours Patients who have never received opioids: should start with 5-15 mg every 4 to 8 hours Some patients may require 30 mg or more every 4 hours Oxycodone is prescribed for the relief of moderate to severe pain. A low dose oxycodone/paracetamol combination is available in USA as Percocet and in Italy as Depalgos, with oxycodone at different dosages (5, 10, 20 mg) and paracetamol at a low dose (325 mg).

84 ΦΕΝΤΑΝΥΛΗ Ιδανικό φάρμακο για διαδερμική και PCA τεχνική
Συνθετικό οπιοειδές 100 φορές πιο ισχυρό από τη μορφίνη Ταχεία έναρξη και μικρή διάρκεια δράσης Μεταβολίζεται στο ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες Η φαρμακοκινητική της επηρεάζεται ελάχιστα από ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία Έχει μικρό μοριακό βάρος και μεγάλη λιποδιαλυτότητα

85 Διαδερμικό Επίθεμα Φεντανύλης
Διαδερμική μορφή φεντανύλης: 12, 25, 50, 75, and 100 mcg/hr Εναρξη δράσης(10-17 ωρες) Συγκέντρωση φαρμάκου σε σταθερή κατάσταση ωρες Μετά την αποκόλληση του αυτοκολλητου, 50% ελάττωση της συγκέντρωσης σε 17 ωρες

86

87 The figure stated in the University of Wisconsin study is 0
The figure stated in the University of Wisconsin study is mg/capita (ref vii)

88 ΗΜΕΡΗΣΙΕΣ ΑΝΑΓΚΕΣ ΚΑΡΚΙΝΟΠΑΘΩΝ ΣΕ ΟΠΙΟΕΙΔΗ *
Ισοδύναμη δόση μορφίνης im (mgr) Αριθμός ασθενών 5 – 99 34 100 – 199 19 200 – 299 13 300 – 699 17 900 – 1999 4 2000 – 5000 10 7992 1 19200 35165 5 – (range) 100 * Memorial Sloan – Kettering Cancer Centre

89 PCA: Μορφίνη Μετεγχειρητικά Sidebotham et al., 1997

90 Αντλία για χορήγηση οπιοειδών φαρμάκων υποδόρια, ενδοφλέβια επισκληρίδια (μιας χρήσης)

91 ΑΝΤΛΙΑ PCA μιας χρήσης

92 CADD PCA - Continuous - PCA - Continuous + PCA

93 Εμφυτεύσιμη ΑΝΤΛΙΑ

94 It should be used only by experienced professionals.
Lancet Oncol 2012 Methadone has a complex pharmacokinetic profile with an unpredictably long half-life. The data permit a weak recommendation that it can be used as a step III opioid of first or later choice for moderate to severe cancer pain. It should be used only by experienced professionals.

95