Φυσική ανοσία Υποδοχείς-κύτταρα-μηχανισμοί ενεργοποίησης

Παρουσίαση με θέμα: "Φυσική ανοσία Υποδοχείς-κύτταρα-μηχανισμοί ενεργοποίησης"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Φυσική ανοσία Υποδοχείς-κύτταρα-μηχανισμοί ενεργοποίησης
Φυσική ανοσία Υποδοχείς-κύτταρα-μηχανισμοί ενεργοποίησης Δημήτρης Μαστέλλος Εργαστήριο Πρωτεϊνικής Χημείας, Ι/ΠΡΕΤΕΑ, Ε.Κ.Ε.Φ.Ε. ‘Δημόκριτος’ Μεταπτυχιακό μάθημα Ανοσολογίας, Τμήμα Βιολογίας, Πανεπιστήμιο Αθηνών, Ιανουάριος 2013

2 Ενότητες που θα καλυφθούν…
Διάκριση φυσικής –ειδικής ανοσίας Εξελικτική ωρίμανση ανοσοποιητικού συστήματος Λεμφοκυτταρικοί υποδοχείς αντιγόνου Υποδοχείς φυσικής ανοσίας(PRRs) PAMPs-γενικά χαρακτηριστικά-παραδείγματα PRRs -Εκκρινόμενοι υποδοχείς -Ενδοκυτταρικοί υποδοχείς -Υποδοχείς μεταβίβασης σήματος Υποδοχείς Toll Μεταβίβαση σήματος μέσω υποδοχέων TLR TLR4-υποδοχέας LPS Ρύθμιση οδού TLR Ρόλος TLRs στη συνεργασία φυσικής-ειδικής ανοσίας ΤLRs και πολικότητα Τ-κυτταρικής απόκρισης (Th1 απόκριση)

3 Ανοσοποιητικό σύστημα
Φυσική Ανοσία Αντιμικροβιακά πεπτίδια φαγοκύτταρα (μακροφάγα, ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα) Συμπλήρωμα-λύση μικροβίων Ρύθμιση λειτουργιών ειδικής ανοσιακής απόκρισης Επίκτητη Ανοσία Β-λεμφοκύτταρα -αντισώματα T λεμφοκύτταρα -κυτταροτοξικότητα Επιλογή κλώνων Έκκριση κυτταροκινών Ενεργοποίηση Β-κυττάρων

4 The Pattern recognition hypothesis,
Charlie Janeway 1989 ‘’With brilliant insight, Janeway predicted in 1989 that pattern recognition receptors would mediate the body’s ability to recognize invasion by microorganisms. This striking prediction was made first on theoretical grounds and subsequently incisive experimental work in his laboratory established the underlying mechanisms. In this way, Janeway was one of the key fathers of what has become the new field of innate immunity, perhaps the most exciting area of immunologic research in recent times.“ Yale School of Medicine Dean David Kessler,

5 Δυσδιάκριτα τα όρια ανάμεσα στη φυσική και επίκτητη ανοσοαπόκριση?
Nature Reviews Immunology 9, (30 April 2009) ORIGINAL RESEARCH PAPER: Sun, J.C., Beilke, J.N. & Lanier, L.L. Adaptive immune features of natural killer cells. Nature, 11 Jan 2009

6 Εξελικτική ωρίμαση ανοσοποιητικού συστήματος
MHC class I/II Φυσική ανοσία Γονίδια RAG

7 Η φυσική και επίκτητη (ειδική
Η φυσική και επίκτητη (ειδική?) ανοσοαπόκριση διαφοροποιούνται στο επίπεδο των μηχανισμών και υποδοχέων που ‘στρατολογούν’ για την επίτευξη ανοσολογικής αναγνώρισης

8 Υποδοχείς ειδικής ανοσίας (αντιγονικοί υποδοχείς λεμφοκυττάρων): BCR, TCR
Παράγωγα τυχαίων, μη κληρονομούμενων, γενετικών ανασυνδυασμών Πολυμορφική δεξαμενή υποδοχέων αντιγόνου›αντιγονοπαρουσίαση›κλωνική επιλογή ανοσοδραστικών κύτταρων Δέσμευση αυτοαντιγόνων και περιβαλλοντικών αντιγόνων (αλλεργιογόνων) μπορεί να προκαλέσει αυτοάνοσες αντιδράσεις ή ανεπιθύμητες αλλεργίες Ποια είναι τα μοριακά σινιάλα που επιτρέπουν στο ανοσοποιητικό σύστημα να ταυτοποιήσει την προέλευση ενός αντιγόνου και να διευθετήσει τον τρόπο ανοσοαπόκρισης?

9 Υποδοχείς φυσικής ανοσίας(PRRs)
Αναγνωρίζουν εξελικτικά συντηρημένες δομές που χαρακτηρίζουν μεγάλες κατηγορίες μικροοργανισμών PAMPs-Pathogen Associated Molecular Patterns PRRs-Pattern recognition Receptors

10 Υποδοχείς φυσικής ανοσίας(PRRs)
Αναγνωρίζουν εξελικτικά συντηρημένες δομές στην επιφάνεια (και το εσωτερικό) μικροοργανισμών που χαρακτηρίζονται από την παρουσία συστοιχιών επαναλαμβανόμενων δομικών μοτίβων με ειδική τοπογραφία (spacing) PAMPs: -LPS (λιποπολυσακχαρίτης-βακτηριακό τοίχωμα) -πεπτιδογλυκάνες -λιποτειχοϊκό οξύ -μαννάνες -βακτηριακό DNA -dsRNA (ιοί) -γλουκάνες DAMPs Προϊόντα κυτταρικού θανάτου, σινιάλα κυτταρικού ‘stress’

11 Χαρακτηριστικά των PAMPs
Εξελικτικά πολύ συντηρημένες δομές Βιοσυντίθενται αποκλειστικά από παθογόνους μικροοργανισμούς (απουσιάζουν από τον ξενιστή) -(διάκριση ‘ιδίου΄ από ‘ξένο’ αντιγονικό ερέθισμα) Οι δομές PAMPs καθορίζουν σε μεγάλο βαθμό την επιβίωση αλλά και τη μολυσματικότητα του μικροβίου μέσα στον ξενιστή του Παρουσιάζουν γενικευμένη έκφραση σε ευρείες κατηγορίες παθογόνων μικροοργανισμών (π.χ. LPS εκφράζουν όλα τα gram(-) βακτηριακά στελέχη)

12 Υποδοχείς φυσικής ανοσίας (PRRs)
Μεταβιβάζονται στο θυγατρικό γονιδίωμα -Κληρονομικότητα Εκφράζονται σε δραστικά (effector) κύτταρα της φυσικής ανοσοαπόκρισης και στα κατεξοχήν αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα π.χ. μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, Β-λεμφοκύτταρα !! Απουσία κλωνικής επιλογής -όλα τα κύτταρα του ιδίου τύπου που φέρουν PRRs έχουν την ίδια εξειδίκευση και συγγένεια πρόσδεσης για το αντίστοιχο μόριο PAMP !!! Η αλληλεπίδραση PRR-PAMP επάγει άμεση ανοσοαπόκριση από το ανοσοδραστικό κύτταρο χωρίς τη μεσολάβηση σταδίου επέκτασης/πολλαπλασιασμού

13 Υποδοχείς φυσικής ανοσίας (PRRs)
Διακρίνονται σε: Εκκρινόμενους υποδοχείς -‘οψονίνες’ συμπλήρωμα υποδοχείς που επάγουν ενδοκύτωση (φαγοκύτταρα, υποδοχείς scavenger) Μεμβρανικοί υποδοχείς μεταβίβασης ενδοκυττάριου σήματος (TLRs, PARs) Ενδοκυττάριοι υποδοχείς (NODs, NLRs)

14 Το σύστημα του συμπληρώματος περιλαμβάνει ~ 30 διαλυτές γλυκοπρωτεΐνες, μεμβρανικούς και διαλυτούς υποδοχείς και ρυθμιστικά μόρια που συμβάλλουν στην εγγενή (φυσική) άμυνα έναντι παθογόνων μικροβίων. Παίζει σημαντικό ρόλο στην επαγωγή και ρύθμιση λειτουργιών της επίκτητης ανοσοαπόκρισης μέσω αλληλεπιδράσεων με Β, Τ- λεμφοκύτταρα καθώς και με κύτταρα που μετέχουν στην αντιγονοπαρουσίαση (δενδριτικά κύτταρα, μακροφάγα).

15 250 450 700 900 DEUTEROSTOMES PROTOSTOMES Antibody Complement:
ACOELOMATES COELOMATES DEUTEROSTOMES PROTOSTOMES PORIFERA PLATYHELMINTHES EQUINODERMATA AGNATHA CHONDRICHTHYES OSTEICHTHYES AMPHIBIA REPTILIA AVES MAMMALIA ANNELIDA ARTHROPODA MOLUSCA Antibody Complement: (only IgM) No Antibody (Only ACP) Complement ? Complement 900 700 250 450

16 Οδοί ενεργοποίησης συμπληρώματος
Σύμπλοκα αντιγόνου- αντισώματος C1 ενεργό C1 C3 κονβερτάση κλασσικής οδού C4b2a C4b2a3b C3 C3b C3bBb C3bBb3b C5 C5b C5-9 C6 C7 C8 C9 Μικρόβια- πολυσακχαρίτες Παράγ. B Παράγ. D MBP MASP C4 Λεκτίνη Κλασσική Εναλλακτική C5a C3a εναλλακτικής οδού C5 κονβερτάση

17 Οδοί ενεργοποίησης συμπληρώματος
Κλασσική οδός Οδός Λεκτινών Εναλλακτική οδός Αντιγόνο-Αντίσωμα Μαννάνες-ΜBP Μικρόβια Φαγοκυττάρωση Φλεγμονή Λύση κυττάρου-στόχου C3b B,D C1,C2 C3

18 Εκκρινόμενοι υποδοχείς φυσικής ανοσίας
(PRRs) Μανοζο-δεσμευτική πρωτεϊνη(MBL) ‘Koλλεκτίνες’ (δομή κολλαγόνου-περιοχή λεκτίνης) Συμπλήρωμα-MBL=Εναρκτήριο σύμπλοκο ενεργοποίησης οδού ‘λεκτινών’ Δεσμεύεται σε μόρια μαννόζης ή φουκόζης στην επιφάνεια μικροβίων

19 C3 THE C3 Interactions Serum Proteins Cell Surface Proteins Receprors
Other Proteins Pro MBP HHV-8 HVA HVS HSVgC EBV Vaccinia Schistosoma mansoni Babesia rodhani Trypanosoma cruzi Fibronectin Laminin C. albicans Virus 160kD, 70kD Parasites IL-2 C4bp Foreign Proteins CR1 C5 CR2 EBV C3 B CR3 Leismania Serum Proteins Receprors P Cell Surface Proteins CR4 H CR5 I C3aR ? MCP M-protein Conglutinin DAF Ecoviruses (6,7,12,25) Measles Virus

20 Τυπικές λειτουργίες συμπληρώματος
Αναγνώριση ‘ίδιου-ξένου’-PAMPs Οψονινοποίηση παθογόνων μικροβίων και επιφανειών-στόχων Διαλυτοποίηση-απομάκρυνση επιζήμιων ανοσοσυμπλεγμάτων Ανοσορύθμιση-Προαγωγή φλεγμονωδών αντιδράσεων (έκλυση αναφυλατοξικών πεπτιδίων) Λύση κυττάρων–στόχων (μέσω MAC) Απομάκρυνση κυτταρικών καταλοίπων-(π.χ. προϊόντων απόπτωσης ή νέκρωσης ιστών)

21 Λειτουργίες του συμπληρώματος σε αναπτυξιακά συστήματα
Κυτταρικός πολ/σιασμός-αύξηση-επιβίωση Ρύθμιση ενδοκυττάριων αποπτωτικών οδών Γονιμοποίηση-αναπαραγωγή Ανάπτυξη-επιδιόρθωση νευρώνων ΚΝΣ Οστεογένεση Ανάπτυξη αιμοποιητικών κυττάρων Αναγέννηση ιστών

22 Το συμπλήρωμα στην παθοφυσιολογία φλεγμονωδών νόσων
Το συμπλήρωμα στην παθοφυσιολογία φλεγμονωδών νόσων Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος έχει συσχετιστεί με την παθογένεση πολλών ανοσοεκφυλιστικών νόσων (οξειών και χρόνιων) Παραδείγματα: Ρευματοειδής αρθρίτιδα Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος Πολλαπλή σκλήρυνση Σπειραματονεφρίτιδες Αιμολυτική αναιμία Ισχαιμική βλάβη μετά από επαναδιήθηση Οξεία απόρριψη μοσχεύματος Σηπτική καταπληξία

23 Μεμβρανικές πρωτεΐνες
Διαλυτές και μεμβρανικές πρωτεΐνες που ρυθμίζουν την ενεργοποίηση του συμπληρώματος Διαλυτές πρωτεΐνες C1 αναστολέας C4bp παράγοντας H παράγοντας I προπερδίνη Καρβοξυπεπτιδάση N/R S πρωτεΐνη κλαστερίνη SP-40,40 Μεμβρανικές πρωτεΐνες CR1 MCP (CD46) DAF (CD55) CD59

24 Μηχανισμοί ρύθμισης συμπληρώματος
Μηχανισμός Παράδειγμα Στόχος 1. Αναστολείς πρωτεασών C1-INH C1r/C1s 2. Πρωτεάσες Καρβοξυπεπτιδάσες C3a/C5a 3. Επιτάχυνση αποδόμησης κονβερτασών DAF (CD55) C3bBb 4. Καταλυτικοί συμπαράγοντες MCP (CD46) C3b 5. Αναστολή συμπλόκου διείσδυσης μεμβράνης CD59 C5b-9 MAC

25 --------------------
Αναδίπλωση (δευτεροταγής δομή) δύο διαδοχικών μοτίβων SCR στο μόριο ρυθμιστικού παράγοντα του συμπληρώματος CYS --- ---- COOH N SCR1 SCR2 n(<34) 45 51 58 2 31

26 Διαλυτές και μεμβρανικές πρωτεΐνες ιών εμφανίζουν δομική/λειτουργική ομολογία με τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος της οικογένειας ‘RCA’

27 Πολλά βακτηριακά στελέχη έχουν την ικανότητα να δεσμεύουν στην επιφάνεια τους τον παράγοντα H και με αυτόν τον τρόπο να ‘διαφεύγουν’ της ανοσιακής απόκρισης του ξενιστή

28 ‘Ανοσοενισχυτική’ δράση προϊόντων ενεργοποίησης του συμπληρώματος
syk lyn IgM CR2/CD21 CD19 TAPA1 antigen PI3-K Vav Y multiple downstream pathways C3d HEL-C3d 2+ [Ca ] HEL 0.1 1 10 100 1000 Concentration (nM) Dempsey et al. (1996) Science 271, 348 Sensitivity of anti-HEL Ig-transgenic B cells to HEL and HEL-C3d

29 Υποδοχείς PRR που επάγουν φαγοκυττάρωση
παθογόνων μικροβίων μέσω ενδοκύτωσης Phagocytes bear different receptors that recognize microbial components and induce phagocytosis. These include: -CD14 (LPS Receptor) -CD11b/CD18 (CR3 – C’R) -Mannose Receptor -Glucan Receptor -Scavenger receptors

30 Φαγοκυττάρωση-παρουσίαση αντιγόνου
Macrophages ingest and degrade particulate antigens through the use of long pseudopodia that bind and engulf bacteria. The engulfed bacteria are degraded when the phagosome fuses with a vesicle containing proteolytic enzymes (lysosome), forming the phagolysosome. Specialized compartments also exist in the macrophage to promote antigen processing for presentation to antigen-specific T cells.

31 Κύτταρα της φυσικής ανοσοαπόκρισης
Κύτταρα της φυσικής ανοσοαπόκρισης

32 Κύτταρα της φυσικής και επίκτητης ανοσίας

33 Key innate immune effector cells: ‘Phagocytes’

34 Phagocytes: Neutrophils
phagocytosis, intracellular killing (oxidative burst, Myeloperoxidase release, reactive O2 species generation), inflammation and tissue damage characteristic nucleus, cytoplasm granules and CD67 membrane marker.

35 Phagocytes: Macrophages
phagocytosis, intracellular and extra-cellular killing, tissue repair, antigen presentation for specific immune response characteristic nucleus and CD14 membrane marker.

36 Natural Killer (NK) cells
also known as large granular lymphocytes (LGL) kill infected and malignant cells are identified by the presence of CD56 & CD16 and absence of CD3 activated by IL2 and IFN-γ to become LAK (Lymphokine Activated Killer) cells

37 Dendritic cells the body’s antigen ‘sampling’ machine in peripheral organs Present antigens in the context of MHC-peptide complexes Interact with B-, T- cells, NK cells and NKT cells

38 NK-cell/DC interactions in the context of innate immune responses at sites of injury or infection

39 Σιτευτικά κύτταρα (mast cells)

40 ...Μέρος Β΄

41 Υποδοχείς Toll Hashimoto et al., Cell (1988)-Το γονίδιο Toll
στο πρώιμο έμβρυο εντόμων Το δίκτυο μεταβίβασης σήματος μέσω Toll συμβάλλει στην φυσική άμυνα των εντόμων έναντι παθογόνων μυκήτων (Lemaitre et al., Cell (1996) TLRs-Οικογένεια ομόλογων υποδοχέων στα θηλαστικά (>11 μέλη) Οι TLRs aνήκουν στην υπεροικογένεια υποδοχέων IL-1 Μεμβρανικές γλυκοπρωτεΐνες τύπου 1

42 Υποδοχείς οικογένειας Toll/IL-1R
Ομόλογη δομή Εξωκυττάριο τμήμα υποδοχέα TLR -Περιοχές LRR (Leucine Rich Repeats) -XLXXLXLXX- Ομολογία IL-1R/TLRs στο ενδοκυττάριο τμήμα του υποδοχέα : περιοχή TIR (Toll/IL-1R domain) (~200 a.a.)-3 homology boxes Περιοχές Box1-3> συμβάλλουν στη μεταβίβαση του ενδοκυττάριου σήματος

43 Innate immune recognition of bacterial cell wall components by TLRs
Gram-negative bacteria Gram-positive bacteria

44 Toll-like receptors and recognition of pathogens
LRR extracellular domain TIR domain inside K. Takeda & S. Akira, Cell. Microbiol. 5: , 2003

45 Cellular location of TLRs
TLRs that recognize nucleic acids are localized inside cells

46 Προσδέτες (PAMPs) υποδοχέων TLR1-11

47 Μεταγωγή σήματος μέσω υποδοχέων TLR
-Πρόσδεση PAMP -Διμερισμός υποδοχέα-αλλαγή στερεοδιαμόρφωσης -Προσέλκυση επιτελεστικών πρωτεϊνών στον υποδοχέα: MyD88 adaptor IRAKs (κινάσες) TAK1 (TGF-b-activated kinase-1) TAB1,2 TRAF6 (TNF-receptor associated factor 6)

48 Πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις στα όρια της κυτταρικής μεμβράνης
MYD88 adaptor TLR IRAKs TIR-TIR αλληλεπιδράσεις DD-DD αλληλεπιδράσεις Ομοδιμερή μέσω σύζευξης DD/TIR περιοχών ΤIR DD PAMP

49 Πρωτεϊνικών αλ/επιδράσεων συνέχεια…
IRAΚ4>φωσφορυλίωση της IRAK1>αυτοφωσφορυλίωση IRAK1 στο Ν-τελικό άκρο Προσέλκυση TRAF6 στο Ν-τελικό άκρο της IRAK1 Απομάκρυνση συμπλόκoυ IRAK1/TRAF6 από υποδοχέα και αλληλεπίδραση με σύμπλοκο TAB2/TAK1/TAB1 Ενεργοποίηση TAK1 κινάσης (μέσω TRAF6/UBC13-ουμπικουιτινιλίωσης)

50 Μεταβίβαση σήματος TLR στον πυρήνα
H κινάση TAK1 ενεργοποιεί το τριμερές σύμπλοκο των ΙΚΚs Το ενεργό σύμπλοκο IKKs καταλύει τη φωσφορυλίωση του αναστολέα του NF-kB, IkB> αποικοδόμηση IkB μέσω Ub/πρωτεασώματος Ενεργοποίηση διμερών p50/p65 (μεταγραφικό σύμπλοκο NF-kB) και μετατόπισή τους στον πυρήνα>>μεταγραφή γονιδίων-στόχων

51 Οδός μεταγωγής σήματος μέσω υποδοχέα TLR4 (υποδοχέας LPS)

52 O υποδοχέας TLR-4 αναγνωρίζει τον λιποπολυσακχαρίτη LPS ως ‘σινιάλο κινδύνου’ βακτηριακής λοίμωξης στην κυκλοφορία. Ο LPS δεσμεύεται αρχικά στην πρωτεΐνη της οξείας φάσεως LBP (LPS carrier) (LPS-Binding Protein) και το σύμπλοκο αναγνωρίζεται από τον υποδοχέα CD14 στην επιφάνεια των φαγοκυττάρων. Η αλληλεπίδραση LPS/LBP/CD14 προκαλεί τη σύζευξη του υποδοχέα CD14 με τον υποδοχέα TLR4 και τη επακόλουθη μεταβίβαση σήματος στον πυρήνα (NF-Kb)

53 Πλειοτροπισμός στη σηματοδότηση μέσω του υποδοχέα TLR4
MyD88-εξαρτώμενη σηματοδότηση: Επαγωγή έκφρασης φλεγμονωδών κυτταροκινών Σηματοδότηση απουσία MyD88: Επαγωγή IFN-β και μεταγραφή γονιδίων που επάγονται από IFNs

54 Διαμεσολαβείται από αλληλεπιδράσεις TIR-TIR TLR Adaptors MyD88 TIRAP
Ο πλειοτροπισμός στη δράση των TLRs οφείλεται στην πρόσδεση διαφορετικών πρωτεϊνών-‘adaptors’ Διαμεσολαβείται από αλληλεπιδράσεις TIR-TIR TLR Adaptors MyD88 TIRAP TRIF TRAM TLR-εξαρτώμενη μεταγραφή γονιδίων που επάγονται από IFNs

55 Ρύθμιση οδού μεταγωγής σήματος μέσω υποδοχέων TLR
με ανάδρομη επανατροφοδότηση Παρατεταμένη διέγερση TLRs προκαλεί υπερέκφραση κυτταροκινών>έντονη ανοσοδιέγερση που μπορεί να οδηγήσει σε εκδήλωση παρατεταμένης φλεγμονής και γενικευμένου αναφυλακτικού ‘shock’ (π.χ. σηψαιμία) Αρνητικοί τροποποιητές οδού TLR -IRAK-M (σύμπλοκο IRAK1/TRAF6) -SOCS1 (IRAK1?) -MyD88s (ανταγωνιστής MyD88) -SIGIRR* (TIR) -ST2* (TIR) * Μεμβρανικές πρωτεΐνες

56 Συνεργασία φυσικής και ειδικής ανοσίας μέσω υποδοχέων Toll
Καθορισμός πολικότητας CD4+ Τ-κυτταρικής απόκρισης

57 Χαρακτηριστικά Τh1/Th2 απόκρισης σε μικροβιακές λοιμώξεις
Ενδοκυτταρικά παθογόνα (PAMPs τύπου 1: βακτήρια, ιοί, μύκητες) Διαφοροποίηση επάγεται από IL-12 Έκκριση κυτταροκινών: ΙFN- ΙL-2 Παραγωγή αντισωμάτων IgG2 Ενεργοποίηση μακροφάγων Υπερευαισθησία επιβραδυνόμενου τύπου Th2 απόκριση Εξωκυττάρια παθογόνα-PAMPS τύπου 2 (πολυκύτταρα παράσιτα, αλλεργιογόνα) Διαφοροποίηση επάγεται από IL-4 Έκκριση κυτταροκινών: IL-4 IL-5 IL-13 Παραγωγή αντισωμάτων IgE Ενεργοποίηση ηωσινοφίλων, σιτευτικών κυττάρων Οξεία (άμεση) υπερευαισθησία

58 Αναγνώριση αντιγόνου από Τ-κύτταρο με τη μεσολάβηση APC κυττάρου
Αντιγόνο CD4+ T-κύτταρο Ενδοκύτωση APC Υποδοχέας TCR Πεπτίδιο MHC II

59 Ρόλος των υποδοχέων TLR
Ενεργοποίηση Τ-κυττάρων από APCs Ρόλος των υποδοχέων TLR CD4+ T κύτταρο Υποδοχέας TCR Πεπτίδιο LPS TLR4 Αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο (APC) MHC II “Σινιάλο 1” “Σινιάλο 2” “Σινιάλο 3” IL-1 IL-6 IL-12 CD28 B7 IL-12R Σινιάλο 1: Ειδικότητα Σινιάλο 2: Ενεργοποίηση Σινιάλο 3: Διαφοροποίηση

60 Ποια είναι τα ‘σινιάλα’ που κατευθύνουν την επιλογή Τ-κυτταρικής απόκρισης?
Πώς αντιλαμβάνεται το ΑΣ το είδος της μικροβιακής λοίμωξης και πώς κατευθύνει την ειδική ανοσοαπόκριση?

61 Καθορισμός της πολικότητας της Τ-κυτταρικής
απόκρισης μέσω υποδοχέων TLR και PRR …..‘επικρατούσα θεωρία’ Συμπλήρωμα? Λεκτίνες?

62 Crosstalk between complement C5aR and TLR4 regulates CD4+ Th1 responses

63 NOD1 & NOD2 (Nucleotide-Binding Oligomerization Domain) proteins recognize peptidoglycan substructures and promote innate immune responses NOD1 and NOD2 are intracellular (cytosolic) molecules and resemble some plant disease resistance proteins; Mutations in the NOD2 gene increase susceptibility to Crohn’s disease (a form of inflammatory bowel disease)

64 Μηχανισμός δράσης των NOD πρωτεϊνών στην επαγωγή φυσικής ανοσοαπόκρισης σε βακτηριακές λοιμώξεις
Martinon F. et al., Trends Immunol, 2005

65 PARs: Protease-activated receptors as innate immune ‘sensors’ of microbial infections
-G-protein coupled receptors -Expressed on various innate immune cells: neutrophils, monocytes, macrophages, DCs, mast cells etc. -Activated via cleavage by serine proteases released by microbes (activated by release of ‘cryptic’ receptor-tethered ligand)