ΜΟΡΙΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΑ ΟΓΚΩΝ Κ.Ν.Σ. Π.Κορκολοπούλου.

Παρουσίαση με θέμα: "ΜΟΡΙΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΑ ΟΓΚΩΝ Κ.Ν.Σ. Π.Κορκολοπούλου."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΜΟΡΙΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΑ ΟΓΚΩΝ Κ.Ν.Σ. Π.Κορκολοπούλου

2 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΟΓΚΩΝ Κ.Ν.Σ. (Π.Ο.Υ. 2007) Ι. Ογκοι νευροεπιθηλιακής προέλευσης ΙΙ.Ογκοι κρανιακών και παρακρανιακών νεύρων ΙΙΙ.Ογκοι μηνίγγων IV.Λεμφώματα-νεοπλάσματα αιμοποιητικού ιστού V.Ογκοι από γεννητικά κύτταρα VI.Ογκοι περιοχής τουρκικού εφιππίου VII.Μεταστατικοί όγκοι

3 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΟΓΚΩΝ Κ.Ν.Σ. (Π.Ο.Υ. 2007) Ι. Ογκοι νευροεπιθηλιακής προέλευσης  Γλοιώματα  Γλοιακοί όγκοι αβέβαιης ιστογένεσης (λοιποί νευροεπιθηλιακοί όγκοι)  Νευρωνικοί/μικτοί γλοιακοί-νευρωνικοί όγκοι  Ογκοι επίφυσης  Εμβρυικοί όγκοι

4 ΟΓΚΟΙ Κ.Ν.Σ. ΝΕΥΡΟΕΠΙΘΗΛΙΑΚΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗΣ Γλοιώματα  Αστροκυτταρικοί όγκοι  Ολιγοδενδρογλοιακοί όγκοι  Μικτοί όγκοι (ολιγοαστροκυτταρικοί όγκοι)  Ογκοι χοριοειδών πλεγμάτων  Επενδυματικοί όγκοι

5 ΑΣΤΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΙ ΟΓΚΟΙ  Εντοπισμένοι / ειδικού τύπου (grade I/σπάνια ΙΙ) Περίγραπτοι Βραδέως αυξανόμενοι Δυνητικά χειρουργικά εξαιρέσιμοι  Διάχυτα διηθητικοί (grade II-IV) Διηθητικά όρια Μη δυνατή η ριζική εκτομή  υποτροπή Συχνή η μετάπτωση σε υψηλότερο grade

6 ΒΑΘΜΟΠΟΙΗΣΗ ΔΙΑΧΥΤΑ ΔΙΗΘΗΤΙΚΩΝ ΑΣΤΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΩΝ ΟΓΚΩΝ Πυρηνικ ή ατυπία Μιτωτικ ή δραστη - ριότητα Νέκρωση/ ενδοθηλιακή υπερπλασία Grade II Grade III Grade IV ++++++ +++++/+, +/-, -/+

7 ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΒΑΘΜΟΥ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑΣ  Grade I  όγκοι βραδέως αυξανόμενοι, περίγραπτοι («καλοήθεις»)  Grade II  όγκοι βραδέως αυξανόμενοι, διηθητικοί («χαμηλής κακοήθειας»)  Grade III  όγκοι ιστολογικά κακοήθεις, ταχέως αυξανόμενοι  Grade IV  όγκοι ιστολογικά κακοήθεις συχνά με νέκρωση «υψηλής κακοήθειας»

8 Αστροκυτταρικοί όγκοι (ταξινόμηση ΠΟΥ 2007) Διάχυτα διηθητικά αστροκυτώματα: Διάχυτο αστροκύτωμα  Grade II Ινιδώδες/πρωτοπλασμικό/ γεμιστοκυτταρικό Αναπλαστικό αστροκύτωμα  Grade III ΓλοιοβλάστωμαGrade IV Γιγαντοκυτταρικό/γλοιοσάρκωμα Γλοιωμάτωση εγκεφάλου  Grade III Ειδικοί τύποι: Πιλοκυτταρικό αστροκύτωμα  Grade I Πιλομυξοειδές αστροκύτωμα  Grade II Υποεπενδυματικό γιγαντοκυτταρικό αστροκύτωμα  Grade I Πλειόμορφο ξανθοαστροκύτωμα  Grade II

9 Διάχυτο αστροκύτωμα  Καλά διαφοροποιημένος αστροκυτταρικός όγκος (grade II)  Χαμηλός ρυθμός ανάπτυξης  Διάχυτη διήθηση των παρακείμενων εγκεφαλικών δομών  Συνήθως υπερσκηνίδια εντόπιση  Δυνατότητα εξέλιξης σε αναπλ. αστροκύτωμα- γλοιοβλάστωμα

10 Διάχυτο αστροκύτωμα  Επίπτωση: 10-15% των αστροκυτωμάτων  Ηλικιακή κατανομή: Αφορά κυρίως νέους ενήλικες 30-40 ετών, μέση ηλικία 34 έτη  Φύλο: Άνδρες (M/F=1.18:1)  Εντόπιση: Λευκή και φαιά ουσία, μετωπιαίος και κροταφικός λοβός στο 1/3 των περιπτώσεων

11 Διάχυτο αστροκύτωμα

12  Μοριακή βιολογία Μεταλλάξεις ΤΡ53 (>60%) Υπερέκφραση PDGFR 7q+ LOH 1p, 22q Απώλεια χρωμοσώματος 6

13 ΔΙΑΧΥΤΟ ΑΣΤΡΟΚΥΤΩΜΑ Μοριακή βιολογία p53  Οι μεταλλάξεις του p53 αποτελούν το μοριακό ορόσημο των χαμηλής κακοήθειας αστροκυτωμάτων  Η συχνότητα των μεταλλάξεων p53 δεν αυξάνεται ιδιαίτερα κατά την εξέλιξη σε αναπλαστικό αστροκύτωμα ή γλοιοβλάστωμα  Ιδιαίτερα συχνές οι μεταλλάξεις p53 στο γεμιστοκυτταρικό υπότυπο (>80%)

14 Εικ. 1.19D, σελ. 28 p53 σε γεμιστοκυτταρικό αστροκύτωμα

15 ΔΙΑΧΥΤΟ ΑΣΤΡΟΚΥΤΩΜΑ Μοριακή βιολογία  PDGFR (platelet-derived growth factor receptor-α)   mRNA σε αστροκυτταρικούς όγκους όλων των βαθμών κακοήθειας  Ενίσχυση του γονιδίου σπάνια σε γλοιοβλαστώματα  Λοιπές γονιδιακές αλλοιώσεις  LOH 22q η συχνότερη γονιδιακή ανωμαλία (27-33%)

16  Mεθυλίωση γονιδίων  Μεθυλίωση υποκινητή p 14ARF στο 30-35%  Μεθυλίωση υποκινητή MGMT (μεθυλγουανίνη- μεθυλ-τρανσφεράση) στο 50%  Σχέση μεθυλίωσης MGMT με μεταλλάξεις p53  Γονιδιακό προφίλ  Πρότυπο γονιδιακής έκφρασης χαμηλής κακοήθειας αστροκυτωμάτων διαφορετικό από το αντίστοιχο φυσιολογικού εγκεφάλου, άλλων αστροκυταρικών όγκων και ολιγοδενδρογλοιωμάτων ΔΙΑΧΥΤΟ ΑΣΤΡΟΚΥΤΩΜΑ Μοριακή βιολογία

17 Mεταλλάξεις ΤΡ53 και LOH 1p/19q σε αστροκυτώματα και ολιγοαστροκυτώματα

18 Διάχυτο αστροκύτωμα vs αντιδραστική γλοίωση M. Nakamura et al, Histol Histopathol 2007 P53 mutation p14 ΑRF methylation O 6 -MGMT methylation TIMP-3 methylation HRK methylation 19q LOH 22q LOH Reactive astrocyte Diffuse astrocytoma 0/7 54/90 (60%) 0/7 17/51(33%) 0/7 26/54(48%) 0/7 8/36(22%) 0/7 7/36(19%) 0/7 3/23 (13%) 0/7 12/36 (33%)

19 Αναπλαστικό αστροκύτωμα  Παλαιότερος όρος «κακόηθες αστροκύτωμα»  Μέτρια διαφοροποιημένος αστροκυτταρικός όγκος (grade III)  Κριτήρια: πυρηνική ατυπία, μιτωτική δραστηριότητα  Αναπτύσσεται πρωτοπαθώς ή δευτεροπαθώς  Τάση για εξέλιξη σε γλοιοβλάστωμα

20 Αναπλαστικό αστροκύτωμα Ατυπία -  κυτταροβρίθεια

21 Αναπλαστικό αστροκύτωμα Ki-67 5-10%

22 Αναπλαστικό αστροκύτωμα  Μοριακή βιολογία Μεταλλάξεις TP53 (60%) Απώλεια 16p Ανωμαλίες του γονιδίου RB Απώλεια p10ARF (15%) Μεταλλάξεις PTEN (30%) LOH 10q (>60%), 19q, 22q Απώλεια χρωμοσώματος 6 Ενίσχυση του EGFR πολύ σπάνια (<10%)

23 ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΠΛΑΣΤΙΚΟΥ ΑΣΤΡΟΚΥΤΩΜΑΤΟΣ Σύγκριση με χαμηλής κακοήθειας αστροκύτωμα Ομοιότητες Συχνές μεταλλάξεις p53 και LOH17p LOH 22q (20-30%) Διαφορές LOH 10q (35-60%) LOH 19q συχνότερη (46%) LOH 6q συχνότερη (30%) Πολύ σπάνια ενίσχυση EGFR (<10%) Mεταλλάξεις ΡΤΕΝ (30%)

24 Γλοιοβλάστωμα  Ο πλέον κακοήθης όγκος αστροκυτταρικής διαφοροποίησης (grade IV)  Αναπτύσσεται πρωτοπαθώς ή σπανιότερα δευτεροπαθώς  Κριτήρια: πυρηνική ατυπία και πλειομορφισμός- μιτωτική δραστηριότητα-νέκρωση, ενδοθηλιακή υπερπλασία

25 Πρωτοπαθές γλοιοβλάστωμα (>90%)  Αναπτύσσεται με βραχύ κλινικό ιστορικό (<3 μηνών) χωρίς ιστολογική, κλινική ή απεικονιστική ένδειξη προϋπάρχοντος αστροκυτταρικού νεοπλάσματος χαμηλότερου βαθμού κακοήθειας  Μέση ηλικία: 62 έτη Δευτεροπαθές γλοιοβλάστωμα (<10%)  Αναπτύσσεται στο έδαφος χαμηλής κακοήθειας ή αναπλαστικού αστροκυτώματος  Μέση ηλικία: 45 έτη  Πρόγνωση: λιγότερο δυσμενής στο δευτεροπαθές γλοιοβλάστωμα σε σχέση με το πρωτοπαθές ΤΥΠΟΙ ΓΛΟΙΟΒΛΑΣΤΩΜΑΤΟΣ

26 Γλοιοβλάστωμα ΄Εντονη κυτταροβρίθεια

27 Γλοιοβλάστωμα Ενδοθηλιακή υπερπλασία

28 Γλοιοβλάστωμα Πασσαλοειδής νέκρωση

29 Γλοιοβλάστωμα Ατυπία Μιτωτική δραστηριότητα

30 Μοριακή βιολογία γλοιοβλαστώματος

31 EGFR (υποδοχέας επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα) Υπεύθυνο γονίδιο στο χρωμόσωμα 7 Διαμεμβρανικός υποδοχέας που συνδεόμενος με EGF και TGFα μεταφέρει πολλαπλαστικά σήματα στο εσωτερικό του κυττάρου Αποτελεί το συχνότερο γονίδιο με ενίσχυση στο γλοιοβλάστωμα (40% σε πρωτοπαθές αλλά μόνο 8% σε δευτεροπαθές) σχέση με υπερέκφραση της πρωτεϊνης Σχέση ενίσχυσης γονιδίου EGFR με μεγαλύτερη ηλικία Σημειακές μεταλλάξεις του EGFR σπάνιες Αποτελεί πιθανό θεραπευτικό στόχο

32 1.33Α, σελ. 39 1.37 σελ. 43 EGFR σε γλοιοβλάστωμα Υπερέκφραση της πρωτεϊνης (ανοσοϊστοχημεία) Ενίσχυση του γονιδίου (FISH) [κόκκινα σήματα >> πράσινα σήματα]

33 Μοριακή βιολογία γλοιοβλαστώματος Οδός pΙ3K/PTEN/AKT Ενεργοποίηση EGFR συγκέντρωση ΡΙ3Κ στην κυτταρική μεμβράνη μετατροπή ΡΙΡ2 σε ΡΙΡ3 ΡΙΡ3 ενεργοποιεί ΑΚΤ, m-TΟR και άλλα μόρια σηματοδότησης που αυξάνουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την επιβίωση Πρωτεϊνη ΡΤΕΝ αναστέλλει την οδωτική δράση της ΡΙΡ3 στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό Μεταλλάξεις του ΡΤΕΝ σε 25-30% των πρωτοπαθών γλοιοβλαστωμάτων Κύτταρα με παθολογική ΡΤΕΝ πρωτεϊνη αποκτούν κακοήθη φαινότυπο

34 Μοριακή βιολογία γλοιοβλαστώματος Οδός p53/MDM2/p14 Οι πρωτεϊνες ΜDM2 και p14 συνδεόμενες με τη μη μεταλλαγμένη p53 παρεμποδίζουν την επίδραση της τελευταίας στον πολλαπλασιασμό, την απόπτωση και την επιδιόρθωση του DNA Οι πρωτεϊνες MDM2 και p14 αλληλεπιδρούν και αμφότερες ρυθμίζονται από το p53 Οι μεταλλάξεις του p53 αποτελούν χαρακτηριστικό του δευτεροπαθούς γλοιοβλαστώματος (>65% των περιπτώσεων vs 25% στο πρωτοπαθές) Διαφορετικοί μηχανισμοί ευθύνονται για τις μεταλλάξεις του p53 σε δευτεροπαθές και πρωτοπαθές γλοιοβλάστωμα

35 1.33Β, σελ. 39 Εκφραση p53 σε γλοιοβλάστωμα Θετική χρώση σε νεοπλασματικά κύτταρα- απουσία έκφρασης σε ενδοθηλιακά κύτταρα

36 Μοριακή βιολογία γλοιοβλαστώματος Οδός p53/MDM2/p14 Υπερέκφραση της ΜDΜ2 λόγω γονιδιακής ενίσχυσης συχνή σε γλοιοβλάστωμα Απώλεια του p14 (λόγω ομόζυγης απάλειψης ή μεθυλίωσης) παρατηρείται στο 75% των γλοιοβλαστωμάτων Η συχνότητα ανωμαλιών του p14 ίδια μεταξύ πρωτοπαθών και δευτεροπαθών γλοιοβλαστωμάτων

37 Μοριακή βιολογία γλοιοβλαστώματος Οδός p16/Rb1 Ελεγχος της μετάβασης του κυττάρου από την G1 στη S φάση του κυτταρικού κύκλου Φωσφορυλίωση του pRb από το σύμπλεγμα CDK4/κυκλίνη D1 προκαλεί απελευθέρωση του E2F και ενεργοποίηση γονιδίων απαραίτητων για τη μετάβαση G1S Η πρωτεϊνη p16 αναστέλλει τη δράση του συμπλέγματος CDK4/κυκλίνης D1 Απώλεια/απενεργοποίηση p16 ή pRb ή υπερέκφραση CDK4/κυκλίνης D1 ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό Αλλοιώσεις p16/Rb1 ή p16/CDK4 είναι συνήθως αμοιβαίως εξαιρετέες και παρατηρούνται στο 40-50% των γλοιοβλαστωμάτων LOH Rb1 και μεθυλίωση του υποκινητή συνήθως σε δευτεροπαθές γλοιοβλάστωμα

38 Μοριακή βιολογία γλοιοβλαστώματος Απώλεια χρωμοσώματος 10 LOH χρωμοσώματος 10 η συχνότερη μοριακή ανωμαλία σε γλοιοβλάστωμα (60-80%) LOH 10q σε παρόμοια συχνότητα σε πρωτοπαθές και δευτεροπαθές γλοιοβλάστωμα LOH 10q σχέση με εξέλιξη χαμηλόβαθμου σε υψηλόβαθμο αστροκύτωμα LOH 10p σχεδόν αποκλειστικά σε πρωτοπαθές γλοιοβλάστωμα Πιθανώς παρουσία ογκοκατασταλτικών γονιδίων σε 10q (π.χ. ΡΤΕΝ, DMBT1) Απώλεια χρωμοσώματος 10  ευρεία γονιδιακή αστάθεια

39 Μοριακή βιολογία γλοιοβλαστώματος Απώλεια άλλων χρωμοσωμικών τόπων LOH 1p στο 12-15% των γλοιοβλαστωμάτων (πρωτοπαθή-δευτεροπαθή) LOH 19q συνήθως σε δευτεροπαθές γλοιοβλάστωμα (54% vs 6% σε πρωτοπαθές) LOH 22q στο 20-30% αστροκυτωμάτων χαμηλού και υψηλού βαθμού κακοήθειας LOH 22q συχνότερα σε δευτεροπαθές (82%) παρά σε πρωτοπαθές γλοιοβλάστωμα (41%) Παρουσία του αναστολέα των μεταλλοπρωτεϊνασών ΤΙΜΡ-3 στο 22q

40 Μοριακή βιολογία γλοιοβλαστώματος Συνύπαρξη γονιδιακών αλλοιώσεων LOH 10q συνδυάζεται με οποιαδήποτε μοριακή ανωμαλία («όψιμο» γεγονός στην ογκογένεση) Ενίσχυση EGFR συνυπάρχει με μεταλλάξεις p53 Ενίσχυση EGFR και μεταλλάξεις ΡΤΕΝ συνήθως αμοιβαίως εξαιρετέες

41 Μοριακή βιολογία γλοιοβλαστώματος  Μεθυλίωση του MGMT (Ο6 μεθυλογουανίνη μεθυλοτρασφεράση) 75% των δευτεροπαθών GBM 36% των πρωτοπαθών GBM (Nakamura M 2001)  Φαίνεται να σχετίζεται με την παρουσία της μεταλλαγής του p53 (Shamsara J Cancer Invest 2009)  Μεθυλίωση του MGMT σχετίζεται με ανταπόκριση στη θεραπεία με τεμοζολαμίδη  Η απουσία έκφρασης της MGMT έχει συσχετιστεί με καλύτερη πρόγνωση των ασθενών με γλοιοβλάστωμα (Nakagawa T Neuropathology 2008) Godard S, Cancer Res 2003 Ανοσοϊστοχημική έφραση του MGMT

42 Μοριακή βιολογία γλοιοβλαστώματος Οι ασθενείς με παρουσία MGMT μεθυλίωσης που έλαβαν ΧΜΘ+RT είχαν την καλύτερη συνολική επιβίωση και επιβίωση ελεύθερη νόσου Hegi ME N Eng J Med 2005

43 Οι ασθενείς με παρουσία MGMT μεθυλίωσης που έλαβαν τεμοζολαμίδη ή άλλους αλκυλιωτικούς παράγοντες είχαν την καλύτερη πρόγνωση Paz MF Clin Cancer Res 2004 Μοριακή βιολογία γλοιοβλαστώματος

44 Διαφορές στη συχνότητα μοριακών αλλοιώσεων μεταξύ πρωτοπαθούς - δευτεροπαθούς Πρωτοπαθές LOH 10p Ενίσχυση EGFR Απώλεια p16 Μεταλλάξεις ΡΤΕΝ Δευτεροπαθές Μεταλλάξεις p53 LOH 22q LOH 19q LOH Rb1

45 Πιλοκυτταρικό αστροκύτωμα  Καλά περιγεγραμμένος όγκος βραδέως αναπτυσσόμενος  Νεόπλασμα καλής διαφοροποίησης (grade I)  Το πιο συχνό γλοίωμα σε παιδιά με κύρια εντόπιση την παρεγκεφαλίδα  Σποραδικός όγκος ή στα πλαίσια νευροϊνωμάτωσης τύπου Ι (άμφω προσβολή οπτικού νεύρου σχεδόν παθογνωμονική)

46 Πιλοκυτταρικό αστροκύτωμα Διφασικό πρότυπο

47 Πιλοκυτταρικό αστροκύτωμα Μοριακή Βιολογία  Απουσία συμμετοχής των μεταλλάξεων του p53 και ανώμαλης σηματοδότησης μέσω PDGF (διαφορά από διάχυτα αστροκυτώματα)  Το μοριακό υπόστρωμα των πιλοκυτταρικών όγκων στα πλαίσια NF1 είναι διαφορετικό από εκείνο των σποραδικών όγκων Απώλεια φυσιολογικής έκφρασης NF1 Απαλείψεις/μεταλλάξεις με ενεργοποίηση του RAS Ενεργοποίηση της οδού του Μ-TOR LOH10 (PTEN-p16)  έκφραση γαλεκτίνης 3 (όπως το γλοιοβλάστωμα) και απολιποπρωτεϊνης D

48 ‘Ογκοι χοριοειδούς πλέγματος  Ενδοκοιλιακά θηλώδη νεοπλάσματα Θήλωμα  grade I Ατυπο θήλωμα  grade II Καρκίνωμα  grade III

49 Θήλωμα χοριοειδούς πλέγματος

50 Ατυπο θήλωμα χοριοειδούς πλέγματος

51 Καρκίνωμα χοριοειδούς πλέγματος

52 Όγκοι χοριοειδούς πλέγματος  Μοριακή Βιολογία Θήλωμα: υπερδιπλοειδής όγκος (+7, +9, +12, +15, +17, +18) Καρκίνωμα: LOH 1p, 1q, 3p, 5q, 9q, 10q, 13q, 18q, 22q p53:  Mεταλλάξεις σπάνιες στα καρκινώματα / απούσες στα θηλώματα  Ανοσοϊστοχημική έκφραση στα καρκινώματα και σπανιότερα στα θηλώματα

53 ΟΛΙΓΟΔΕΝΔΡΟΓΛΟΙΑΚΟΙ ΟΓΚΟΙ  Καλά χαρακτηρισμένες κλινικοπαθολογοανατομικές οντότητες  Η προέλευσή τους είτε από διαφοροποιημένα ολιγοδενδροκύτταρα είτε από αρχέγονα κύτταρα που υφίστανται ολιγοδενδρογλοιακή διαφοροποίηση είναι δύσκολο να αποδειχθεί λόγω της απουσίας αξιόπιστων ανοσοϊστοχημικών δεικτών  Το μοριακό τους προφίλ διαφέρει σημαντικά από εκείνο των διάχυτων αστροκυττωμάτων.  Περιλαμβάνουν : - Τα ολιγοδενδρογλοιώματα (WHO grade II) - Τα αναπλαστικά ολιγοδενδρογλοιώματα (WHO grade IΙI)

54 ΟΛΙΓΟΔΕΝΔΡΟΓΛΟΙΩΜΑ grade II Ορισμός  WHO 1993: Όγκος αποτελούμενος κυρίως από νεοπλασματικά ολιγοδενδροκύτταρα  WHO 2000: Καλά διαφοροποιημένος, διάχυτα διηθητικός όγκος των ενηλίκων, με τυπική εντόπιση στα εγκεφαλικά ημισφαίρια και ο οποίος αποτελείται από κύτταρα τα οποία μορφολογικά ομοιάζουν με την ολιγοδενδρογλοία με συχνή απώλεια 1p και 19q (WHO 2007)  Ο νέος ορισμός παρέχει σημαντικά κλινικά, βιολογικά και μορφολογικά χαρακτηριστικά του νεοπλάσματος και αποφεύγει να τοποθετηθεί ως προς το άλυτο ακόμη θέμα της ιστογένεσης των ολιγοδενδροκυττάρων

55 Ολιγοδενδρογλοίωμα grade II  Δίκτυο τριχοειδών, μικροασβεστώσεις

56 Ολιγοδενδρογλοίωμα grade II  Γονιδιακές ανωμαλίες

57 Μοριακή βιολογία ολιγοδενδρογλοιώματος LOH 1p/19q Αποτελεί το μοριακό ορόσημο των ολιγοδενδρογλοιωμάτων (80% των περιπτώσεων) Συνηθέστερη σε ολιγοδενδρογλοιώματα μετωπιαίου, βρεγματικού, ινιακού λοβού 7+/4-, 6-, 11p-, 14-, 22q- LOH 17p και μεταλλάξεις p53 σπάνιες και αμοιβαίως εξαιρετέες με LOH 1p/19q Mεθυλίωση υποκινητή των p16, p14, RB1 και DAPK1, ER1, TIMP3, MGMT

58 Μοριακή βιολογία ολιγοδενδρογλοιώματος Αυξητικοί παράγοντες 50% των grade II και ΙΙΙ ολιγοδενδρογλοιωμάτων εμφανίζουν  EGFRmRNA και πρωτεϊνης χωρίς υποκείμενη γονιδιακή ενίσχυση Πιθανή η αυτοκρινής / παρακρινής διέγερση μέσω του συστήματος EGFR Συνέκφραση PDGF/PDGFRα και β σε όλες τις περιπτώσεις  VEGF/VEGFR σπανιότερα σε ολιγοδενδρο- γλοιώματα σε σχέση με αναπλαστικά ολιγοδενδρογλοιώματα

59 Ολιγοδενδρογλοίωμα grade II  EGFR+

60 Προγνωστική σημασία των γονιδιακών ανωμαλιών σε ολιγοδενδρογλοίωμα LOH 1p/19q μακρύτερη επιβίωση LOH 1p ακτινολογική ανταπόκριση σε θεραπεία με τενοζολαμίδη Η προβλεπτική / προγνωστική σημασία του LOH 1q/19q δυσκολότερα αποδεικνύεται σε σχέση με τα αναπλαστικά ολιγοδενδρογλοιώματα

61 Ολιγοδενδρογλοίωμα grade II  Γονιδιακές ανωμαλίες

62 ΑΝΑΠΛΑΣΤΙΚΟ ΟΛΙΓΟΔΕΝΔΡΟΓΛΟΙΩΜΑ  Ορισμός WHO: Ολιγοδενδρογλοίωμα με εστιακά ή διάχυτα γνωρίσματα κακοηθείας και λιγότερο ευνοϊκή πρόγνωση  WHO grade III

63 Αναπλαστικό Ολιγοδενδρογλοίωμα WHO grade III  Ψευδοπασαλοειδής νέκρωση, πυρηνική ατυπία, μικροαγγειακή υπερπλασία

64 Αναπλαστικό Ολιγοδενδρογλοίωμα WHO grade III  Έντονη μιτωτική δραστηριότητα, πυρηνική ατυπία, μικροαγγειακή υπερπλασία

65 Μοριακή βιολογία αναπλαστικού ολιγοδενδρογλοιώματος LOH 1p/19q στα 2/3 των αναπλαστικών ολιγοδενδρογλοιωμάτων Πρόσθετες χρωμοσωμικές ανωμαλίες: 7+, 15q+/ 4q-, 6-, 9p-, 10q-, 11-, 13q, 18-, 22q- Μέσος όρος χρωμοσωμικών ανωμαλιών υψηλότερος σε σχέση με grade II ολιγοδενδρογλοιώματα Απαλείψεις/απώλεια 9p (p16 και p14) Aσυνήθης απώλεια 10q/μετάλλαξη ΡΤΕΝ (συνήθως σε όγκους χωρίς LOH 1p/19q) Σπάνια ενίσχυση EGFR, PDGFRA και άλλων ογκογονιδίων

66 ΑΝΑΠΛΑΣΤΙΚΟ ΟΛΙΓΟΔΕΝΡΟΓΛΟΙΩΜΑ Moριακοί προγνωστικοί δείκτες  Tα αναπλαστικά ολιγοδενδρογλοιώματα με LOH στο 1p ή συνδυασμένη LOH στο 1p και στο 19q είναι ευαίσθητα στη PCV χημειοθεραπεία και 50% αυτών παρουσιάζουν πλήρη ανταπόκριση  Μόνο 25% των αναπλαστικών ολιγοδενδρογλοιωμάτων χωρίς LOH στο 1p και στο 19q είναι χημειοευαίσθητα και οι πλήρεις ανταποκρίσεις είναι σπάνιες  Ασθενείς με LOH στο 1p ή συνδυασμένη LOH στο 1p και στο 19q παρουσιάζουν σημαντικά μακρύτερη επιβίωση (μέση επιβίωση ~10 έτη) σε σχέση με ασθενείς χωρίς τις γονιδιακές αυτές ανωμαλίες (μέση επιβίωση ~2 έτη)

67 ΑΝΑΠΛΑΣΤΙΚΟ ΟΛΙΓΟΔΕΝΡΟΓΛΟΙΩΜΑ Μοριακοί προγνωστικοί δείκτες  Οι ομόζυγες απαλείψεις του CDKN2A γονιδίου ανευρίσκονται σε αναπλαστικά ολιγοδενδρογλοιώματα χωρίς LOH στα 1p και 19q και αποτελούν δείκτη χειρότερης πρόγνωσης

68 Εικ. 2.11, σελ. 65 Μοριακή παθογένεια ολιγοαστροκυτταρικών όγκων

69 ΕΠΕΝΔΥΜΑΤΙΚΟΙ ΟΓΚΟΙ  Ομάδα νεοπλασμάτων προερχόμενων από την επενδυματική κάλυψη των εγκεφαλικών κοιλιών και τα υπολείμματα του κεντρικού σωλήνα της ΣΣ  Προσβάλλουν κυρίως παιδιά και νέους ενήλικες  Η βιολογική τους συμπεριφορά ποικίλλει σημαντικά

70 ΕΠΕΝΔΥΜΩΜΑ GRADE II Ορισμός  Βραδέως αυξανόμενος όγκος της παιδικής και εφηβικής ηλικίας  προερχόμενος από το τοίχωμα των εγκεφαλικών κοιλιών ή από τη ΣΣ  αποτελούμενος από νεοπλασματικά επενδυματικά κύτταρα

71 ΕΠΕΝΔΥΜΩΜΑ  Περιαγγειακές ψευδοροζέτες

72 ΕΠΕΝΔΥΜΩΜΑTA Μοριακή γενετική  Σε μοριακό επίπεδο τα επενδυμώματα αποτελούν όγκους διακριτούς από τα ολιγοδενδρογλοιώματα και τα αστροκυττώματα διότι δεν ανιχνεύονται : -Μεταλλάξεις ή απαλλείψεις στα ογκοκατασταλτικά γονίδια CDKN2A &CDKN2B -Ενίσχυση των CDK4 ή CCND1 -Ενίσχυση του EGFR -Μεταλλάξεις του ΤP53

73 ΕΠΕΝΔΥΜΩΜΑTA Μοριακή γενετική  50% απώλειες αλληλίων στο βραχύ σκέλος του 17 χρωμοσώματος  30% ανωμαλίες στο 22 χρωμόσωμα (μονοσωμία, απαλείψεις, διαμεταθέσεις) -Αυξημένη επίπτωση επενδυμωμάτων σε ασθενείς με τύπου 2 νευρινωμάτωση -Ανεύρεση μεταλλάξεων στο 22q12 (NF2 ογκοκατασταλτικό γονίδιο) -Τα επενδυμώματα με NF2 μεταλλάξεις παρουσιάζουν σαφή προτίμηση εντόπισης στη ΣΣ «Τα επενδυμώματα της ΣΣ φαίνεται να αποτελούν μία διακριτή μοριακή οντότητα χαρακτηριζόμενη από ανωμαλίες του NF2 γονιδίου στο 22 χρωμόσωμα» Ebert et al, Am J Pathol

74 ΑΝΑΠΛΑΣΤΙΚΟ ΕΠΕΝΔΥΜΩΜΑ WHO GRADE III  Κακόηθες γλοίωμα επενδυματικής προέλευσης  Διακριτή οντότητα → ταχεία αύξηση → δυσμενή πρόγνωση (ιδίως στα παιδιά)  ~30% των επενδυματικών όγκων  Συνήθως ενδοκρανιακό (οπίσθιος βόθρος)  Προεξάρχει στον παιδιατρικό πληθυσμό  Διασπορά Ε.Ν.Υ. κατά τη διάγνωση → 3-17%

75 Ψευδοροζέττες –  κυτταροβρίθεια - μιτώσεις

76 Μοριακή βιολογία Απώλεια 10q σε ορισμένες περιπτώσεις Πιθανή η παρουσία ογκοκατασταλτικού γονιδίου στο χρωμόσωμα 22 σε οικογενή αναπλαστικά επενδυμώματα 1q+ / 9-, 13- Απουσία διαφοράς γονιδιακού προφίλ μεταξύ υποσκηνιδίων grade II και ΙΙΙ επενδυμωμάτων σε αντίθεση με τους υπερσκηνίδιους όγκους Αναπλαστικό επενδύμωμα

77 ΟΓΚΟΙ ΜΗΝΙΓΓΩΝ Μηνιγγοθηλιακοί όγκοι (Grade I-III) Μεσεγχυματικοί, μη μηνιγγοθηλιακοί όγκοι (Grade I-IV) Αιμαγγειοπερικύτωμα (Grade II-III) Aιμαγγειοβλάστωμα (Grade I) Πρωτοπαθείς μελανοκυτταρικές αλλοιώσεις

78 ΜΗΝΙΓΓΙΩΜΑΤΑ Ορισμός: Μηνιγγοθηλιακά νεοπλάσματα προσφυόμενα στην έσω επιφάνεια της σκληράς μήνιγγας Η πλειοψηφία είναι καλοήθης (βαθμού Ι) Νεοπλάσματα βαθμού ΙΙ (4,7%-7,2%  20%) και ΙΙΙ (1%-2,8%) εμφανίζουν λιγότερο ευνοϊκή συμπεριφορά

79 ΜΗΝΙΓΓΙΩΜΑ (ΒΑΘΜΟΥ Ι) ΣυγκυτιακόΙνώδες ΜεταβατικόΨαμμωματώδες

80 ΜΗΝΙΓΓΙΩΜΑΤΑ Μοριακή βιολογία Απώλεια χρωμοσώματος 22 Περισσότερες καρυοτυπικές ανωμαλίες σε grade II και ΙΙΙ μηνιγγιώματα Απώλειες σε 6,9,10,14 κοινές σε grade II και ΙΙΙ Προσθήκες γενετικού υλικού σε υψηλότερο grade Μεταλλάξεις του NF2 σε σποραδικά (60%) και συνδρομικά μηνιγγιώματα απώλεια merlin Ανωμαλίες γονιδίου p16 συχνές σε grade III μικρότερη επιβίωση Μεταλλάξεις p53 σπάνιες

81 Εικ. 10.15, σελ. 172 FISH σε αναπλαστικό μηνιγγίωμα Ημίζυγη απάλειψη p16 σε αναπλαστικό μηνιγγίωμα (ένα κόκκινο σήμα/2 πράσινα σήματα για χρωμόσωμα 9)

82 Εικ. 10.14, σελ. 172

83 ΕΜΒΡΥΪΚΟΙ ΟΓΚΟΙ 1.Μυελοβλάστωμα (WHO grade IV) 2.Αρχέγονοι νευροεκτοδερμικοί όγκοι ΚΝΣ (WHO grade IV) 3.Άτυπος τερατοειδής/ραβδοειδής όγκος (WHO grade IV)

84 ΜΥΕΛΟΒΛΑΣΤΩΜΑ Κακοήθης διηθητικός όγκος της παρεγκεφαλίδας που προσβάλλει συνήθως παιδιά και εμφανίζει τάση για μετάσταση δια μέσου του ΕΝΥ

85 ΜΥΕΛΟΒΛΑΣΤΩΜΑ Μοριακή βιολογία Παρουσία του χρωμοσώματος 17q στο 30-40% των περιπτώσεων Απώλεια 17p (23-28%) πτωχή πρόγνωση / μεταλλάξεις p53 σπάνιες Ενίσχυση του MYCC (4-17%) πτωχή πρόγνωση Προσθήκη γενετικού υλικού σε 7q, 5q, 14q Απώλειες γενετικού υλικού από 17p, 16q, 8p, 10q, 11q Απενεργοποίηση ΡΤΕΝ (10q) με μεθυλίωση υποκινητή ή ομόζυγη απάλειψη (30%) Ομόζυγη απάλειψη DMBT1 (10q) (10-30%)

86 ΜΥΕΛΟΒΛΑΣΤΩΜΑ Μοριακή βιολογία Oδός μεταγωγής σήματος Hedgehog Σημαντική για τη φυσιολογική ανάπτυξη της παρεγκεφαλίδας Ενεργοποίηση της οδού Hedgehog στο 8% των σποραδικών μυελοβλαστωμάτων Οδός APC/Wnt Το γονίδιο APC αναστέλλει την οδό Wnt Mεταλλάξεις APC σε σύνδρομο Turcot και σπάνια σε σποραδικό μυελοβλάστωμα Οδός Notch Ο παράγοντας Notch 2 προάγει τον πολλαπλασιασμό των προγονικών κυττάρων της εξωτερικής κοκκιώδους στιβάδας της παρεγκεφαλίδας Ενίσχυση του γονιδίου Notch 2 στο 10-15% των περιπτώσεων Αναστολείς της οδού Νοtch 2 επιβράδυνση της ανάπτυξης του μυελοβλαστώματος

87 Ισοχρωμόσωμα 17qΕνίσχυση MYC Εικ. 8.11,σελ. 137

88 Εικ. 8.13,σελ. 139

89 ΜΥΕΛΟΒΛΑΣΤΩΜΑ ΜΕ ΜΥΟΓΕΝΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ Γραμμωτά μυϊκά Μυοσίνη Μυοσφαιρίνη κύτταρα