ΑΡΣΕΝΙΚΟ ΝΙΚΕΛΙΟ ΠΑΝΑΓΙΩΤΑ ΝΙΚΟΛΑΟΥ Εργαστήριο Ιατροδικαστικής και Τοξικολογίας Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ.

Παρουσίαση με θέμα: "ΑΡΣΕΝΙΚΟ ΝΙΚΕΛΙΟ ΠΑΝΑΓΙΩΤΑ ΝΙΚΟΛΑΟΥ Εργαστήριο Ιατροδικαστικής και Τοξικολογίας Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΑΡΣΕΝΙΚΟ ΝΙΚΕΛΙΟ ΠΑΝΑΓΙΩΤΑ ΝΙΚΟΛΑΟΥ Εργαστήριο Ιατροδικαστικής και Τοξικολογίας Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ

2 2 Αρσενικό (As) Διοσκουρίδης Γαληνός Πλίνιος Αριστοτέλης (σανδαράχη) Θεόφραστος Φύση (ορυκτά π.χ. αρσενουρίτης) Ανθρώπινος οργανισμός

3 Αρσενικό (As) Μεταλλοειδές στοιχείο Ανόργανες (O, Cl, S) As 0 As +3 (As 2 O 3 ) As +5 GaAs Αρσίνη (AsH 3 ) Οργανικές (MMA, DMA) 3

4 4 Τριοξείδιο του Αρσενικού (As 2 O 3 )

5 Χρήσεις As  Βιομηχανία Παραγωγή ημιαγωγών και ηλεκτρονικών εξαρτημάτων (λαμπτήρες LED, GaAs) Ξύλα επεξεργασμένα με αρσενικό Παρασκευή τεχνητών ανθέων Απομιμήσεις πολύτιμων λίθων Συντήρηση δερμάτινων ειδών Προσθήκη σε κράματα (μικροϋπολογιστές) Ρευστοποίηση και εξευγενισμός μετάλλων (Cu, Zn, Pb) από ορυκτά Βιομηχανία γυαλιού Φυτοφάρμακο (MSMA, DSMA) Ζιζανιοκτόνο-αντιμικροβιακό Στρατιωτική βιομηχανία-χημικό όπλο λεβισίτης (Lewisite) 5

6 Πηγές As Πηγές-Ρύπανση νερού Ορυκτά μεταλλεύματα, ηφαίστεια Υπεδάφιο νερό-αποσάρθρωση πετρωμάτων Καύση άνθρακα Πορεία στο περιβάλλον Ψάρια-Οστρακοειδή (αρσενοβηταΐνη, αρσενοχολίνη) Τροφές (κρέας, πουλερικά, γαλακτοκομικά, ρύζι) Χρήση εντομοκτόνων Κάπνισμα 6

7 Παραγωγές χώρες As 7

8 8 Αιτίες δηλητηριάσεων  Τυχαίες  Εγκληματικές ενέργειες  Αυτοκτονίες  Επαγγελματική έκθεση

9 9 Δηλητηριάσεις με As  Τροφικές 1. Manchester 296 θάνατοι-ζύθος 4mg As/kg 2. Κρήτη-πασχαλινός άρτος με αρσενικούχο εντομοκτόνο 3. Ιαπωνία-δηλητηρίαση 12000 παιδιών και 130 θανάτους-γάλα με αρσενικό 4. Aqua Tofana  Επαγγελματικής έκθεσης 1. (Σεζάν, Βαν-Γκόγκ)

10 Φυσιολογικές συγκεντρώσεις As  Έδαφος 3-4 ppm  Νερό 10 μg/L  Τροφή 20-140 ppb  Αέρας 20-30 ng/m 3 10

11 Απορρόφηση As Εισπνοή: μέγεθος σωματιδίων Από του στόματος ανόργανες: As +3 >As +5, ~95% οργανικές: 75-80% Από του δέρματος 11

12 Κατανομή As  Ένωση με σφαιρίνες του αίματος  Ήπαρ-νεφροί-πνεύμονες (24 ώρες)  Δέρμα, νύχια, τρίχες (30 ώρες)  Θυρεοειδή, οστά  Καρδιά, εγκέφαλος  Αίμα: 0,02-1 μg/mL

13 13 Τοξικό αλλά ταυτόχρονα πιθανά βιολογικά χρήσιμο μέταλλο για τον οργανισμό Ο βιολογικός του ρόλος δεν έχει διευκρινιστεί Αύξηση κατά τη διάρκεια της κύησης και εμμηνορρυσίας Συμμετέχει στον πολ/σμό των κυττάρων και στην ανάπτυξη των ιστών Βιολογική δράση As

14 Βιομετατροπή ενώσεων As

15 Απέκκριση As  Χολή  Νεφρά 4-10 ημέρες  Κόπρανα, ιδρώτα, γάλα  Τ 1/2 οργανικών ενώσεων As: 20 ώρες  Τ 1/2 ανοργάνων ενώσεων As: 10 ώρες 15

16 16 Τοξικότητα As Εξαρτάται από:  Διαλυτότητα  Σθένος χημικής ένωσης  Ύπαρξη οξυγόνου στην ένωση Δυσχέρειες καθορισμού βαθμού τοξικότητας  Ατομική προδιάθεση  Άμεσες αντιδράσεις πεπτικού  «Ψευδής εθισμός»

17 Τοξικότητα As TLV-TWA As 2 O 3 : 0,5 mg/m 3 (OSHA) Αρσίνη: 0,05 ppm Θανατηφόρος δόση As 2 O 3 : 70-180 mg (1-2 mg/kg) οργανικών ενώσεων: (0,1-0,5 g/kg) 17

18 18 Μηχανισμός δράσης-Τοξική δράση Δρα σε όλα τα κύτταρα- Δηλητήριο πρωτοπλάσματος  As +3 -δέσμευση –SH ομάδων των πρωτεϊνών και ενζυμικών συστημάτων  As +5 -ανταγωνισμός με P στην παραγωγή ATP→ αποσύζευξη μιτοχονδριακής οξειδωτικής φωσφορυλίωσης  Μεταβολισμός λιπιδίων (πυροσταφυλική αφυδρογονάση)  Κύκλος του Krebs: Αναστολή ηλεκτρικής αφυδρογονάσης  Παρεμπόδιση ανταλλαγής αερίων μεταξύ ιστών και αίματος  Παράλυση λείων μυϊκών ινών

19 19 Τοξική δράση As  Καρδιαγγειακό-αγγειοσυστολή, παράταση QT, κοιλιακή ταχυκαρδία και μαρμαρυγή Βλάβες αγγείων (Blackfoot disease)  Γαστρεντερικό (απόπτωση βλεννογόνου)  Νεφροί (σωληναριακή νέκρωση, πρωτεϊνουρία)  Ήπαρ (λιπώδη διήθηση, κιρρωτικές εξεργασίες)  Δέρμα (εκζεματοπάθειες, υπερκεράτωση, μελανοδερμία)  Νευρικό σύστημα (περιφερική νευρίτιδα)  Ανοσοποιητικό  Αναπαραγωγή  Καρκινογόνος δράση: Δέρμα, πνεύμονες, ήπαρ, λεμφαδένες, μυελό των οστών, ουροδόχο κύστη, νεφρούς, προστάτη

20

21 21 Είδη Δηλητηρίασης με As  Οξεία δηλητηρίαση 1. Υπεροξεία μορφή 2. Κυρίως οξεία μορφή καρδιαγγειακή, ηπατική, πνευμονική  Υποξεία δηλητηρίαση Ηπατονεφρικό σύνδρομο, ΓΕΣ, εξανθήματα  Χρονία ή επαγγελματική δηλητηρίαση ΓΕΣ, νευρικό, δέρμα, νύχια  Θ.Δ.: 2 mg/kg

22 22 Κλινική εικόνα υπεροξείας δηλητηρίασης  20 λεπτά-λίγες ώρες αρσενικική χολέρα (επώδυνοι έμετοι, αιματηρές διάρροιες, γενική εξασθένηση, τρόμος, μυϊκές συστολές)  Θάνατος <24 ώρες (περιφερική κυκλοφορική ανεπάρκεια)

23 23 Κλινική εικόνα οξείας δηλητηρίασης  2-3 ώρες  Ίδια συμπτωματολογία, πικρίζουσα γεύση, αίσθημα καύσου, ακόρεστη δίψα, πυρετός  Τοξική ηπατονεφρίτιδα: 2 η ή 3 η ημέρα, μείωση ποσού ούρων, πρωτεϊνουρία, ουραιμία, ηπατοσπληνομεγαλία  Θάνατος σε 10 ημέρες

24 24 Κλινική εικόνα υποξείας δηλητηρίασης  Ηπιότερη συμπωματολογία  Ηπατονεφρικό σύνδρομο  Γαστρεντερικές διαταραχές  Εμφάνιση εξανθημάτων (οστρακιώδες εξάνθημα με οίδημα)

25 25 Κλινική εικόνα χρόνιας δηλητηρίασης  Γαστρεντερικές διαταραχές  Καταρροϊκά φαινόμενα  ΚΝΣ-κεφαλαλγία, μυϊκός κάματος, πολυνευρίτιδα (αισθητικές, κινητικές και αισθητηριακές διαταραχές)  Δερματολογικές εκδηλώσεις (ερύθημα, έκζεμα, υπερχρωμία, μελανοδερμία, υπερκεράτωση)  Βλάβες σε τρίχες και νύχια  Αναιμία, μυελογενής λευχαιμία, καρδιαγγειακές διαταραχές, υπόταση  Ηπατοπάθεια-ηπατομεγαλία, κίρρωση, ασκίτης  ΣΔ  Καρκίνος

26 26

27 27

28 28 Διάγνωση  Δυσχερής, σχεδόν ανέφικτη  Ανάγκη διαφορικής διάγνωσης

29 29 Τοξικολογική ανάλυση  Αίμα – ούρα  Φυσιολογική τιμή ούρων: < 50 μg/24ωρο σε δηλητηρίαση: > 100 μg/24ωρο  Οξεία δηλητηρίαση: πρωτεΐνες, σάκχαρo σε ούρα  Χρόνια δηλητηρίαση: Απέκκριση > 100μg/24ωρο, αυξημένη χολερυθρίνη, σάκχαρο, γαλακτικό οξύ  Μεθυλιωμένες μορφές  Παρουσία As στις τρίχες σε συνδυασμό με ούρα  Τρίχες: 0,1 mg/100gr

30 Μέθοδοι ανάλυσης As  Atomic Absorption Spectrometry (AAS)  Inductively Coupled Plasma with Mass Spectroscopy (ICPMS)  Inductively Coupled Plasma with Atomic Emission Spectroscopy (ICPAES) 30

31 Θεραπεία Πλύση στομάχου Έμετος Ενεργός άνθρακας Καθαρτικά Άφθονο νερό μετά από δερματική ή οφθαλμική έκθεση 31

32 Θεραπεία o BAL (3mg/kg κάθε 4h για 2 ημέρες) o D-πενικιλλαμίνη (100mg/kg κάθε 6h) διακοπή όταν η απέκκριση < 50μg/24ωρο o DMSA (διμερκαπτο-ηλεκτρικό οξύ) o DMPS (διμερκαπτοπροπανο-σουλφονικό οξύ) o Διάλυμα γλυκόζης 5% 32

33 33 Μέτρα πρόληψης  Κατάλληλη ενδυμασία  Γυαλιά, μάσκα, γάντια, μπότες  Πλύση σώματος  Καθαρισμός χεριών  Περιοδική ιατρική εξέταση

34 34 Νικέλιο (Ni) Ορυκτά  Πετλανδίτης - (NiFe)S  Νικελίτης - NiAs  Νικελοπυρίτης- NiS  Γαρνιερίτης Ενώσεις με τοξικολογικό ενδιαφέρον Οξείδιο Νικελίου Μυρμηκικό νικέλιο Θειϊκό νικέλιο Καρβονύλιο του νικελίου

35 35 Παραγωγές χώρες Ni

36 36 Χρήσεις-Πηγές Έκθεσης  Προστατευτική επικάλυψη μεταλλικών επιφανειών  Κατασκευή κραμάτων  Βιομηχανία σμάλτου  Κατασκευή συσσωρευτών Ni-Cd  Νομίσματα Ni-Cu, Κοσμήματα  Παραγωγή νικελιοχάλυβα, ανοξείδωτου χάλυβα  Βιομηχανία αυτοκινήτων-αεροπλάνων  Οδοντιατρικές-Ιατρικές προσθέσεις  Μαγνητικές ταινίες  Εξαρτήματα Η/Υ  Καταλύτης (υδρογόνωση ελαίων προς λίπη)

37 37 Ρύπανση περιβάλλοντος  Πόσιμο νερό <20 ng/mL  Ατμοσφαιρικός αέρας: 6 ng/m 3 (μη αστικές περιοχές) 17 - 170 ng/m 3 (αστικές-βιομηχανικές περιοχές) Πρόσληψη Νικελίου Ορός: έως 1 ng/mL Ημερίσια Πρόσληψη ~165μg έως 900 μg (σοκολάτα, φασόλια, ξηροί καρποί, σόγια) Καπνιστές

38 38 Περιβαλλοντικά στοιχεία TLV-TWA  Αδιάλυτες ανόργανες ενώσεις: 1 mg/m 3  Διαλυτές ανόργανες ενώσεις: 0,1 mg/m 3 TLV-STEL Διαλυτές ανόργανες ενώσεις: 0,3 mg/m 3

39 Φυσιολογικός ρόλος-Ανεπάρκεια Ni  Διαταραχές γλυκόλυσης  Αναιμία  Καθυστέρηση σωματικής ανάπτυξης 39

40 40 Αιτίες Δηλητηριάσεων Τυχαίες Δηλητηριάσεις  Τροφικές  Επαγγελματική έκθεση  Δερματική επαφή

41 41 Απορρόφηση  Οδό χορήγησης  Διαλυτότητα των ενώσεων  Από όλες τις οδούς χαμηλή απορρόφηση με T 1/2 ανάλογα την ουσία  Εισπνοή (συσσώρευση σε ρινικό βλεννογόνο και πνεύμονες)

42 42 Κατανομή Σύνδεση με:  Αλβουμίνη, νικελοπλασμίνη (α 2 μακροσφαιρίνη), ιστιδίνη, γλυκίνη, ασπαρτικό οξύ Κύρια όργανα κατανομής:  Νεφροί  Ήπαρ  Πνεύμονες  Δέρμα  Εγκέφαλος  Ωοθήκες-Όρχεις

43 43 Απέκκριση  ΓΕΣ (μη απορρόφηση) → κόπρανα  Νεφροί  Χολή  Ιδρώτας  Σίελος

44 44 Τοξική Δράση  Διαταραχές αιμοποιητικού  Αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής  Κυτταρική βλάβη παγκρέατος→υπεργλυκαιμία  Καρκινογόνος δράση: πνεύμονες, λάρυγγα, ρινικές κοιλότητες

45 45 Κλινική εικόνα Οξεία δηλητηρίαση  Έντονο γαστρεντερικό σύνδρομο με κεφαλαλγία και αδυναμία Χρόνια-Επαγγελματική δηλητηρίαση  Νεοπλασματικές εξεργασίες  Δερματίτιδα άνω άκρων: τοπικό αίσθημα καύσου, πυρετός  Δερματίτιδα εκ νικελίου: Πρωτοπαθής, Δευτεροπαθής  Αναπνευστικό: Άσθμα, ανοσμία, χρόνια ρινίτιδα

46 46 Δερματίτιδα

47 47 Δερματίτιδα

48 48 Πρόληψη  Γενικά μέτρα  Patch test Ni  Κλινική εξέταση  Περιοδικές εξετάσεις

49 49 Θεραπεία  Διατήρηση φυσιολογικής θερμοκρασίας  Χορήγηση υγρών i.v.  Αιμοδιύλιση για σοβαρές οξείες δηλητηριάσεις  Χηλικά σύμπλοκα μόνο για σοβαρές δηλητηριάσεις (DDC, διαιθυλο-διθειο-καρβαμιδικό Να, 50-100mg/kg)

50 50 Καρβονύλιο του Νικελίου Ni(CO) 4  Υψηλή τοξικότητα  Χρήση: Ως καταλύτης στην οργανική σύνθεση, διυλιστήρια πετρελαίου, επεξεργασία Νi (Mond process)  TLV-TWA: 0,001 ppm 30 ppm για 30 λεπτά→θάνατος

51 51 Τοξικοκινητική  Απορρόφηση από όλες τις οδούς (πνεύμονες > 50%)  Διάσπαση σε CO και Ni (πνεύμονες)  Απέκκριση:  Ούρα  Πνεύμονες  ΓΕΣ

52 Τοξική Δράση  Ερεθιστική δράση βλεννογόνων  Δερματίτιδα  Εγκαύματα  Καρκινογόνος δράση: πνεύμονες, ήπαρ  Εμβρυοτοξικό και τερατογόνο  Αναστολή RNA-πολυμεράσης

53 53 Κλινική εικόνα οξείας δηλητηρίασης  Βήχας, έμετος, ζάλη, ναυτία, κεφαλαλγία, χαρακτηριστική απόπνοια  12-36 ώρες → χημική πνευμονίτιδα: δύσπνοια, επιγαστρικό άλγος, κυάνωση, ρίγη, εφίδρωση, ίλιγγους, παραλήρημα, σπασμούς, εγκεφαλικό οίδημα, πυρετός  καταστροφή επιθηλίου πνευμονικών κυψελίδων, πνευμονία  4-12 ημέρες → θάνατος από αναπνευστική ανεπάρκεια

54 Κλινική εικόνα χρόνιας δηλητηρίασης  Ευαισθησία σε Νικέλιο  Εμφάνιση ασθματικών κρίσεων

55 55 Πρόληψη  Γενικά μέτρα  Ειδικά μέτρα  Παρακολούθηση [HbCO]  Φυσιολογικές τιμές Ni σε ούρα: 0,03 μg/mL Σε δηλητηρίαση: 0,25-0,5 μg/mL

56 Μέθοδοι ανάλυσης Ni  Atomic Absorption Spectrometry (AAS)  Inductively Coupled Plasma with Mass Spectroscopy (ICPMS)  Inductively Coupled Plasma with Atomic Emission Spectroscopy (ICPAES) 56

57 57 Θεραπεία Οξεία δηλητηρίαση Πλύσιμο δέρμα-μάτια, ηρεμία Παρακολούθηση επιπέδων HbCO, χορήγηση Ο 2 Χορήγηση i.m. BAL (3mg/kg/4h) Χρόνια δηλητηρίαση Απομάκρυνση Συμπτωματική αντιμετώπιση