ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ: ΜΑΘΗΜΑ 9 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ-Ι: Πέψη λιπιδίων της τροφής, Μεταβολισμός λιπαρών οξέων Αν. Καθ. Ιατρικής ΕΚΠΑ Τρούγκος Κ. 2014.

Παρουσίαση με θέμα: "ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ: ΜΑΘΗΜΑ 9 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ-Ι: Πέψη λιπιδίων της τροφής, Μεταβολισμός λιπαρών οξέων Αν. Καθ. Ιατρικής ΕΚΠΑ Τρούγκος Κ. 2014."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ: ΜΑΘΗΜΑ 9 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ-Ι: Πέψη λιπιδίων της τροφής, Μεταβολισμός λιπαρών οξέων Αν. Καθ. Ιατρικής ΕΚΠΑ Τρούγκος Κ. 2014

2 ΛΙΠΙΔΙΑ -Ετερογενής ομάδα οργανικών μορίων διαλυτών σε οργανικούς διαλύτες (πρακτικώς αδιάλυτα στο νερό) -Τα λιπίδια είναι αδιάλυτα στα νερό διότι οι μακριές υδρογονανθρακικές αλυσίδες των λιπαρών οξέων δεν σχηματίζουν δεσμούς υδρογόνου διαμερισματοποιημένα μεταφέρονται με πρωτεΐνες -Τα λιπίδια του οργανισμού βρίσκονται είτε διαμερισματοποιημένα (μεμβρανικά λιπίδια, σταγονί- δια τριακυλογλυκερόλης στα λιποκύτταρα) ή μεταφέρονται με πρωτεΐνες (λιποπρωτεΐνες) -Τα λιπίδια: 1. αποτελούν σημαντική πηγή ενέργειας 2. διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στη διαμερισματοποίηση (κυτταρικές μεμβράνες) 3. κάποια συνθέτουν ορμόνες (προσταγλαδίνες, στεροειδής ορμόνες) 4. και επιτελούν μια σειρά από λειτουργίες (π.χ. λιποδιαλυτές βιταμίνες δρουν ως συνένζυμα) - Ένας ενήλικας προσλαμβάνει με την τροφή κατά μέσο όρο 60-150 γρ. λιπιδίων ημερησίως. Περισσότερο από το 90% αυτών είναι λίπη (=τριακυλογλυκερόλες), το υπόλοιπο φωσφολιπιδία, εστέρες χοληστερόλης, χοληστερόλη και ελεύθερα λιπαρά οξέα (μη εστεροποιημένα)

3 ΛΙΠΙΔΙΑ Τα βιολογικά λιπίδια είναι χημικώς ετερογενείς ομάδες ενώσεων με κοινό χαρακτηριστικό ότι είναι αδιάλυτες στο ύδωρ Έχουν ετερογενείς βιολογικές ιδιότητες Πολλαπλές βιολογικές ιδιότητες: Αποθηκευτικό ρόλο, δομικά λιπίδια, συμπαράγοντες ενζύμων, μεταφορείς ηλεκτρονίων, φωτοδεσμευτικές χρωστικές, υδρόφοβες άγκυρες για τις πρωτεΐνες γαλακτωματοποιητές πεπτικής οδού, ορμόνες ενδοκυτταρικοί αγγελιοφόροι

4 Ονοματολογία λιπαρών οξέων Ορίζει το μήκος της αλυσίδας, τον αριθμό και τη θέση των διπλών δεσμών π.χ. Εικοσιτετραενοϊκό οξύ - 20:4 (Δ 5,8,11,14 ) Τα πιο συχνά λιπαρά οξέα έχουν άρτιο αριθμό ατόμων άνθρακα σε μη διακλαδισμένη αλυσίδα με 12 έως 24 άτομα άνθρακα Οι πιο συχνή διπλοί δεσμοί είναι στις θέσεις C9- C10 Σε όλα σχεδόν τα ακόρεστα λιπαρά οξέα που υπάρχουν στην φύση οι δεσμοί είναι cis-

5 Trans- λιπαρά οξέα Παράγονται με ζύμωση στον προστόμαχο των γαλακτοπαραγωγών ζώων Προέρχονται από γαλακτοκομικά προϊόντα και κρέας ή την υδρογόνωση ιχθυελαίων και φυτικών ελαίων H δίαιτα που περιλαμβάνει πολλά trans- λιπαρά οξέα συσχετίζεται με υψηλές τιμές λιποπρωτείνης LDL στο αίμα και μειωμένη HDL (π.χ. τηγανητές πατάτες, σνακς, μπισκότα)

6 Συσκευασία λιπαρών οξέων σε σταθερές συναθροίσεις Η έκταση της συσκευασίας εξαρτάται από το βαθμό κορεσμού Στεαρικό οξύ: Πλήρως κορεσμένο, Ελαϊκό οξύ: Ένας cis διπλός δεσμός δεν επιτρέπει την περιστροφή Συμπαγείς δομές Η παρουσία διπλών δεσμών οδηγεί σε κάμψη της αλυσίδας

7 Γλυκερόλη –τριακυλογλυκερόλη Μικτή τριακυλογλυκερό λη με 3 διαφορετικά λιπαρά οξέα

8 Οι τριακυλογλυκερόλες παρέχουν αποθηκευμένη ενέργεια και μόνωση Λιποσταγονίδια: αποθήκες μεταβολικών καυσίμων Πλεονεκτήματα: 1) η οξείδωση των λιπαρών οξέων αποδίδει διπλάσια και πλέον ενέργεια από την οξείδωση των υδρογονανθράκων (π.χ. γλυκογόνου) 2) Οι τριακυλογλυκερόλες είναι υδρόφοβες και γι’ αυτό άνυδρες Άτομα με μέτρια παχυσαρκία διαθέτουν 15-20 kg τριακυλογλυκερολών αποθηκευμένων στα λιποκύτταρα τους Λίπος: μόνωση (φώκιες, θαλάσσιοι ελέφαντες, πιγκουίνοι κ.α.) Χειμέρια νάρκη: μόνωση για τις χαμηλές θερμοκρασίες και αποθήκευση ενέργειας Φάλαινες: απόθεμα τρακυλογλυκερολών και κηρών επιτρέπει στα ζώα να ταιριάζουν την ανωτική πυκνότητα του σώματος με αυτή του περιβάλλοντος κατά τη διάρκεια των καταδύσεων σε κρύο νερό

9 Κοινά είδη αποθηκευτικών και μεμβρανικών λιπιδίων

10 Πέψη των λιπιδιών  Η πέψη των εστεροποιημένων λιπιδιών πραγματοποιείται με τη δράση ειδικών υδρολυτικών ενζύμων : λιπάσες -τα λίπη υδρολύονται από τις λιπάσες (στη σίελο, το γαστρικό και το παγκρεατικό υγρό) φωσφολιπάσες -τα φωσφολιπίδια από τις φωσφολιπάσες (στο παγκρεατικό υγρό) χοληστερολική εστεράση -οι εστέρες της χοληστερόλης από τη χοληστερολική εστεράση (στο παγκρεατικό υγρό)  Τα ένζυμα δρουν στη μεσοεπιφάνεια λίπους-νερού  Η αύξηση της μεσοεπιφάνειας λίπους – νερού (γαλακτωματοποίηση) πραγματοποιείται στο 12δάκτυλο  η πέψη των λιπιδίων πρακτικά λαμβάνει χώρα στο λεπτό έντερο

11 Βήμα 1ο: Γαλακτωματοποίηση - Διεργασία διάσπασης των μεγάλων σφαιρολιπιδίων σε μικρότερα σταγονίδια λίπους (δ=~1mm) - Επιτυγχάνεται με (α) μηχανική ανάμιξη (β) με τη δράση των συστατικών της χολής, κυρίως των χολικών αλάτων αλλά και των φωσφολιπιδίων (αμφιπαθή μόρια)

12 Βήμα 2ο: Ενζυμική αποδόμηση των λιπιδίων της τροφής από τα παγκρεατικά ένζυμα

13 απορρόφηση χολικών αλάτων μικκυλίων Η απορρόφηση των δυσδιάλυτων στο νερό παραγόμενων προϊόντων της υδρόλυσης των λιπιδίων της τροφής επιταχύνεται με δράση των χολικών αλάτων και το σχηματισμό μικκυλίων μικκύλια - Τα προϊόντα της αποδόμησης των λιπιδίων της τροφής μαζί με τα χολικά οξέα σχηματίζουν τα μικκύλια - Τα μικκύλια συνεχώς διασπώνται και αναδομούνται επιτρέποντας στις μικροποσότητες των διαλυμένων λιπαρών οξέων, μονοακυλογλυκερολών, λυσιφωσφoλιπιδίων και χοληστερόλης να διαχυθούν στο εσωτερικό των επιθηλιακών κυττάρων του εντέρου. -Τα μικκύλια ΔΕΝ -Τα μικκύλια ΔΕΝ απορροφώνται Τα χολικά άλατα, που παραμένουν στο έντερο, επαναρροφώνται εκτενώς (>95%) και μεταφέρονται στο ήπαρ (εντεροηπατική κυκλοφορία) - Τα χολικά άλατα, που παραμένουν στο έντερο, επαναρροφώνται εκτενώς (>95%) και μεταφέρονται στο ήπαρ (εντεροηπατική κυκλοφορία)

14 Στα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου επανασχηματίζονται οι τριακυλογλυκερόλες, τα φωσφολιπίδια και οι εστέρες της χοληστερόλης ακυλο- CoAθειοκινάση -Τα λιπαρά οξέα με μακριά αλυσίδα μετατρέπονται στην ενεργοποιημένη τους μορφή ακυλο- CoA με τη δράση του ενζύμου θειοκινάση ακυλοτρανσφερασών - Με τη δράση εξειδικευμένων ακυλοτρανσφερασών επανακυλιώνονται οι μονοακυλογλυκερόλες, τα λυσιφωσφολιπίδια και η χοληστερόλη. χυλομικρά - Τα επανασυντιθέμενα εστεροποιημένα λιπίδια συσσωματώνεται σε μικρά σταγονίδια επενδυμένα από αμφίπολες πρωτεΐνες (απολιποπρωτεΐνη Β-48) σχηματίζοντας τα χυλομικρά τα οποία εκκρίνονται με εξωκυττάρωση στη λέμφο

15 Τα λιπαρά οξέα με μέγεθος αλυσίδας <12 άτομα C χωρίς πυλαία κυκλοφορία, αλβουμίνη του ορού Τα λιπαρά οξέα με μέγεθος αλυσίδας <12 άτομα C μπορούν να απορροφηθούν χωρίς τη βοήθεια των μικκυλίων και απελευθερώνονται στην πυλαία κυκλοφορία, όπου και μεταφέρονται στο ήπαρ συνδεδεμένα με την αλβουμίνη του ορού Διαιτητική θεραπευτική αγωγή ατόμων με κακή απορρόφηση των λιπιδίων (χαρακτηρίζονται από απώλεια λιπιδίων στα κόπρανα = στεατόρροια)

16 Μοριακή δομή ενός χυλομικρού Λιποπρωτεϊνικά συναθροίσματα Επιφανειακά: στοιβάδα φωσφολιπιδίων Εσωτερικά: τριακυλογλυκερόλες και χοληστερόλη Πρωτεΐνες του αίματος που προσδένουν λιπίδια, υπεύθυνες για μεταφορά λιπιδίων μεταξύ οργάνων

17 ΧΥΛΟΜΙΚΡΑ  Σχηματίζονται στον εντερικό βλεννογόνο και μπαίνουν στην κυκλοφορία μέσω του λεμφικού συστήματος  Μεταφορά των λιπών και της χοληστερόλης από το έντερο στους ιστούς  Χαρακτηριστική απολιποπρωτεΐνη των χυλομικρών η ΑpoB48. Κατά τη μεταφορά τους στο πλάσμα προσλαμβάνουν από τις HDL τις ΑpoE και ΑpoCII  Στα περιφερικά αγγεία, η λιποπρωτεϊνική λιπάση υδρολύει το μεγαλύτερο μέρος των τριακυλογλυκερολών (ενεργοποιείται από την ΑpoCII)  Τα λιπαρά οξέα και η γλυκερόλη προσλαμβάνονται από τα κύτταρα και τα χυλομικρά μικραίνουν σε μέγεθος και μετατρέπονται σταδιακά σε κατάλοιπα χυλομικρών  οι ΑpoE και Β48 αναγνωρίζονται από υποδοχείς στα ηπατικά κύτταρα  Τα κατάλοιπα χυλομικρών εισέρχονται στα ηπατοκύτταρα και αποδομούνται στα λυσοσώματα

18 Κατεργασία των λιπιδίων των τροφών στα σπονδυλωτά Πέψη, απορρόφηση λιπιδίων στο λεπτό έντερο

19 Σύνοψη πέψης λιπιδίων Διάσπαση λιπιδίων τροφής (πχ τριακυλο- γλυκερολών σε λιπαρά οξέα και μονοακυλογλυκερόλη) από τριακυλογλυκερολιπάσες στο εντερικό αυλό. Σχηματισμός με χολικά οξέα μικυλλίων Τα μικύλλια συνεχώς διασπώνται και ανα- συντίθενται και θραύσματα απορ- ροφούνται στα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου (μικύλλια δεν απορροφούνται). Ανασύνθεση σε τριακυλογλυκερόλες

20 Τριακυλογλυκερόλες αλληλεπιδρούν με άλλα λιπίδια και απολιποπρωτείνη Β-48 και δίνουν χυλομικρά. Χυλομικρά μέσω λέμφου καταλήγουν στο πλάσμα.

21 Χρήση των λιπιδίων της τροφής από τους ιστούς ελεύθερα λιπαρά οξέαενέργειας λίπη στο λιπώδη ιστό - Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα μπορούν να χρησιμοποιηθούν από τα κύτταρα για παραγωγή ενέργειας ή να αποθηκευτούν ως λίπη στο λιπώδη ιστό σχεδόν αποκλειστικά από το ήπαρ -Η γλυκερόλη χρησιμοποιείται σχεδόν αποκλειστικά από το ήπαρ για την παραγωγή 3-φωσφορικής γλυκερόλης καθώς διαθέτει τη γλυκερο κινάση που τη φωσφορυλιώνει -γλυκόλυση/νεογένεση. υπολείμματα των χυλομικρών προσλαμβάνονται από το ήπαρ -Τα υπολείμματα των χυλομικρών (εστέρες χοληστερόλης, φωσφολιπίδια, τριακυλογλυκερόλες, πρωτεΐνες) προσλαμβάνονται από το ήπαρ, όπου υδρολύονται στα συστατικά τους

22 Αποθήκευση των λιπαρών οξέων ως συστατικά των τριακυλογλυκερολών στο λιπώδη ιστό Τα λιπαρά οξέα της τροφής (μεταφέρονται με τα χυλομικρά) καθώς και αυτά που συντίθενται στο ήπαρ (μεταφέρονται με τις VLDL),αποθηκεύονται στο λιπώδη ιστό με τη μορφή σταγονιδίων λίπους.

23

24 Καταβολισμός των λιπών ή λιπόλυση -Διάσπαση των λιπών σε γλυκερόλη + 3 λιπαρά οξέα ορμονοευαίσθητη λιπάση -Η διαδικασία αρχίζει με την ορμονοευαίσθητη λιπάση (αποσπά ένα λιπαρό οξύ από τον 1ο ή 3ο άτομο άνθρακα της γλυκερόλης), η οποία ενεργοποιείται με φωσφορυλίωση από την πρωτεϊνική κινάση Α (cAMP-εξαρτώμενη). - Τα δύο άλλα λιπαρά οξέα απελευθερώνονται με την επίδραση άλλων λιπασών - Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα προσδένονται με την αλβουμίνη του πλάσματος που τα μεταφέρει στους ιστούς που μπορούν να τα χρησιμοποιήσουν για παραγωγή ενέργειας - Η γλυκερόλη προσλαμβάνεται μέσω του αίματος κυρίως από το ήπαρ, όπου και χρησιμοποιείται αφού φωσφορυλιωθεί από τη γλυκεροκινάση σε 3-Ρ-γλυκερόλη.

25

26 Χημικά βήματα οξείδωσης λιπαρών οξέων Η πλήρης οξείδωση των λιπαρών οξέων σε CΟ 2 και Η 2 Ο συμβαίνει σε τρία στάδια: Α) Οξείδωση των λιπαρών οξέων μακράς αλυσίδας σε ακετυλο –CoA (β-οξείδωση) B) Οξείδωση του ακετυλο-CoA σε CO 2 στον κύκλο του κιτρικού οξέος Γ) Μεταφορά ηλεκτρονίων από ανηγμένους φορείς ηλεκτρονίων στη μιτοχονδριακή αναπνευστική αλυσίδα

27 Καταβολισμός των λιπαρών οξέων: β-Οξείδωση Βήμα 1ο: Ενεργοποίηση του λιπαρού οξέος: (+ΑΤΡ, + CoA-S-H) - μετατροπή του λιπαρού οξέος σε άκυλοCoA - λαμβάνει χώρα στο κυτταρόπλασμα - καταλύεται από τη θειοκινάση (ή συνθετάση του ακυλοCoA)

28 Καταβολισμός των λιπαρών οξέων: β-Οξείδωση Βήμα 2ο: Μεταφορά των ενεργοποιημένων λιπαρών οξέων στο εσωτερικό του μιτοχονδρίου Το μηλόνυλοCoA (μεταβολίτης της βιοσύνθεσης των λιπαρών οξέων) αναστέλλει την ακυλοτρανσφεράση της καρνιτίνης 1

29 Είσοδος λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια μέσω του μεταφορέα ακυλο-καρνιτίνης/καρνιτίνης Λιποακυλο-CoA προσδένει στη καρνιτίνη Μεταφορέας Ακυλο-καρνιτίνης/καρνιτίνης Είσοδος Λιπο-ακυλο-CoA στο μιτ. στρώμα

30 Βήμα 3ο: Οξείδωση των ενεργοποιημένων λιπαρών οξέων στη μήτρα του μιτοχονδρίου - Αποτελείται από επαναλαμβανόμενους κύκλους τεσσάρων αντιδράσεων (οξείδωση, ενυδάτωση, οξείδωση, θειολική διάσπαση) - Σε κάθε κύκλο παράγονται: 1FADH 2, 1ΝADH και 1 ακετυλοCoA και ακυλοCoA με -2 άτομα C. - Λιπαρά οξέα με ζυγό αριθμό ατόμων άνθρακα καταβολίζονται πλήρως σε ακετυλοCoA (n/2) Ενεργειακή απόδοση κατά την οξείδωση του παλμιτικού (16C) 7 ΝΑDH  21 ATP 7 FADH 2  14 ATP 8 ακετυλοCoA  96 ATP Σύνολο: 131 ΑΤΡ

31 Η οδός της β-οξείδωσης Πρώτο βήμα της β-οξείδωσης: Οξείδωση  FADH2 Ενυδάτωση Οξείδωση  NADH Θειόλυση

32 Τα 4 βήματα της β-οξείδωσης επαναλαμβάνονται αποδίδοντας ακετυλο-CoA και ΑΤΡ Σε ένα πέρασμα από την ακολουθία της β-οξείδωσης, ένα μόριο ακετυλο-CoA, δύο ζεύγη ηλεκτρονίων και τέσσερα πρωτόνια (Η+) αφαιρούνται από ένα λιπο-ακυλο-CoA μακριάς αλυσίδας, βραχύνοντάς το κατά δύο άτομα: Παλμιτυλο-CoA +7CoA+7FAD+NAD+ +7H 2 0  8 ακετυλο-CoA+ 7FADH 2 + 7NADH +7H + To ακέτυλο-CoA που παράγεται από την οξείδωση των λιπαρών οξέων μπορεί να οξειδωθεί σε C0 2 και Η 2 Ο από τον κύκλο του κιτρικού οξέος

33 Η β-οξείδωση λιπαρών οξέων με μονό αριθμό ατόμων άνθρακα προχωρά με τις ίδιες αντιδράσεις, ώσπου να φτάσει στους τρεις τελευταίους άνθρακες, όποτε σχηματίζεται το προπιoνυλο-CoA

34 Τα λιπαρά οξέα με διπλούς δεσμούς αποδομούνται επίσης μέσω β-οξείδωσης Με τη βοήθεια 2 επιπλέον ενζύμων: ισομεράση (κάνει το δεσμό cis σε trans) και μία αναγωγάση.

35 Οξείδωση μη κορεσμένων λιπαρών οξέων Τα περισσότερα λιπαρά οξέα των τριακυλογλυκερολών και φωσφολιπιδίων των ζώων είναι ακόρεστα, δηλαδή έχουν δύο ή περισσότερους διπλούς δεσμούς. Αυτοί οι δεσμοί βρίσκονται σε cis διαμόρφωση και δεν προσφέρονται σε κατεργασία από την υδρατάση των ενοϋλοCoA Δύο επιπρόσθετα επικουρικά ένζυμα είναι απαραίτητα για την β-οξείδωση των κοινών ακόρεστων λιπαρών οξέων, μια ισομεράση και μια αναγωγάση.

36

37 Τα υπεροξεισωμάτια επιτελούν επίσης β-οξείδωση Τα υπεροξεισωμάτια των φυτών και των ζώων επιτελούν β-οξείδωση σε τέσσερα βήματα παρόμοια με βήματα της μιτοχονδριακής οδού των ζώων. Ωστόσο, το πρώτο βήμα οξείδωσης μεταφέρει ηλεκτρόνια άμεσα στο Ο 2, παράγοντας Η 2 Ο 2 Τα υπεροξεισωμάτια των ζωικών ιστών είναι εξειδικευμένα στην οξείδωση λιπαρών οξέων πολύ μακριάς αλυσίδας και διακλαδισμένων λιπαρών οξέων

38 - Όταν επικρατεί η β-οξείδωση των λιπαρών οξέων και στο ήπαρ παράγεται περισσότερο ακετυλοCoA από αυτό που μπορεί να οξειδωθεί στον κύκλο του Krebs, τότε τα μιτοχόνδρια του ήπατος έχουν την ικανότητα να μετατρέπουν την κετονοσώματα περίσσεια του ακετυλοCoA σε κετονοσώματα - Η σύνθεση των κετονοσωμάτων ξεκινά με τον Σχηματισμό του ακετακετυλοCoA από 2 φορές ακετυλο CoA. Επιπλέον ακετυλοCoA δίνει ΗMG-CoA και αυτό κετονοσώματα (ακετοξικό, ακετόνη και υδροξυβουτυρικό). Αν και το ήπαρ παράγει διαρκώς μικρά - Αν και το ήπαρ παράγει διαρκώς μικρά επίπεδα κετονοσωμάτων, η παραγωγή τους επίπεδα κετονοσωμάτων, η παραγωγή τους είναι αυξημένη σε περίοδο νηστείας είναι αυξημένη σε περίοδο νηστείας (τότε καίμε λίπη) Το ήπαρ ΔΕΝ μπορεί να χρησιμοποιήσει το - Το ήπαρ ΔΕΝ μπορεί να χρησιμοποιήσει το ίδιο κετονοσώματα ως καύσιμα ίδιο κετονοσώματα ως καύσιμα Σύνθεση κετονοσωμάτων

39 Σχηματισμός κετονικών σωματίων Σε υγιείς ανθρώπους με καλή θρέψη, η ακετόνη παράγεται σε πολύ μικρές ποσότητες και αποκαρβοξυλιώνεται εύκολα Σε περιόδους ασιτίας, ανεξέλεγκτου σακχαρώδη διαβήτη (ανεπάρκεια ινσουλίνης), συσσωρεύεται ακετυλο- CoA και υπερπαράγονται κετονικά σώματα

40 Τα κετονοσώματα: -Υδατοδιαλυτά (μεταφέρονται σε μεγάλες συγκεντρώσεις στο αίμα) -Δεν μεταβολίζονται στο ήπαρ -Καλό υπόστρωμα για την κάλυψη πολλών ιστών (νευρικού ιστού) 2 ακετυλοCoA

41 Κετονικά σώματα Το ακέτυλο-CoA: α) μπορεί να εισέλθει στον κύκλο του κιτρικού οξέος β) είτε να μετατραπεί στα «κετονικά σωμάτια»: ακετόνη, ακετοξικό και D-β-υδροξυβουτυρικό προς εξαγωγή σε άλλους ιστούς Ακετόνη: αποβάλλεται με την εκπνοή Ακετοξικό –D-β- υδροξυβουτυρικό, μεταφέρονται από το ήπαρ σε ιστούς εκτός ήπατος Εκεί μετατρέπονται σε ακέτυλο CoA και οξειδώνονται στον κύκλο του κιτρικού οξέος, εξασφαλίζοντας μεγάλο μέρος της ενέργειας που χρειάζονται οι ιστοί όπως οι γραμμωτοί μύες, το μυοκάρδιο και ο φλοιός των νεφρών Ο εγκέφαλος σε καταστάσεις νηστείας (στέρηση γλυκόζης), μπορεί να προσαρμοστεί στην χρησιμοποίηση του ακετοξικού ή του D-β- υδροξυβουτυρικού

42 Σχηματισμός και εξαγωγή κετονικών σωμάτων από το ήπαρ Σε καταστάσεις που προάγεται η νεογλυκογένεση (ΣΔ, αιτία, υποθρεψία), ο κύκλος του κιτρικού επιβραδύνεται, και επιταχύνεται ο σχηματισμός ακετοξικού. - Το συνένζυμο Α που απελευθερώνεται επιτρέπει τη συνεχιζόμενη β- οξείδωση των λιπαρών οξέων

43 Η υπερπαραγωγή κετονικών σωμάτων σε ασθενείς με ανεξέλεγκτο διαβήτη και σε καταστάσεις υποσιτισμού μπορεί να οδηγήσει σε οξέωση ή κετοξέωση Οξέωση: τα αυξημένα επίπεδα του ακετοξικού και του D–β-υδροξυβουτυρικού ελαττώνουν το pH του αίματος Κέτωση: αύξηση της συγκέντρωσης των κετονικών σωμάτων στο αίμα (90mg/100ml Φ.Τ.:3mg/100ml) και στα ούρα (5000mg/24h Φ.Τ.:<125mg/24h)

44

45 ΓΙΝΕΤΑΙ ΣΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟΔΙΑΛΥΜΑ ΣΥΝΘΕΣΗ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ

46 Σύνθεση λιπαρών οξέων κυρίως στο ήπαρ -Πραγματοποιείται στο κυτταρόπλασμα σχεδόν όλων των κυττάρων, αλλά κυρίως στο ήπαρ συνθάση των λιπαρών οξών -Καταλύεται από το πολυενζυμικό σύμπλοκο συνθάση των λιπαρών οξών μηλόνυλο-CoA -Το υπόστρωμα για την επιμήκυνση της αυξανόμενης υδρογονανθρακικής αλυσίδας είναι το μηλόνυλο-CoA NADΡΗ -Απαραίτητο αναγωγικό μέσο το NADΡΗ Βήμα 1ο: Μεταφορά του ακετυλοCoA από τα μιτοχόνδρια στο κυτταρόπλασμα Οξαλοξικό + ΑκετυλοCoA κιτρικόκιτρικό Οξαλοξικό + ακετυλοCoA Κιτρικήσυνθάση Κιτρικήλυάση ΑΤΡ, CoA ADP H διαδικασία αυτή πραγματοποιείται όταν η συγκέντρωση του κιτρικού στο εσωτερικό του μιτοχονδρίου είναι αυξημένη, αρα κιτρικό = μεταφορικός μεταβολίτης δηλ μεταφέρει ακετυλομάδες από μιτοχ στο κυτταροδιάλυμα.

47 Mεταφορά ακετυλομάδων από τα μιτοχόνδρια στο κυτοσόλιο

48 Σύνθεση λιπαρών οξέων Βήμα 2ο: Σχηματισμός του μηλονυλο-CoA καρβοξυλάση του ακέτυλοCoA - παράγεται από το ακέτυλο-CoA με τη δράση του ενζύμου καρβοξυλάση του ακέτυλοCoA ρυθμιστικό στάδιο - αποτελεί το ρυθμιστικό στάδιο στη σύνθεση των λιπαρών οξέων - η καρβοξυλάση του ακέτυλοCoΑ: ενεργοποιείται από το κιτρικό αναστέλλεται από το μηλόνυλο-CoA ή το παλμιτυλοCoA (τελικό προϊόν) υπόκειται σε ορμονική ρύθμιση απενεργοποίηση με φωσφορυλίωση (γλυκαγόνη, επινεφρίνη) και ενεργοποίηση με αποφωσφορυλίωση (ινσουλίνη)

49 Η σύνθεση των λιπαρών οξέων συμβαίνει με μια επαναλαμβανόμενη ακολουθία αντιδράσεων (4 βήματα επαναλαμβάνονται) 1 2 3 4 Σε κάθε πέρασμα από τον κύκλο των 4 βημάτων η αλυσίδα του λιπαρού οξέος επεκτείνεται κατά 2 C

50 Βήμα 3ο: Σύνθεση λιπαρών οξέων - Αποτελείται από επαναλαμβανόμενους κύκλους τεσσάρων αντιδράσεων (συμπύκνωση,,αναγωγής, αφυδάτωση, αναγωγής) που καταλύονται από το πολυπρωτεϊνικό σύμπλοκο της συνθάσης των λιπαρών οξέων - Σε κάθε κύκλο παράγονται η αλυσίδα επεκτείνεται κατά 2 άτομα άνθρακα

51 To πολυενζυμικό σύμπλοκο συνθάση των λιπαρών οξών συνθέτει λιπαρά οξέα. Ακετυλο CoA + CO2  μηλονυλοCoA (καρβοξυλάση ακετυλο CoA/βιοτίνη) ΜηλονυλοCoA + βουτυρυλοCoA  παντοθεικό -----  λιπαρό οξύ +2 άτομα C Η επιμήκυνση συνεχίζεται έως η αλυσίδα να αποκτήσει 16-18 άτομα άνθρακα ακέτυλοCoA + 7μηλόνυλοCoA + 14ΝΑDPH + 14H +  παλμιτικό + 7CO 2 + 7H 2 0 + 8CoA-SH + 14NADP +

52 H βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων χρειάζεται ακετυλο-CoA και παροχή χημικής ενέργειας υπό 2 μορφές: Α) ΑΤΡ για την πρόσδεση CO 2 στο acetyl- CoA ώστε να παραχθεί μηλονυλο-CoA B) NADPH για την αναγωγή των διπλών δεσμών

53 Ρύθμιση της σύνθεσης των λιπαρών οξέων Η αντίδραση που καταλύεται από την καρβοξυλάση του ακετυλο-CoA: είναι το περιοριστικό βήμα για τη βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων Το παλμιτυλο-CoA, κύριο προϊόν σύνθεσης των λιπαρών οξέων δρα ως αναστολέας Το κιτρικό είναι αλλοστερικός ενεργοποιητής Ομοιοπολική τροποποίηση μέσω ορμονών: γλυκαγόνη, επινεφρίνη φωσφορυλιώνουν το ένζυμο - απενεργοποιείται

54 Η βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων συνδέεται με τη γλυκόλυση και τον κύκλο Κrebs - ΑκετυλοCoA: πυροσταφυλικό (σύμπλοκο πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης) - ΑκετυλοCoA: παράγεται από το πυροσταφυλικό (σύμπλοκο πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης), την αποδόμηση των αμινοξέων ή των λιπαρών οξέων (β-οξείδωση) -NADPH: κύκλο φωσφορικών πεντοζών -NADPH: παράγεται από τον κύκλο φωσφορικών πεντοζών ή τη μετατροπή του οξαλοξικού σε πυροσταφυλικό (κιτρικό = μεταφορικός μεταβολίτης καθώς μεταφέρει ακετυλομάδες από μιτοχόνδριο στα κυτταροδιάλυμα).

55 Τα ακόρεστα λιπαρά οξέα σχηματίζονται στο Λείο ενδοπλασματικό δίκτυο με τη δράση των ενζύμων αποκορεσμάσες -Μπορούν να εισάγουν διπλούς δεσμούς μεταξύ του C1 – C9 -Απαιτείται Ο 2, NADPH και κυτόχρωμα b 5 -Tα λιπαρά οξέα με πιο απομακρυσμένους διπλούς δεσμούς δεν μπορούν να συντεθούν από τα θηλαστικά (απαραίτητα λιπαρά οξέα: λινελαϊκό 9,12-18:2 και λινολένικο οξύ 9-12,15-18:3)

56 Σύγκριση μεταξύ σύνθεσης (κ/διάλυμα) και αποδόμησης(μιτοχόνδριο) των λιπαρών οξέων-Ι

57 Σύνθεση λιπαρών οξέωνΑποδόμηση λιπαρών οξέων Μέγιστη ροή της οδούΜετά από ένα γεύμα πλούσιο σε υδατάνθρακες Στη νηστεία Επαγωγή από ορμόνες↑ λόγος ινσουλίνης/γλυκαγόνης↓ λόγος ινσουλίνης/γλυκαγόνης Κύρια ιστική εντόπισηΚυρίως στο ήπαρΜύες και ήπαρ Κύρια υποκυττάρια εντόπισηΚυρίως στο κυτταρόπλασμαΚυρίως στα μιτοχόνδρια Φορείς άκυλο-/ακέτυλοομάδων μεταξύ μιτοχονδρίου και κυτταροπλάσματος Κιτρικό (μιτοχόνδρια  κυτταρόπλασμα) Καρνιτίνη (κυτταρόπλασμα  μιτοχόνδρια) Οξειδοαναγωγικά συνένζυμαΝΑDPHΝΑD+ και FAD Δότης/προϊόν 2 ανθράκωνΜηλονυλοCoA: δότηςΑκετυλοCoA: προϊόν ΕνεργοποίησηΚιτρικό ΑναστολήΛιπαρό ακυλοCoA (αναστέλλει την καρβοξυλάση του ακετυλοCoA) ΜηλονυλοCoA (αναστέλλει την ακυλο- τρανσφεράση της καρνιτίνης 1) ΠροϊόνΠαλμιτικόΑκέτυλοCoA Σύγκριση μεταξύ σύνθεσης και αποδόμησης των λιπαρών οξέων-ΙΙ

58

59 Σύνθεση λιπών Τα λίπη (πχ τριακυλογλυκερόλες, φωσφολιπίδια) συντίθενται από την: 3-φωσφορική γλυκερόλη 1. 3-φωσφορική γλυκερόλη η οποία μπορεί να παραχθεί με δύο τρόπους: φωσφορική διυδροξυακετόνης λιπώδη ιστό ήπαρ - Αναγωγή της φωσφορική διυδροξυακετόνης (μεταβολίτης της γλυκόλυσης) στο λιπώδη ιστό και στο ήπαρ ή Φωσφορυλίωση της γλυκερόλης στο ήπαρ αλλά ΌΧΙ στον λιπώδη ιστό - Φωσφορυλίωση της γλυκερόλης στο ήπαρ αλλά ΌΧΙ στον λιπώδη ιστό ακυλοCoAθειοκινάση Με Ενεργοποιημένα λιπαρά οξέα (ακυλοCoA), αντίδραση που καταλύεται από την θειοκινάση

60 Περιοχές εντόπισης του μεταβολισμού των λιπιδίων Η σύνθεση των λιπαρών οξέων συμβαίνει στο κυτταροδιάλυμα (στα φυτά στους χλωροπλάστες)

61 Ερωτήσεις για μελέτη 1.Πως επιτυγχάνεται η πέψη των λιπιδίων της τροφής; 2.Πως επιτυγχάνεται η απορρόφηση των λιπαρών οξέων που προσλαμβάνονται με την τροφή; 3.Χολικά οξέα: που παράγονται και ποιος ο ρόλος τους στον οργανισμό; 4.Χυλομικρά: που παράγονται, που καταλήγουν και ποιος ο ρόλος τους στον οργανισμό; 5.Λιπαρά οξέα: Με ποια μορφή και σε ποια θέση αποθηκεύονται τα λιπαρά οξέα στον οργανισμό; 6.Ποιες οι πρόδρομες ενώσεις που χρησιμοποιούνται στη σύνθεση των λιπών και ποια η προέλευσή τους. 7.Τι καλείται λιπόλυση και πώς ρυθμίζεται στον οργανισμό; 8.Β-οξείδωση των λιπαρών οξέων: σε ποιο διαμέρισμα του κυττάρου πραγματοποιείται, ποια τα στάδιά της, πως ρυθμίζεται, ποια τελικά προϊόντα προκύπτουν και ποια η τύχη των προϊόντων αυτών; 9.Κετονοσώματα: που (όργανο/κυτταρικό διαμέρισμα) και κάτω από ποιες συνθήκες συντίθενται; Ποια η πρόδρομη ένωση για τη σύνθεσή τους; Και ποιος ο ρόλος τους στον οργανισμό; 10.Βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων: σε ποιο διαμέρισμα του κυττάρου πραγματοποιείται, ποια τα στάδιά της, και πως ρυθμίζεται; Ποιες οι πρόδρομες ενώσεις για τη βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων και ποιες οι πηγές των ενώσεων αυτών; 11.Η αυξημένη κατανάλωση υδατανθράκων οδηγεί σε αύξηση του λιπώδους ιστού. Εξηγείστε. 12.Ομοιότητες-διαφορές μεταξύ της βιοσύνθεσης και της β-οξείδωσης των λιπαρών οξέων. Πως επιτυγχάνεται η συντονισμένη ρύθμιση των δύο αυτών αντίθετων μεταβολικών δρόμων στο ήπαρ;