Πανεπιστήμιο Αθηνών Φαρμακευτική Σχολή Τομέας Φαρμακογνωσίας και Χημείας Φυσικών Προϊόντων ΙΝΤΙΡΟΥΜΠΙΝΕΣ ΚΥΚΛΙΝΟ-ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ ΚΥΚΛΙΝΟ-ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΕΣ.

Παρουσίαση με θέμα: "Πανεπιστήμιο Αθηνών Φαρμακευτική Σχολή Τομέας Φαρμακογνωσίας και Χημείας Φυσικών Προϊόντων ΙΝΤΙΡΟΥΜΠΙΝΕΣ ΚΥΚΛΙΝΟ-ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ ΚΥΚΛΙΝΟ-ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΕΣ."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Πανεπιστήμιο Αθηνών Φαρμακευτική Σχολή Τομέας Φαρμακογνωσίας και Χημείας Φυσικών Προϊόντων ΙΝΤΙΡΟΥΜΠΙΝΕΣ ΚΥΚΛΙΝΟ-ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ ΚΥΚΛΙΝΟ-ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ Προκόπιος Μαγιάτης

2 ΠΑΡΑΔΟΣΙΑΚΗ ΚΙΝΕΖΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Στην τελευταία εγκυκλοπαίδεια της Παραδοσιακής Κινέζικης Ιατρικής αναφέρονται περισσότερες από 5,500 δρόγες φυσικής προέλευσης (82% φυτικής). Αποτελούν τη βάση 100,000 συνταγών παραδοσιακών φαρμάκων. Διάσημα φυσικά προϊόντα με αντιογκογόνο δράση: Καμπτοθεκίνη (Camptotheca acuminata), Αριγκτονίνη (Είδη του γένους Cemplotaxus). Πρόσφατα παραδείγματα: Η Ιντιρουμπίνη και τα ανάλογά της.

3 ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΤΗΣ ΙΝΤΙΡΟΥΜΠΙΝΗΣ Η δρόγη της παραδοσιακής Κινέζικης Ιατρικής Danggui Longhui Wan, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της Χρόνιας Μυελογενούς Λευχαιμίας (CML). Η δράση εντοπίστηκε στο συστατικό Qing Dai (Indigo naturalis) Φαρμακευτικά Φυτά: Baphicacanthus cusia (Acanthaceae) Baphicacanthus cusia (Acanthaceae) Polygonum tinctorium (Polygonaceae) Polygonum tinctorium (Polygonaceae) Isatis indigotica (Brassicaceae) Isatis indigotica (Brassicaceae) Indigofera suffrutticosa (Fabaceae) Indigofera suffrutticosa (Fabaceae) Indigofera tinctoria (Fabaceae) Indigofera tinctoria (Fabaceae) Τα φυτά αυτά περιέχουν υψηλές ποσότητες των χρωστικών Indigo (μπλε) και Indirubin (κόκκινη, αντιλευχαιμική δράση) Κλινικές σε ανθρώπους (314 ασθενείς με CML και χρόνια κοκκιογενή λευχαιμία). 26% υποχώρηση ασθένειας, 33% μερική, 28% βελτίωση γενικής κατάστασης.

4 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΙΝΤΙΡΟΥΜΠΙΝΗΣ Ανακαλύφθηκε πως αναστέλλει μία σειρά κινάσων, τις κυκλινο- εξαρτώμενες κινάσες (CDKs).  Ανακαλύφθηκε πως αναστέλλει μία σειρά κινάσων, τις κυκλινο- εξαρτώμενες κινάσες (CDKs).  Αναστέλλει την κινάση της συνθάσης του γλυκογόνου (GSK-3).  Η ιντιρουμπίνη και το ίντιγκο συνδέονται ισχυρά με τον υποδοχέα της διοξίνης (AhR):  πιθανοί μηχανισμοί επίδρασης στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

5 ΦΥΣΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ ΙΝΤΙΓΚΟΕΙΔΩΝ Ποικιλία φυσικών ή ανασυνδιασμένων βακτηριδίων (Ψευδομονάδα Pseudomonas putida- ενζυμικά συστήματα μονο-οξυγενασών, δις-οξυγενασών, υδρολασών. Ανασυνδιασμένα στελέχη Ε. coli με γονίδια των Pseudomonas και Rhodococcus, ή με γονίδιο της P450). Ποικιλία φυσικών ή ανασυνδιασμένων βακτηριδίων (Ψευδομονάδα Pseudomonas putida- ενζυμικά συστήματα μονο-οξυγενασών, δις-οξυγενασών, υδρολασών. Ανασυνδιασμένα στελέχη Ε. coli με γονίδια των Pseudomonas και Rhodococcus, ή με γονίδιο της P450). Βιολογικά υγρά (ούρα υγιών και ασθενών) Προσδεδεμένες με τον AhR. Προϊόντα μεταβολισμού της τρυπτοφάνης. Βιολογικά υγρά (ούρα υγιών και ασθενών) Προσδεδεμένες με τον AhR. Προϊόντα μεταβολισμού της τρυπτοφάνης. Φυτικοί οργανισμοί (Isatis tinctoria Ευρώπη, Polygonum tinctorium και Indigofera tinctoria Ασία). Φυτικοί οργανισμοί (Isatis tinctoria Ευρώπη, Polygonum tinctorium και Indigofera tinctoria Ασία). Θαλάσσιοι οργανισμοί (Γαστερόποδα των οικ. Muricidae και Thaididae) Θαλάσσιοι οργανισμοί (Γαστερόποδα των οικ. Muricidae και Thaididae)

6 ΧΡΩΣΤΙΚΕΣ ΦΥΤΙΚΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗΣ Χρήση του ίντιγκο από την εποχή του χαλκού (7000 π.Χ.) για τη βαφή των υφασμάτων. Χρήση του ίντιγκο από την εποχή του χαλκού (7000 π.Χ.) για τη βαφή των υφασμάτων. Κέντρα παραγωγής και εμπορίας του ίντιγκο στην Ευρώπη: Φλωρεντία, Τουλούζη, Somerset U.K. Κέντρα παραγωγής και εμπορίας του ίντιγκο στην Ευρώπη: Φλωρεντία, Τουλούζη, Somerset U.K. Παρακμή του εμπορίου τον 19 ο αιώνα με την είσοδο του ΄΄αποικιακού΄΄ ίντιγκο από την Ασία. Παρακμή του εμπορίου τον 19 ο αιώνα με την είσοδο του ΄΄αποικιακού΄΄ ίντιγκο από την Ασία. Συνθετική παραγωγή του από τον Adolf von Baeyer to 1905. Συνθετική παραγωγή του από τον Adolf von Baeyer to 1905. Η βαφή των υφασμάτων blue jeans Η βαφή των υφασμάτων blue jeans Isatis tinctoria

7 ΧΡΩΣΤΙΚΕΣ ΘΑΛΑΣΣΙΑΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗΣ Γαστερόποδα μαλάκια των οικ. Muricidae και Thaididae έχουν χρησιμοποιηθεί σε πολλά μέρη του κόσμου ως πηγές της πορφυρής βαφής, γνωστής ως ‘’Πορφύρα της Τύρου’’ ή ΄΄Βασιλικό μπλε΄΄ στην περιοχή της Μεσογείου. Η βαφή προέρχεται από τις βλεννώδεις εκκρίσεις ενός αδένα που βρίσκεται κοντά στο στόμιο του κελύφους. Στη Μεσόγειο κυρίως από το είδη Murex brandaris και Hexaplex trunculus, Στη Μ. Βρετανία, Ιρλανδία, Ευρωπαϊκές ακτές Ατλαντικού η "Dog-Whelk" (Nucella lapillus) ως πηγή της βαφής της πορφύρας. Thais haemastoma (Μεσόγειο) Purpura pansa (Μεξικό, Ειρηνικό Ωκεανό), Purpura patula (Μεξικό, Ατλαντικό Ωκεανό), Rapana venosa (Ιαπωνία).

8 Γαστερόποδα παραγωγής του ‘Tyrian purple’ Bolinus brandaris Bolinus brandaris (ή Murex brandaris) (ή Murex brandaris) Hexaplex trunculus Hexaplex trunculus (Phyllonotus ή Trunculariopsis) (Phyllonotus ή Trunculariopsis) Ευρωπαϊκές Ατλαντικές Ακτές ΜΕΣΟΓΕΙΟΣΜΕΣΟΓΕΙΟΣ Nucella lapillus (dog whelk) Nucella lapillus (dog whelk)

9 Hexaplex trunculus και Tyrian Purple

10 ΔΡΟΓΟ-ΕΤΥΜΟΛΟΓΙΑ Η λέξη πορφύρα (μπορεί να αναφέρεται και ως ‘’Tyrian purple’’, ή ως ‘Royal purple’), προέρχεται από το Ομηρικό ρήμα φύρω (με την πανάρχαια ρίζα φυρ), που σημαίνει ‘’αναμειγνύω κάποια ξηρά ουσία με υγρή’’, ραντίζω, βρέχω, ανακατεύω, βάφω, διεργασίες που παραπέμπουν στην πορεία εξαγωγής και χρήσης της πορφύρας. Ακόμα και το αγγλικό purple, έχει τις ρίζες του στο Λατινικό ‘’purpura’’, το οποίο προέρχεται άμεσα από το αρχαιοελληνικό «φύρω». Η λέξη πορφύρα (μπορεί να αναφέρεται και ως ‘’Tyrian purple’’, ή ως ‘Royal purple’), προέρχεται από το Ομηρικό ρήμα φύρω (με την πανάρχαια ρίζα φυρ), που σημαίνει ‘’αναμειγνύω κάποια ξηρά ουσία με υγρή’’, ραντίζω, βρέχω, ανακατεύω, βάφω, διεργασίες που παραπέμπουν στην πορεία εξαγωγής και χρήσης της πορφύρας. Ακόμα και το αγγλικό purple, έχει τις ρίζες του στο Λατινικό ‘’purpura’’, το οποίο προέρχεται άμεσα από το αρχαιοελληνικό «φύρω».

11 Προσφάτως ανακαλύφθηκε τοιχογραφία του 17ου αιώνα π.Χ., στο Ακρωτήρι της Σαντορίνης, όπου έχει γίνει χρήση της βαφής της πορφύρας. Πρόκειται για την παλαιότερη μαρτυρία της βαφής σε ολόκληρο τον κόσμο, γεγονός που αναθεωρεί πολλές απόψεις σχετικές με το κατά πόσο οι Φοίνικες διέδωσαν την κατεργασία της στη Μεσόγειο. Προσφάτως ανακαλύφθηκε τοιχογραφία του 17ου αιώνα π.Χ., στο Ακρωτήρι της Σαντορίνης, όπου έχει γίνει χρήση της βαφής της πορφύρας. Πρόκειται για την παλαιότερη μαρτυρία της βαφής σε ολόκληρο τον κόσμο, γεγονός που αναθεωρεί πολλές απόψεις σχετικές με το κατά πόσο οι Φοίνικες διέδωσαν την κατεργασία της στη Μεσόγειο. Το χρώμα της πορφύρας βρέθηκε στην τοιχογραφία ‘’Κροκοσυλλέκτριες’’ στα μαντήλια καθώς και στα στίγματα των κρόκων. Το χρώμα της πορφύρας βρέθηκε στην τοιχογραφία ‘’Κροκοσυλλέκτριες’’ στα μαντήλια καθώς και στα στίγματα των κρόκων.

12 ΝΕΩΤΕΡΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΠΟΡΦΥΡΑΣ Το 1685, ένας Ιρλανδός γιατρός, ο William Cole, δουλεύοντας με μαλάκια του είδους, ‘’Nucella (Purpura) lapillus’’, παρατήρησε πως ήταν αναγκαία η έκθεση στο φως, για να παραχθεί το πορφυρό υλικό.  Το 1685, ένας Ιρλανδός γιατρός, ο William Cole, δουλεύοντας με μαλάκια του είδους, ‘’Nucella (Purpura) lapillus’’, παρατήρησε πως ήταν αναγκαία η έκθεση στο φως, για να παραχθεί το πορφυρό υλικό.  Ο Ιταλός χημικός Bartolomeo Bizio, το 1783, επισήμανε την επίδραση του οξυγόνου στην χημική διαδικασία της σύνθεσης της χρωστικής. Το πορφυρό χρώμα, είπε, πως ήταν ‘’συνεργασία’’ 2 χρωστικών ομάδων, μιας κυανής και μιας κόκκινης. Τα χημικά συστατικά, των χρωστικών, ήταν παρόμοια με του indigo (του γένους Indigofera, Isatis, Polygonym).  Το 1909, ο Peter Friedländer, απομόνωσε και ταυτοποίησε ως κύριο συστατικό της πορφύρας, την 6,6’-διβρωμοϊντιγκοτίνη (βάρος χρωστικής 1.4 gr, από 12.000 τεμάχια του είδους ‘’Bolinus brandaris’’

13 ΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΠΟΡΦΥΡΑΣ Μεθανολικό εκχύλισμα Hexaplex trunculus 1): Θειϊκό άλας του Ινδοξυλίου. (1): Θειϊκό άλας του Ινδοξυλίου. (2): 2-(θειομέθυλο) θειϊκό άλας του Ινδοξυλίου. (3): 6-βρώμο- θειϊκό άλας του Ινδοξυλίου. (4): 6-βρώμο-2- (μεθυλοσουλφόνυλο) θειϊκό άλας του Ινδοξυλίου. (5): Θειϊκό άλας του Τυρινδοξυλίου.

14 ΒΙΟΣΥΝΘΕΤΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ Οι εκκρίσεις του Hexaplex trunculus, εμπεριέχουν ινδοξύλια και 6- βρωμοϊνδοξύλια, υποκατεστημένα και μη στη 2 θέση, ενώ των Thais haemastoma και Bolinus brandaris, μόνο τα 2 υποκατεστημένα 6- βρωμοϊνδοξύλια. Κατά συνέπεια, το Hexaplex παράγει ιντιγκοτίνη (ίντιγκο) και 6,6’-διβρωμοϊντιγκοτίνη, ενώ τα άλλα δύο είδη, αποκλειστικά σχεδόν 6,6’-διβρωμοϊντιγκοτίνη.

15 ΚΥΚΛΙΝΟ-ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ (CDKs) Πρωτεϊνο-κινάσες Το 30% των πρωτεϊνών στον άνθρωπο είναι συνδεδεμένες με φωσφορικές ομάδες. Η φωσφορυλίωση αποτελεί τον κύριο μηχανισμό ελέγχου των μεταβολικών και ρυθμιστικών οδών του κυττάρου. Τα υπεύθυνα ένζυμα: πρωτεϊνικές κινάσες (μέσω ATP και GTP). Μη φυσιολογική φωσφορυλίωση: μορφές καρκίνου, διαβήτης, Alzheimer κ.λ.π. Μη φυσιολογική φωσφορυλίωση: μορφές καρκίνου, διαβήτης, Alzheimer κ.λ.π.

16 CDKs Έλεγχος του κυτταρικού κύκλου και πολλαπλασιασμού, απόπτωση, έλεγχο μεταγραφής, λειτουργία νευρώνων. Έλεγχος του κυτταρικού κύκλου και πολλαπλασιασμού, απόπτωση, έλεγχο μεταγραφής, λειτουργία νευρώνων. Τυπικές κινάσες Ser-Thr, 300 αμινοξέα περίπου Τυπικές κινάσες Ser-Thr, 300 αμινοξέα περίπου Αδρανείς χωρίς την πρόσδεσή τους στις κυκλίνες (παρεμφερή ολιγοπεπτιδικά μόρια). Αδρανείς χωρίς την πρόσδεσή τους στις κυκλίνες (παρεμφερή ολιγοπεπτιδικά μόρια). Το σύμπλοκο CDK-cyclin: δημιουργούν τα σήματα που θα επιτρέψουν την ολοκλήρωση του κυτταρικού κύκλου. Αποτελούν σημεία ελέγχου. Το σύμπλοκο CDK-cyclin: δημιουργούν τα σήματα που θα επιτρέψουν την ολοκλήρωση του κυτταρικού κύκλου. Αποτελούν σημεία ελέγχου. ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ

17 Homo sapiens 518 kinases 13 CDKs 25 cyclins

18 ΔΟΜΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ CDKs Αμινοτελικό λοβό (1-80 αμινοξέα). β-πτυχωτές επιφάνειες. Αμινοτελικό λοβό (1-80 αμινοξέα). β-πτυχωτές επιφάνειες. Καρβοξυτελικό λοβό (85-300 αμινοξέα). α-έλικες Καρβοξυτελικό λοβό (85-300 αμινοξέα). α-έλικες Ενεργό κέντρο (145-170 αμινοξέα). Ενεργοποίηση μέσω του Thr160, από τις CAK. Ενεργό κέντρο (145-170 αμινοξέα). Ενεργοποίηση μέσω του Thr160, από τις CAK. Θέση πρόσδεσης του ATP, ανάμεσα στους δυο λοβούς. Θέση πρόσδεσης του ATP, ανάμεσα στους δυο λοβούς.

19 ΤΡΟΠΟΣ ΣΥΝΔΕΣΗΣ ΤΟΥ ATP CDK2-ATP

20 ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ ΚΑΙ CDKs

21 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΙ CDKs Είναι αξιοσημείωτο ότι σε περισσότερες από το 80% των περιπτώσεων καρκίνου έχουν καταγραφεί αλλαγές στα βιοχημικά μονοπάτια όπου εμπλέκονται παράγοντες όπως CDK4, CDK6, cyclin D. Είναι αξιοσημείωτο ότι σε περισσότερες από το 80% των περιπτώσεων καρκίνου έχουν καταγραφεί αλλαγές στα βιοχημικά μονοπάτια όπου εμπλέκονται παράγοντες όπως CDK4, CDK6, cyclin D. Γενετικές ανωμαλίες γονιδίων που κωδικοποιούν CDKs, έχουν επισημανθεί σε καρκίνους. Οι μεταλλάξεις καθιστούν το κύτταρο ανεξάρτητο από εξωκυτταρικές επιδράσεις με αποτέλεσμα τον συνεχή και ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό. Γενετικές ανωμαλίες γονιδίων που κωδικοποιούν CDKs, έχουν επισημανθεί σε καρκίνους. Οι μεταλλάξεις καθιστούν το κύτταρο ανεξάρτητο από εξωκυτταρικές επιδράσεις με αποτέλεσμα τον συνεχή και ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό.Επομένως: Η αναστολή των CDKs αποτελεί βασική επιδίωξη της αντικαρκινικής έρευνας. Η αναστολή των CDKs αποτελεί βασική επιδίωξη της αντικαρκινικής έρευνας.

22 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΩΝ CDKs 3 αναστολείς κινασών σε κλινική χρήση, 23 σε κλινικές δοκιμές.

23 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΩΝ CDKs 50 αναστολείς έχουν δράση σε επίπεδα κάτω των 10 nM. 50 αναστολείς έχουν δράση σε επίπεδα κάτω των 10 nM. Κοινά χαρακτηριστικά τους: Κοινά χαρακτηριστικά τους: Σχετικά χαμηλό μοριακό βάρος (<600) Σχετικά χαμηλό μοριακό βάρος (<600) Υδρόφοβα μόρια Υδρόφοβα μόρια Προσδένονται στην ATP-pocket μέσω κυρίως δεσμών υδρογόνου Προσδένονται στην ATP-pocket μέσω κυρίως δεσμών υδρογόνου 70% Φυσικής προέλευσης 70% Φυσικής προέλευσης

24 ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ Φλαβοπιριδόλη (CDKs 1,2,4,6,7. Κλινικές μελέτες φάσης Ι και ΙΙ σε συνδυασμό με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα) Φλαβοπιριδόλη (CDKs 1,2,4,6,7. Κλινικές μελέτες φάσης Ι και ΙΙ σε συνδυασμό με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα) Ροσκοβιτίνη (Κλινικές μελέτες φάσης Ι). Ροσκοβιτίνη (Κλινικές μελέτες φάσης Ι). Σταυροσπορίνη και 2,7-υδροξυσταυρισπορίνη (Streptomyces sp. Κλινικές μελέτες σε ανθρώπους). Σταυροσπορίνη και 2,7-υδροξυσταυρισπορίνη (Streptomyces sp. Κλινικές μελέτες σε ανθρώπους). Κενπαουλόνη και Αλστερπαουλόνη (CDK1,2,5. Προκλινικές μελέτες) Κενπαουλόνη και Αλστερπαουλόνη (CDK1,2,5. Προκλινικές μελέτες) Ιντιρουμπίνες Ιντιρουμπίνες

25 ΚΙΝΑΣΗ ΤΗΣ ΣΥΝΘΑΣΗΣ ΤΟΥ ΓΛΥΚΟΓΟΝΟΥ (GSK-3) Ρύθμιση της σύνθεσης του γλυκογόνου, δράση ινσουλίνης Ρύθμιση της σύνθεσης του γλυκογόνου, δράση ινσουλίνης Διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στο βιοχημικό μονοπάτι WNT Διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στο βιοχημικό μονοπάτι WNT Νευρωνική λειτουργία Νευρωνική λειτουργία Κυτταρική διαίρεση Κυτταρική διαίρεση Σχηματοποίηση και προσανατολισμός του άξονα κατά την ανάπτυξη των οργανισμών. Σχηματοποίηση και προσανατολισμός του άξονα κατά την ανάπτυξη των οργανισμών. 2 μορφές GSK-3α και GSK-3β (GSK-3β2 προσφάτως) 2 μορφές GSK-3α και GSK-3β (GSK-3β2 προσφάτως)

26 ΚΙΝΑΣΗ ΤΗΣ ΣΥΝΘΑΣΗΣ ΤΟΥ ΓΛΥΚΟΓΟΝΟΥ (GSK-3β) Αναστολή της κινάσης μέσω φωσφορυλίωσης της Ser9 (από τις PKA και PKC) Αναστολή της κινάσης μέσω φωσφορυλίωσης της Ser9 (από τις PKA και PKC) Ενεργοποίησή της μέσω φωσφορυλίωσης της Tyr216 Ενεργοποίησή της μέσω φωσφορυλίωσης της Tyr216

27 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ GSK-3 Σε κλινική χρήση δεν υπάρχει ως τώρα κανείς εκλεκτικός αναστολέας

28 ALZHEIMER KAI GSK-3 Νευροεκφυλιστική διαταραχή με φαινόμενα άνοιας. Νευρωνικός θάνατος. Νευροεκφυλιστική διαταραχή με φαινόμενα άνοιας. Νευρωνικός θάνατος. Ατροφία του εγκεφάλου. Ατροφία του εγκεφάλου. Ιστολογικά ευρήματα: Ιστολογικά ευρήματα: Νευροϊνιδιακά δίκτυα (NFT), ενδοκυτταρικοί σχηματισμοί. Νευροϊνιδιακά δίκτυα (NFT), ενδοκυτταρικοί σχηματισμοί. Γεροντικές πλάκες, εξωκυτταρικοί σχηματισμοί. Φυσιολογικός Ασθενικός

29 ALZHEIMER KAI GSK-3

30 ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ ΙΙ KAI GSK-3 Αντίσταση έναντι της ινσουλίνης (φυσιολογικά η ινσουλίνη ενεργοποιεί τη συνθάση του γλυκογόνου GS, μέσω αναστολής της GSK-3) Αντίσταση έναντι της ινσουλίνης (φυσιολογικά η ινσουλίνη ενεργοποιεί τη συνθάση του γλυκογόνου GS, μέσω αναστολής της GSK-3) Ενεργοποίηση της GS έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της γλυκονεογένεσης και τη διέγερση του μεταβολισμού της γλυκόζης Ενεργοποίηση της GS έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της γλυκονεογένεσης και τη διέγερση του μεταβολισμού της γλυκόζης Οι αναστολείς της GSK-3 αποτελούν μια πολλά υποσχόμενη προοπτική να παρακαμφθεί η αντίσταση που έχει αναπτυχθεί. Οι αναστολείς της GSK-3 αποτελούν μια πολλά υποσχόμενη προοπτική να παρακαμφθεί η αντίσταση που έχει αναπτυχθεί.