ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ

Παρουσίαση με θέμα: "ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ
ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ Διευθυνthς: ΚαθηγητΗς ΑθανΑσιος Γ. Παπαβασιλεiου ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ Ι ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ ΓΕΡΑΣΙΜΟΣ ΣΙΑΣΟΣ MD, MSc, PhD ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ

2 «…Η λέξη πρωτεΐνη την οποία σας προτείνω θα επιθυμούσα να προέρχεται από το πρωτείος, διότι φαίνεται να είναι η πρωτογενής, η κύρια ουσία της ζωικής διατροφής την οποία τα φυτά προετοιμάζουν για τα φυτοφάγα και την οποία τα τελευταία προμηθεύουν κατόπιν στα σαρκοφάγα…» J.J. Berzelius επιστολή προς τον G.J. Mulder, 1838

3 Εισαγωγή Όλες οι πρωτεΐνες (από τα αρχέγονα βακτήρια έως τις πιο περίπλοκες μορφές ζωής) κατασκευάζονται από το ίδιο σύνολο 20 αμινοξέων που συνδέονται ομοιοπολικά με χαρακτηριστικές γραμμικές αλληλουχίες Τα κύτταρα παράγουν πρωτεΐνες με εντυπωσιακά διαφορετικές ιδιότητες (ένζυμα, ορμόνες, αντισώματα, μυϊκές ίνες) συνδέοντας τα ίδια 20 αμινοξέα σε πολλούς διαφορετικούς συνδυασμούς και αλληλουχίες

4 Εισαγωγή Οι πρωτεΐνες είναι πολυμερή αμινοξέων
Τα αμινοξέα έχουν κοινά ονόματα τα οποία πολλές φορές σχετίζονται με την πηγή από την οποία απομονώθηκε πρώτη φορά το αμινοξύ (ασπαραγίνη-σπαράγγια, τυροσίνη-τυρί, γλυκίνη-γλυκιά γεύση)

5 Εισαγωγή Και τα 20 συνήθη αμινοξέα είναι α-αμινοξέα
Φέρουν ένα άτομο άνθρακα στο οποίο προσδένεται μια καρβοξυλομάδα και μία αμινομάδα Διαφέρουν μεταξύ τους ως προς τις πλευρικές αλυσίδες τους οι οποίες ονομάζονται ομάδες R, οι οποίες ποικίλουν σε μέγεθος, δομή και ηλεκτρικό φορτίο και επηρεάζουν την υδατοδιαλυτότητα τους

6 Εισαγωγή Τα επιπρόσθετα άτομα άνθρακα σε μια ομάδα R συνήθως ορίζονται ως β, γ, δ, ε…αρχίζοντας από το α-άτομο άνθρακα Σε όλα τα κοινά αμινοξέα εκτός από την γλυκίνη, το α-ατομο άνθρακα συνδέεται με τέσσερις διαφορετικές ομάδες: μια καρβοξυλομάδα, μια αμινομάδα, μια ομάδα R και ένα άτομο υδρογόνου. Το α-ατομο άνθρακα είναι ένα κέντρο χειρομορφίας

7 Εισαγωγή Λόγω της τετραεδρικής διάταξης των τροχιακών δεσμών γύρω από το α-ατομο άνθρακα, οι τέσσερις διαφορετικές ομάδες μπορούν να προσλάβουν δύο μοναδικές χωροταξικές διατάξεις Συνεπώς τα αμινοξέα έχουν δύο πιθανά στερεοϊσομερή (D-L) Τα αμινοξέα των πρωτεϊνών είναι αποκλειστικά L-στερεοϊσομερή

8 Εισαγωγή L-αμινοξέα είναι όσα έχουν την α-αμινομάδα στα αριστερά ενώ D-αμινοξέα όσα έχουν την α-αμινομάδα στα δεξιά

9 Εισαγωγή Τα αμινοξέα ομαδοποιούνται σε 5 κύριες κατηγορίες με βάση τις ιδιότητες των ομάδων R και ιδίως την πολικότητα τους (τάση να αλληλεπιδρούν με το ύδωρ σε βιολογικό pH) H πολικότητα των ομάδων R ποικίλλει από τις μη πολικές και υδρόφοβες έως τις πολύ πολικές και υδρόφιλες ομάδες

10 Εισαγωγή Μη πολικές αλειφατικές ομάδες: (γλυκίνη, αλανίνη) οι ομάδες R είναι μη πολικές και υδρόφοβες Αρωματικές ομάδες R: (φαινυλαλανίνη, τυροσίνη, τρυπτοφάνη) σχετικά μη πολικές-υδρόφοβες Πολικές, μη φορτισμένες ομάδες R: (σερίνη, κυστεινη, ασπαραγίνη, γλουταμίνη) πιο υδατοδιαλυτές-υδρόφιλες επειδή περιέχουν λειτουργικές ομάδες που σχηματίζουν δεσμούς υδρογόνου με το ύδωρ Θετικά φορτισμένες (βασικές) ομάδες R: (λυσίνη, αργινίνη) υδρόφιλές ομάδες Αρνητικά φορτισμένες (όξινες) ομάδες R: (ασπαρτικό, γλουταμικό) υδρόφιλες ομάδες με δεύτερη καρβοξυλομάδα

11 Εισαγωγή

12 ΡΟΛΟΣ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ ΔΟΜΙΚΕΣ ΜΟΝΑΔΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΩΝ
ΠΗΓΗ ΑΖΩΤΟΥ ΓΙΑ ΤΟ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟ ΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΩΝ ΠΗΓΗ ΑΖΩΤΟΥ ΓΙΑ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ:ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΕΣ, ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗ,ACH, GABA,κτλ. ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ (γλυκίνη, γλουταμικό, ασπαρτικό) ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΑΙΜΗΣ (πορφυρίνες) ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΑΖΩΤΟΥ Η ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ ΓΙΝΕΤΑΙ ΣΤΟ ΗΠΑΡ ΓΙΑ ΤΑ 11 ΜΗ-ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΑ ΑΜΙΝΟΞΕΑ ΤΑ ΥΠΟΛΟΙΠΑ ΠΡΟΣΛΑΜΒΑΝΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΤΡΟΦΗ

13 ΤΑ ΦΥΤΑ ΚΑΙ ΤΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑ ΣΥΝΘΕΤΟΥΝ ΚΑΙ ΤΑ 20 ΚΟΙΝΑ ΑΜΙΝΟΞΕΑ. ΤΑ ΘΗΛΑΣΤΙΚΑ ΖΩΑ ΣΥΝΘΕΤΟΥΝ ΠΕΡΙΠΟΥ ΤΑ ΜΙΣΑ (Μη απαραίτητα αμινοξέα) ΤΑ ΥΠΟΛΟΙΠΑ ΑΜΙΝΟΞΕΑ ΤΩΝ ΘΗΛΑΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΣΛΑΜΒΑΝΟΝΤΑΙ ΑΠΌ ΤΙΣ ΤΡΟΦΕΣ (απαραίτητα αμινοξέα)

14 Αποδόμηση πρωτεινών σε αμινοξέα
Η αποδόμηση των πρωτεϊνών των τροφών στα ξεχωριστά αμινοξέα τους πραγματοποιείται στον γαστρεντερικό σωλήνα Η είσοδος των πρωτεϊνών στο στομάχι διεγείρει το γαστρικό βλεννογόνο σε έκκριση γαστρίνης Η γαστρίνη διεγείρει την έκκριση υδροχλωρικού οξέος από τα τοιχωματικά κύτταρα και πεψινογόνου από τα κύτταρα των γαστρικών αδένων

15

16 Αποδόμηση πρωτεινών σε αμινοξέα
Γαστρικό pH Αντισηπτικό μέσο Αποδιατατικός παράγοντας που ξεδιπλώνει τις σφαιρικές πρωτείνες και κάνει τους εσωτερικούς πεπτιδικούς δεσμούς πιο ευπαθείς σε ενζυμική υδρόλυση

17 Αποδόμηση πρωτεινών σε αμινοξέα
Το πεψινογόνο μετατρέπεται σε ενεργό πεψίνη Η πεψίνη υδρολύει τις πρωτείνες διασπώντας πεπτιδικούς δεσμούς που βρίσκονται στην αμινοτελική πλευρά των αρωματικών αμινοξέων Phe, Trp, Tyr Οι μακριές πολυπεπτιδικές αλυσίδες διασπώνται σε ένα μίγμα μικρότερων πεπτιδίων

18 Αποδόμηση πρωτεινών σε αμινοξέα
Όταν το όξινο περιεχόμενο του στομαχιού περάσει στο λεπτό έντερο, το χαμηλό pH πυροδοτεί την έκκριση στο αίμα της ορμόνης σεκρετίνης Η σεκρετίνη διεγείρει το πάγκρεας σε έκκριση διτανθρακικών στο λεπτό έντερο ώστε να εξουδετερωθεί το γαστρικό HCL Έτσι το pH αυξάνεται στην τιμή 7.

19 Αποδόμηση πρωτεινών σε αμινοξέα
Η άφιξη αμινοξέων στο 12δακτυλο προκαλλεί την έκκριση της ορμόνης χολοκυστοκινίνης Η χολοκυστοκινίνη διεγείρει την έκκριση από την εξωκρινή μοίρα του παγκρέατος των παγκρεατικών ενζύμων: θρυψινογόνο, χυμοθρυψινογόνο, προκαρβοξυπεπτιδάση Α και Β, τα οποία είναι ζυμογόνα των: θρυψίνη, χυμοθρυψίνη, καρβοξυπεπτιδάση Α και Β

20 Αποδόμηση πρωτεινών σε αμινοξέα
Η εντεροπεπτιδάση που εκκρίνεται από τα εντερικά κύτταρα μετατρέπει το θρυψινογόνο στην ενεργή μορφή του: θρυψίνη Η ενεργός θρυψίνη ενεργοποιεί το χυμοθρυψινογόνο και τις προκαρβοξυπεπτιδάσες Η θρυψίνη και η χυμοθρυψίνη υδρολύουν ακόμα περισσότερο τα πεπτίδια που έχουν παραχθεί στο στομάχι με τη δράση της πεψίνης

21 Αποδόμηση πρωτεινών σε αμινοξέα
Πεψίνη, θρυψίνη και χυμοθρυψίνη εμφανίζουν ειδικότητα για διαφορετικά αμινοξέα Τέλος τα μικρά πεπτίδια αποδομούνται από τις πεπτιδάσες Οι καρβοξυπεπτιδάσες και οι αμινοπεπτιδάσες αφαιρούν διαδοχικά καρβοξυτελικά και αμινοτελικά αμινοξέα αντίστοιχα

22

23 ΠΡΟΚΑΡΒΟΞΥΠΕΠΤΙΔΑΣΕΣ-Α,Β
ΠΕΨΙΝΗ Phe-Trp-Tyr ΓΑΣΤΡΙΝΗ HCL ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΚΟΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΑΣ ΘΡΥΨΙΝΗΣ ΕΝΤΕΡΟΠΕΠΤΙΔΑΣΗ ΘΡΥΨIΝΟΓΟΝΟ ΧΥΜΟΘΡΥΨΙΝΟΓΟΝΟ ΠΡΟΚΑΡΒΟΞΥΠΕΠΤΙΔΑΣΕΣ-Α,Β ΕΛΑΣΤΑΣΗ ΣΕΚΡΕΤΙΝΗ ΔΙΤΤΑΝΘΡΑΚΙΚΑ ΧΟΛΟΚΥΣΤΟΚΙΝIΝΗ ΖΥΜΟΓΟΝΑ ΑΜΙΝΟΠΕΠΤΙΔΑΣΗ

24 Αποδόμηση πρωτεινών σε αμινοξέα
Τα ελεύθερα αμινοξέα μεταφέρονται στο εσωτερικό των επιθηλιακών κυττάρων του λεπτού εντέρου Εισέρχονται στα αιμοφόρα τριχοειδή των λαχνών και κατευθύνονται προς το ήπαρ

25

26

27

28 Οξεία παγκρεατίτιδα Η σύνθεση των ενζύμων υπό μορφή ανενεργών ζυμογόνων προφυλάσσει τα εξωκρινή κύτταρα από το ενδεχόμενο καταστροφικής πρωτεόλυσης Επιπλέον το πάγκρεας παράγει τον παγκρεατικό αναστολέα της θρυψίνης για να παρεμποδίζεται η πρόωρη παραγωγή ενεργών πρωτεολυτικών ενζύμων Σε απόφραξη του παγκρεατικού πόρου τα ζυμογόνα των πρωτεολυτικών ενζύμων ενεργοποιούνται πρόωρα μέσα στα παγκρεατικά κύτταρα και καταστρέφουν τον παγκρεατικό ιστό

29 Εισαγωγή Τα αμινοξέα υφίστανται οξειδωτική αποδόμηση σε τρείς διαφορετικές μεταβολικές συνθήκες: 1. Κατά τη φυσιολογική σύνθεση και αποδόμηση των κυτταρικών πρωτεϊνών μερικά αμινοξέα που απελευθερώνονται από τη διάσπαση των πρωτεϊνών δεν είναι απαραίτητα για τη σύνθεση νέων πρωτεϊνών και υφίστανται οξειδωτική αποδόμηση

30 Εισαγωγή Τα αμινοξέα υφίστανται οξειδωτική αποδόμηση σε τρείς διαφορετικές μεταβολικές συνθήκες: 2. Όταν η δίαιτα περιέχει άφθονες πρωτεΐνες και τα προσλαμβανόμενα αμινοξέα υπερβαίνουν τις ανάγκες του οργανισμού για πρωτεινοσύνθεση, τα πλεονάσματα καταβολίζονται επειδή αμινοξέα δεν αποθηκεύονται

31 Εισαγωγή Τα αμινοξέα υφίστανται οξειδωτική αποδόμηση σε τρείς διαφορετικές μεταβολικές συνθήκες: 3. Κατά τη διάρκεια νηστείας ή σε ανεξέλεγκτο Σ.Δ., όταν υπάρχει στέρηση υδατανθράκων ή αδυναμία σωστής χρησιμοποίησης τους, οι κυτταρικές πρωτεΐνες χρησιμοποιούνται ως καύσιμα

32 Εισαγωγή Σε αυτές τις μεταβολικές συνθήκες τα αμινοξέα χάνουν τις αμινομάδες τους και μετατρέπονται σε α-ακετοξέα (ανθρακικοί σκελετοί των αμινοξέων) Τα α-ακετοξέα υφίστανται οξείδωση σε CO2 και H20 ή παρέχουν μονάδες τριών και τεσσάρων ατόμων άνθρακα οι οποίες μπορεί με νεογλυκογένεση να μετατραπούν σε γλυκόζη.

33 Εισαγωγή Γενική επισκόπηση του καταβολισμού των αμινοξέων

34 Καταβολισμός αμινοξέων στο ήπαρ
Το πρώτο βήμα είναι η αφαίρεση των α-αμινομάδων Η α-αμινομάδα μεταφέρεται στο α-ατομο άνθρακα του α-κετογλουταρικού σχηματίζοντας το L-γλουταμικό

35 Μεταβολικά πεπρωμένα των αμινομάδων
Πηγή των περισσότερων αμινομάδων είναι τα αμινοξέα που προέρχονται από πρωτεΐνες των τροφών Τα περισσότερα αμινοξέα μεταβολίζονται στο ήπαρ Ένα μέρος της αμμωνίας που παράγεται ανακυκλώνεται και χρησιμοποιείται σε ποικίλες βιοσυνθετικές διεργασίες

36 Μεταβολικά πεπρωμένα των αμινομάδων
Η περίσσεια αμμωνίας απεκκρίνεται άμεσα ή μετατρέπεται σε ουρία ή ουρικό οξύ προς απέκκριση Η πλεονάζουσα αμμωνία που παράγεται σε άλλους (εξωηπατικούς ιστούς) μεταφέρεται στο ήπαρ υπό μορφή αμινομάδων προς μετατροπή στην απεκκριτική μορφή

37 Μεταβολικά πεπρωμένα των αμινομάδων
Το γλουταμικό και η γλουταμίνη λειτουργούν ως ένα είδος γενικού σημείου συλλογής των αμινομάδων Στο κυτταροδιάλυμα των ηπατοκυττάρων αμινομάδες από τα περισσότερα αμινοξέα μεταφέρονται στο α-κετογλουταρικό για σχηματισμό γλουταμικού, το οποίο εισέρχεται στα μιτοχόνδρια και αποδίδει την αμινομάδα του παράγοντας αμμωνία

38 Μεταβολικά πεπρωμένα των αμινομάδων
Η πλεονάζουσα αμμωνία που παράγεται στους περισσότερους άλλους ιστούς μετατρέπεται στο αμιδικό άζωτο της γλουταμίνης, η οποία περνά στο ήπαρ όπου εισέρχεται στα μιτοχόνδρια των ηπατοκυττάρων Στους γραμμωτούς μυς, οι πλεονάζουσες αμινομάδες γενικά μεταφέρονται στο πυροσταφυλικό για σχηματισμό αλανίνης

39 Καταβολισμός αμινοξέων στο ήπαρ
Το πρώτο βήμα είναι η αφαίρεση των α-αμινομάδων Η α-αμινομάδα μεταφέρεται στο α-ατομο άνθρακα του α-κετογλουταρικού σχηματίζοντας το L-γλουταμικό

40 Καταβολισμός αμινοξέων στο ήπαρ
Τα ένζυμα που καταλύουν την αφαίρεση των αμινομάδων ονομάζονται αμινοτρανσφεράσες ή τρανσαμινάσες Τα κύτταρα εμφανίζουν διαφορετικούς τύπους τρανσαμινασών Οι τρανσαμινάσες εμφανίζουν εμφανίζουν ειδικότητα ως προς το α-κετογλουταρικο ως δέκτη και διαφέρουν ως προς την ειδικότητα τους για το L-αμινοξύ ως δότη των αμινομάδων

41 Καταβολισμός αμινοξέων στο ήπαρ
Οι αμινοτρανσφεράσες ονομάζονται σύμφωνα με το αμινοξύ-δότη (πχ αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αμινοτρανσφεράση του ασπαρτικού) Οι αμινοτρανφεράσες έχουν την ίδια προσθετική ομάδα (φωσφορική πυριδοξάλη) και τον ίδιο μηχανισμό αντίδρασης Η φωσφορική πυριδοξάλη λειτουργεί ως ενδιάμεσος φορέας αμινομάδων στο ενεργό κέντρο των αμινοτρανσφερασών Υφίσταται αντιστρεπτή μετάπτωση από την αλδευδική μορφή (φωσφορική πυριδοξάλη), η οποία μπορεί να δεχτεί μια αμινομάδα, στην αμινωμένη μορφή (φωσφορική πυριδοξαμίνη), η οποία μπορεί να δωρίσει την αμινομάδα σε ένα α-κετοξύ

42 Τρανσαμινάσες Κλινικοί συχετισμοί
Ο προσδιορισμός των επιπέδων της αμινοτρασφεράσης της αλανίνης (ALT – GPT) και της αμινοτρανσφεράσης του ασπαρτικού (AST – GOT) έχει ιδαίτερη σημασία στη διάγνωση των βλαβών της καρδιάς και του ήπατος Στο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, τα τραυματισμένα ή ανοξαιμικά μυοκαρδιακά κύτταρα διαρρέουν προς την κυκλοφορία τα ένζυμα: κινάση της κρεατινίνης (CK-MB), SGOT, SGPT Τα ένζυμα SGOT, SGPT είναι οι σημαντικότεροι δείκτες ηπατικής δυσλειτουργίας και αυξάνονται κατά την καταστροφή των ηπατοκυττάρων

43 (πχ. ΑΛΑΝΙΝΗ - ΑΣΠΑΡΤΙΚΟ)
α-ΚΕΤΟΞΥ (πχ. ΠΥΡΟΣΤΑΦΥΛΙΚΟ - ΟΞΑΛΟΞΙΚΟ ΑΜΙΝΟΞΥ (πχ. ΑΛΑΝΙΝΗ - ΑΣΠΑΡΤΙΚΟ) ΕΝΖΥΜΟ (πχ. SGPT(ALAT)- SGOT(ASAT) ΓΛΟΥΤΑΜΙΚΟ α-ΚΕΤΟΓΛΟΥΤΑΡΙΚΟ ΤΡΑΝΣΑΜΙΝΩΣΗ

44

45

46 Παραγωγή αμμωνίας Οι αμινομάδες πολλών αμινοξέων συλλέγονται στο ήπαρ υπό μορφή L-γλουταμικού Αυτές οι αμινομάδες πρέπει να αφαιρεθούν και να προετοιμαστούν για απέκκριση Στα ηπατοκύτταρα, το γλουταμικό μεταφέρεται από το κυτταροδιάλυμα στα μιτοχόνδρια όπου υφίσταται οξειδωτική απαμίνωση με τη δράση της δευδρογονάσης του L-γλουταμικού

47 Παραγωγή αμμωνίας Η συνδιασμένη δράση μιας αμινοτρανσφεράσης και μιας δευδρογονάσης του γλουταμικού αναφέρεται ως τρανσαπαμίνωση Το α-κετογλουταρικό που σχηματίζεται από την απαμίνωση του γλουταμικού μπορεί να χρησιμοποιηθεί στο κύκλο του κιτρικού οξέως ή στη σύνθεση της γλυκόζης

48 Μεταφορά της αμμωνίας Η αμμωνία είναι τοξική για τους ιστούς και τα επίπεδα της στο αίμα ρυθμίζονται προσεκτικά Μεγάλο μέρος της ελεύθερης αμμωνίας μετατρέπεται σε μια μη τοξική ένωση η οποία εξάγεται από τους εξωηπατικούς ιστούς στη κυκλοφορία του αίματος και μεταφέρεται στο ήπαρ ή τους νεφρούς

49 Μεταφορά της αμμωνίας Η αμμωνία συνδυάζεται με γλουταμικό αποδίδοντας γλουταμίνη με τη δράση της συνθετάσης της γλουταμίνης σε δύο βήματα Πρωτα το γλουταμικό αντιδρά με ATP σχηματίζοντας γ-φωσφογλουταμικό και ADP και στη συνέχεια το ενδιάμεσο αυτό προϊόν αντιδρά με την αμμωνία παράγοντας γλουταμίνη και ανόργανο φωσφορικό ΣΥΝΘΕΤΑΣΗ ΓΛΟΥΤΑΜΙΝΗΣ ΣΥΝΘΕΤΑΣΗ ΓΛΟΥΤΑΜΙΝΗΣ

50

51 Μεταφορά της αμμωνίας Η γλουταμίνη είναι μη τοξική μεταφορική μορφή της αμμωνίας Η συγκέντρωση γλουταμίνης στο αίμα είναι πολύ υψηλότερη άλλων αμινοξέων Η περίσσεια της γλουταμίνης μεταφέρεται με το αίμα στο έντερο, το ήπαρ και τους νεφρούς

52 Μεταφορά της αμμωνίας Στο ήπαρ, στο έντερο και τους νεφρούς το αμιδικό άτομο αζώτου εκλύεται ως ιόν αμμωνίου στα μιτοχόνδρια με τη δράση του ενζύμου γλουταμινάση Το ιόν αμμωνίου μεταφέρεται με το αίμα από τους νεφρούς και το έντερο στο ήπαρ Στο ήπαρ η αμμωνία από κάθε προέλευση αδρανοποιείται μέσω σύνθεσης ουρίας ΓΛΟΥΤΑΜΙΝΑΣΗ

53 Μεταφορά αμμωνίας από τους γραμμωτούς μυς στο ήπαρ- κύκλος γλυκόζης-αλανίνης
Η αλανίνη μεταφέρει της αμινομάδες σε μη τοξική μορφή από τους μυς προς το ήπαρ Το γλουταμικό, το οποίο συλλέγει τις αμινομάδες, μετατρέπεται σε γλουταμίνη για μεταφορά προς το ήπαρ ή μεταφέρει την αμινομάδα του στο πυροσταφυλικό των μυών με τη δράση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης παράγοντας αλανίνη Η αλανίνη καταλήγει στο ήπαρ

54 Μεταφορά αμμωνίας από τους γραμμωτούς μυς στο ήπαρ- κύκλος γλυκόζης-αλανίνης
Στο ήπαρ η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης μεταφέρει την αμινομάδα από την αλανίνη στο α-κετογλουταρικό παράγοντας πυροσταφυλικό και γλουταμικό Το γλουταμικό μπορεί να εισέλθει στα μιτοχόνδρια ώπου με την αντίδραση της δευδρογονάσης του γλουταμικού απελευθερώνει ιόν αμμωνίου

55 Μεταφορά αμμωνίας από τους γραμμωτούς μυς στο ήπαρ- κύκλος γλυκόζης-αλανίνης
Οι γραμμωτοί μύες που συστέλλονται έντονα λειτουργούν αναερόβια παράγοντας μέσω της γλυκόλυσης γαλακτικό και πυροσταφυλικό Η αποδόμηση των πρωτεινών έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή αμμωνίας Το γαλακτικό και το πυροσταφυλικό μεταφέρονται στο ήπαρ και ενσωματώνονται σε γλυκόζη η οποία επιστρέφει στους μυς Η αμμωνία μετατρέπεται σε ουρία για απέκκριση Ο παραπάνω κύκλος αντιδράσεων ονομάζεται κύκλος γλυκόζης-αλανίνης

56 ΚΥΚΛΟΣ CORI

57 Κύκλος της ουρίας Η παραγωγή της ουρίας συμβαίνει σχεδόν αποκλειστικά στο ήπαρ και είναι το πεπρωμένο του μεγαλύτερου μέρους της αμμωνίας που καταλήγει στο ήπαρ Η ουρία που παράγεται μέσω της κυκλοφορίας του αίματος μεταφέρεται στους νεφρούς από όπου απεκκρίνεται με τα ούρα Ο κύκλος της ουρίας πραγματοποιείται σε δύο κυτταρικά διαμερίσματα. Αρχίζει στα ηπατικά μιτοχόνδρια και τα τρία επόμενα βήματα συμβαίνουν στο κυτταροδιάλυμα

58 φωσφορικού καρβαμυλίου
Κύκλος της ουρίας Ανεξάρτητα από την προέλευση τους τα ιόντα αμμωνίου χρησιμοποιούνται αμέσως με διτανθρακικά για το σχηματισμό του φωσφορικού καρβαμυλίου Η αντίδραση αυτή εξαρτάται από ATP και καταλύεται από τη συνθετάση I του φωσφορικού καρβαμυλίου Το φωσφορικό καρβαμύλιο εισέρχεται στον κύκλο της ουρίας ΓΛΟΥΤΑΜΙΝΑΣΗ ΔΕΥΔΡΟΓΟΝΑΣΗ ΓΛΟΥΤΑΜΙΚΟΥ συνθετάση I φωσφορικού καρβαμυλίου

59 τρανσκαρβαμυλάση της ορνιθίνης συνθετάση του αργινο-ηλεκτρικού
Κύκλος της ουρίας Το φωσφορικό καρβαμύλιο δωρίζει την καρβαμυλική ομάδα στην ορνιθίνη σχηματίζοντας κιτρουλλίνη και ελεύθερο φωσφορικό Η αντίδραση καταλύεται από τη τρανσκαρβαμυλάση της ορνιθίνης και η κιτρουλλίνη περνά από το μιτοχόνδριο στο κυτταροδιάλυμα Στη συνέχεια εισέρχεται δεύτερη αμινομάδα από το ασπαρτικό και σχηματίζεται το αργινο-ηλεκτρικό Η αντίδραση καταλύεται από τη συνθετάση του αργινο-ηλεκτρικού τρανσκαρβαμυλάση της ορνιθίνης συνθετάση του αργινο-ηλεκτρικού

60 Κύκλος της ουρίας Το αργινο-ηλεκτρικό διασπάται από την αργινινο-ηλεκτράση σε αργινίνη και φουμαρικό Το φουμαρικό εισέρχεται στα μιτοχόνδρια και προστίθεται στη δεξαμενή των ενδιάμεσων του κύκλου του κιτρικού οξέος Η αργινάση διασπά την αργινίνη παράγοντας ουρία και ορνιθίνη Η ορνιθίνη μεταφέρεται στα μιτοχόνδρια για να ξεκινήσει ένα νέο κύκλο ουρίας αργινάση αργινινο-ηλεκτράση

61 ΣΥΝΘΕΤΑΣΗ Ι ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ
ΚΑΡΒΑΜΥΛΙΟΥ(CPS I) ΤΡΑΝΣΚΑΡΒΑΜΥΛΑΣΗ ΟΡΝΙΘΙΝΗΣ ΝΘΕΤΑΣΗ ΑΡΓΙΝΙΝΟΗΛΕΚΤΡΙΚΗ ΣΥΝΘΕΤΑΣΗ ΑΡΓΙΝΑΣΗ ΑΡΓΙΝΙΝΟ-ΗΛΕΚΤΡΑΣΗ

62 Κύκλος της ουρίας “Αμφίκυκλος Krebs”
Το ασπαρτικό που σχηματίζεται στα μιτοχόνδρια μπορεί να μεταφερθεί στο κυτταροδιάλυμα όπου λειτουργεί ως δότης αζώτου στην αντίδραση του κύκλου της ουρίας “Αμφίκυκλος Krebs”

63

64 Κύκλος της ουρίας Η ροή του αζώτου διαμέσου του κύκλου της ουρίας ποικίλλει ανάλογα με τη δίαιτα. Όταν η δίαιτα βασίζεται σε πρωτεΐνες ή κατά τη διάρκεια παρατεταμένης νηστείας, οι ανθρακικοί σκελετοί των αμινοξέων χρησιμοποιούνται ως καύσιμα, παράγοντας πολύ ουρία από πλεονάζουσες αμινομάδες. Η βραχυπρόθεσμη ρύθμιση του κύκλου της ουρίας γίνεται με αλλοστερική ρύθμιση της συνθετάσης I του φωσφορικού καρβαμυλίου Για τη σύνθεση ενός μορίου ουρίας απαιτούνται 4 μόρια ATP.

65 Κύκλος της ουρίας Αύξηση της παραγωγής ουρίας γίνεται:
Όταν υπάρχει περίσσεια αμμωνίας (που πρέπει να αποβληθεί από τον οργανισμό) Δηλαδή όταν αυξάνει ο ρυθμός αποικοδόμησης των αμινοξέων Με αυξημένο ρυθμό αποικοδόμησης αμινοξέων η συγκέντρωση του γλουταμινικού οξέος είναι αυξημένη Αυτή η αύξηση προκαλεί και αύξηση της συγκέντρωσης του Ν-ακετυλο-γλουταμικού, που ενεργοποιεί τη συνθετάση του φωσφοκαρβαμιδικού

66 Κύκλος της ουρίας Η παραγωγή ουρίας μειώνεται δραστικά μόνο από την ελάττωση της δραστικότητας της αργινάσης Ελάττωση της δραστικότητας άλλων ενζύμων δεν έχει σημαντική επίδραση στην παραγωγή ουρίας αλλά αυξάνει τη συγκέντρωση των πρόδρομων ενώσεων του κύκλου και τελικά της αμμωνίας στο αίμα

67 Κύκλος της ουρίας Είναι γνωστές πολλές κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού που σχετίζονται με τα ένζυμα του κύκλου της ουρίας Πλήρης έλλειψη ενός ενζύμου δεν είναι συμβατή με τη ζωή Στην περίπτωση ελαττωμένης δραστικότητας ενός από αυτά, παρουσιάζονται διαταραχές λόγω αυξημένων επιπέδων αμμωνίας στο αίμα, που μπορούν να αντιμετωπιστούν με διατροφή φτωχή σε πρωτεΐνες Οι πιο γνωστές διαταραχές είναι οι υπεραμμωνιαιμίες τύπου Ι (ανεπάρκεια στη συνθετάση του φωσφο-καρβαμιδικού) και τύπου ΙΙ

68 Οδοί αποδόμησης των αμινοξέων
Οι οδοί του καταβολισμού των αμινοξέων κανονικά ευθύνονται για το 10-15% της παραγωγής ενέργειας Δεν είναι τόσο δραστικές όσο η γλυκόλυση και η οξείδωση των λιπαρών οξέων Οι 20 καταβολικές οδοί συγκλίνουν για το σχηματισμό μόνο έξι κύριων προϊόντων τα οποία εισέρχονται στον κύκλο του κιτρικού οξέος Από εκεί οι ανθρακικοί σκελετοί διοχετεύονται για νεογλυκογένεση ή κετογένεση ή οξειδώνονται πλήρως σε CO2 και H2O.

69 Οδοί αποδόμησης των αμινοξέων
Οι ανθρακικοί σκελετοί έξι αμινοξέων μετατρέπονται σε πυροσταφυλικό Το πυροσταφυλικό μπορεί να μετατραπεί σε ακετυλο-CoA (πρόδρομος των κετονικών σωματίων) είτε σε οξαλοξικό (πρόδρομος για νεογλυκογένεση). Τα αμινοξέα αυτά είναι τόσο κετογόνα όσο και νεογλυκογόνα

70 Οδοί αποδόμησης των αμινοξέων
Τμήματα επτά αμινοξέων αποδίδουν ακετυλο-CoA και/ή ακετυλοακετυλο-CoA το οποίο μετατρέπεται σε ακετυλο-CoA Τα αμινοξέα αυτά ονομάζονται κετογόνα

71 Οδοί αποδόμησης των αμινοξέων
Οι ανθρακικοί σκελετοί 4 αμινοξέων εισέρχονται στον κύκλο του κιτρικού οξέος υπό μορφή α-κετογλουταρικού

72 Οδοί αποδόμησης των αμινοξέων
Οι ανθρακικοί σκελετοί της μεθειονίνης, της θρεονίνης, της ισολευκίνης και της βαλίνης αποδομούνται σε οδούς που αποδίδουν ηλεκτρυλο-CoA, ένα ενδιάμεσο του κύκλου του κιτρικού οξέος

73 Οδοί αποδόμησης των αμινοξέων
Αν και μεγάλο μέρος του καταβολισμού των αμινοξέων συμβαίνει στο ήπαρ, τα τρία αμινοξέα με διακλαδισμένες πλευρικές αλυσίδες (λευκίνη, ισολευκίνη, βαλίνη) οξειδώνονται ως καύσιμα κυρίως στους μυς, το λιπωδη ιστό, τους νεφρούς και τον εγκέφαλο Οι εξωηπατικοί αυτοί ιστοί περιέχουν μια αμινοτρανσφεράση, η οποία απουσιάζει στο ήπαρ, που επιδρά στα τρία διακλαδισμένα αμινοξέα παράγοντας τα αντίστοιχα α-κετοξέα

74 Οδοί αποδόμησης των αμινοξέων
Οι ανθρακικοί σκελετοί της ασπαραγίνης και του ασπαρτικού τελικά εισέρχονται στο κύκλο του κιτρικού οξέος υπό μορφή οξαλοξικού Το ένζυμο ασπαραγινάση καταλύει την υδρόλυση της ασπαραγίνης σε ασπαρτικό, το οποίο υφίσταται τρανσαμίνωση με α-κετογλουταρικό αποδίδοντας γλουταμικό και οξαλοξικό

75 ΣΥΝΟΨΗ ΤΟΥ ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΩΝ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ
ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΑΜΙΝΙΚΗΣ ΟΜΑΔΑΣ (-ΝΗ2) Η ΑΜΙΝΙΚΗ ΟΜΑΔΑ ΜΕΤΑΤΡΕΠΕΤΑΙ ΣΕ ΝΗ4+ ΜΕΣΩ α) τρανσαμίνωσης: η αμινική ομάδα μεταφέρεται στο α-κετογλουταρικό και σχηματίζεται γλουταμινικό β) Το γλουταμινικό απαμινώνεται για να δώσει ΝΗ4+ γ) Το ΝΗ4+ μετατρέπεται σε ουρία (κύκλος της ουρίας) ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΑΝΘΡΑΚΙΚΟΥ ΣΚΕΛΕΤΟΥ ΤΑ ΑΤΟΜΑ ΑΝΘΡΑΚΑ ΤΩΝ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ ΜΕΤΑΤΡΕΠΟΝΤΑΙ ΣΕ ΚΥΡΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΕΝΔΙΑΜΕΣΑ ΤΑ ΟΠΟΙΑ ΜΠΟΡΟΥΝ ΝΑ ΔΗΜΙΟΥΡΓΗΣΟΥΝ ΓΛΥΚΟΖΗ Η ΝΑ ΟΞΕΙΔΩΘΟΥΝ ΜΕ ΤΟΝ ΚΥΚΛΟ ΤΟΥ ΚΙΤΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ

76 ΠΡΟΚΑΡΒΟΞΥΠΕΠΤΙΔΑΣΕΣ-Α,Β
ΠΕΨΙΝΗ Phe-Trp-Tyr ΓΑΣΤΡΙΝΗ HCL ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΚΟΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΑΣ ΘΡΥΨΙΝΗΣ ΕΝΤΕΡΟΠΕΠΤΙΔΑΣΗ ΘΡΥΨIΝΟΓΟΝΟ ΧΥΜΟΘΡΥΨΙΝΟΓΟΝΟ ΠΡΟΚΑΡΒΟΞΥΠΕΠΤΙΔΑΣΕΣ-Α,Β ΕΛΑΣΤΑΣΗ ΣΕΚΡΕΤΙΝΗ ΔΙΤΤΑΝΘΡΑΚΙΚΑ ΧΟΛΟΚΥΣΤΟΚΙΝIΝΗ ΖΥΜΟΓΟΝΑ ΑΜΙΝΟΠΕΠΤΙΔΑΣΗ

77 Οξεία παγκρεατίτιδα Η σύνθεση των ενζύμων υπό μορφή ανενεργών ζυμογόνων προφυλάσσει τα εξωκρινή κύτταρα από το ενδεχόμενο καταστροφικής πρωτεόλυσης Επιπλέον το πάγκρεας παράγει τον παγκρεατικό αναστολέα της θρυψίνης για να παρεμποδίζεται η πρόωρη παραγωγή ενεργών πρωτεολυτικών ενζύμων Σε απόφραξη του παγκρεατικού πόρου τα ζυμογόνα των πρωτεολυτικών ενζύμων ενεργοποιούνται πρόωρα μέσα στα παγκρεατικά κύτταρα και καταστρέφουν τον παγκρεατικό ιστό

78

79

80

81

82

83

84 ΚΥΚΛΟΣ CORI

85 ΣΥΝΘΕΤΑΣΗ Ι ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ
ΚΑΡΒΑΜΥΛΙΟΥ(CPS I) ΤΡΑΝΣΚΑΡΒΑΜΥΛΑΣΗ ΟΡΝΙΘΙΝΗΣ ΝΘΕΤΑΣΗ ΑΡΓΙΝΙΝΟΗΛΕΚΤΡΙΚΗ ΣΥΝΘΕΤΑΣΗ ΑΡΓΙΝΑΣΗ ΑΡΓΙΝΙΝΟ-ΗΛΕΚΤΡΑΣΗ

86