Μεταβολικές επιδράσεις των αντιυπερτασικών φαρμάκων και ο ρόλος των PPARγ υποδοχέων Ανδρέας Πιτταράς MD.

Παρουσίαση με θέμα: "Μεταβολικές επιδράσεις των αντιυπερτασικών φαρμάκων και ο ρόλος των PPARγ υποδοχέων Ανδρέας Πιτταράς MD."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1

2 Μεταβολικές επιδράσεις των αντιυπερτασικών φαρμάκων και ο ρόλος των PPARγ υποδοχέων Ανδρέας Πιτταράς MD

3 Υγιεινός τρόπος ζωής Οι περισσότεροι δεινόσαυροι ήταν χορτοφάγοι (vegetarians), δεν κάπνιζαν, δεν έπιναν αλκοόλ και η ζωή τους είχε πολύ άσκηση….. Πού είναι όμως σήμερα !!!!!!?

4 Συνδυασμός παραγόντων κινδύνου INTERHEART Study Yusuf S et al. Lancet 2004;364:937–952

5 Παράγοντες κινδύνου Οι παράγοντες κινδύνου λειτουργούν με ένα μοντέλο συνέχειας προοδευτικής αύξησης και όχι μοντέλο ουδού Οι παράγοντες κινδύνου συχνά συναθροίζονται Οι παράγοντες κινδύνου είναι πολλαπλασιαστικοί Τα περισσότερα καρδ/κά συμβάντα, συμβαίνουν σε άτομα με μέτριες αυξήσεις αρκετών παραγόντων κινδύνου, παρά μια μεγάλη αύξηση σε ένα Οι παράγοντες κινδύνου λειτουργούν το ίδιο σε όλους τους πληθυσμούς Η πρόληψη μπορεί να εφαρμοσθεί με τις ίδιες οδηγίες διαχείρισης των παραγόντων κινδύνου σε όλο τον κόσμο

6 Συνύπαρξη υπέρτασης με λοιπούς παράγοντες κινδύνου REACH Registry *Unless otherwise indicated. P <.001 for all comparisons; † Adjusted for age and sex. Risk factors for atherothrombosis (documented in medical record or for which patients were receiving treatment at time of enrolment) included treated diabetes, diabetic nephropathy, asymptomatic carotid stenosis ≥70%, carotid intima/media thickness ≥2, SBP ≥150 mm Hg despite treatment for 3 months, hypercholesterolaemia treated pharmacologically, current smoking ≥15 cigarettes/day, men aged ≥65 years or women aged ≥70 years. Bhatt DL et al. JAMA. 2006;295:180-189. Percentage of Population*  3 Risk Factors Only North America Latin America Western Europe Eastern Europe Middle East Asia Australia Japan

7 Καρδιαγγειακός κίνδυνος συνδυασμού υπέρτασης και παραγόντων κινδύνου *Reference=nondiabetic, nonsmoker woman, aged 50 years with total cholesterol (TC)=4.0 mmol/L and HDL-C=1.6 mmol/L. Jackson R et al. Lancet. 2005;365:434-441. Αυξανόμενος αριθμός παραγόντων κινδύνου 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5-Year CVD Risk per 100 People + 60 years + Diabetes + Male + HDL- 1 mmol/L + Smoker + TC- 7 mmol/L Reference 3% 6% 12% 18% 24% 33% 44% 110 120 130 140 150 160 170 180 BP (mm Hg)

8 Thomas F et al., Hypertension 2001; 37: 1256–1261 ΑΝΔΡΕΣ < 55 χρόνωνΑΝΔΡΕΣ > 55 χρόνων 02468101214161820 Years of follow-up 94 95 96 97 98 99 100 Survival 02468101214161820 Years of follow-up 86 88 90 92 94 96 98 100 Survival NT subjects HT subjects without ARF HT subjects with 1 or 2 ARFs HT subjects with > 3 ARFs log rank p < 0.001 Καρδιαγγειακή θνητότητα ως προς την ύπαρξη υπέρτασης και συνοδών παραγόντων κινδύνου

9

10 Νεφροπάθεια LVH + Δυσλειτουργία Αρτηριακή σκληρία/ Υπερτροφία Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Παθολογικός Μεταβολισμός γλυκόζης Αντίσταση Στην Ινσουλίνη Νευρο- ορμονική ενεργοποίηση Μεταβολές Μηχανισμών πήξης Παχυσαρκία/ Visceral adiposity Αμφιβληστροει- δοπάθεια Παθολογικός Μεταβολισμός λιπιδίων Αθηροσκλήρωση Σύνδρομο Υπερτασης Αυξημένη ΑΠ βραχίονα +++

11 Αντιυπερτασική Θεραπεία no added risk from BP Στόχος ΑΠ Θεραπεία Κίνδυνος ΑΠ Οφελος θεραπείας > ΑΠ

12 A B C D Μείωση κινδύνου - % A = Placebo B = Αντιυπερτασικό με επιπρόσθετες αρνητικές δράσεις C = Αναμενόμενο όφελος μόνο από την μείωση της ΑΠ D = Αντιυπερτασικό με επιπρόσθετο όφελος πέρα από τη μείωση της ΑΠ

13 HOPE study results – primary endpoints Combined cardiovascular endpoint Cardiovascular mortality, myocardial infarction, stroke Cardiovascular mortality Myocardial infarction Stroke -22% p<0.001 -26% p<0.001 -20% p<0.001 -32% p<0.001 The HOPE Study Investigators, NEJM 2000;342:145–153

14 HOPE study results – other endpoints Heart failure Worsening angina New diagnosis of diabetes Unstable angina with ECG changes -23% p<0.001 -38% p=0.02 -11% p=0.0014 -34% p<0.001 The HOPE Study Investigators, NEJM 2000;342:145–153 -3% p=0.76 Cardiac arrest

15 Key questions: Blood pressure versus beyond Systolic blood pressure difference between randomised groups (mmHg) Relative risk of stroke CA/plac ACEI/plac More/less ARB/other ACEI/CA CA/DBB ACEI/DBB BD 2006

16 Blockade of the RAS by ARBs and ACE inhibitors Bradykinin/NO Inactive fragments ANGIOTENSIN I ANGIOTENSIN II ARB AT 1 RECEPTOR Vasoconstriction Sodium retention SNS activation Inflammation Growth-promoting effects AT 2 RECEPTOR Vasodilation Natriuresis Tissue regeneration Inhibition of inappropriate cell growth Chymase, tPA, Cathepsin ‘Angiotensin II escape’ ACE inhibitor

17 Different approaches to BP control have differential effects on outcome (not only explained by differences in BP) LIFE ANBP2 SCOPE MOSES ASCOT

18 –Μεγαλύτερη υποστροφή υπερτροφίας αριστ. κοιλίας –Μεγαλύτερη υποστροφή IMT καρωτίδων –Μεγαλύτερη υποστροφή μικρολευκωματινουρίας –Μικρότερη συχνότητα εμφάνισης νεοεμφανιζόμενου διαβήτη –Μικρότερη συχνότητα εμφάνισης κολπικής μαρμαρυγής –Μικρότερη συχνότητα εμφάνισης μικρολευκωματινουρίας (σε διαβητικούς) –Λοιπές πλειοτρόπες δράσεις (θρόμβωση, φλεγμονή κλπ) Για την ίδια αποτελεσματικότητα ρύθμισης ΑΠ και καλύτερη ανεκτικότητα Μείωση καρδιαγγειακής θνητότητας που δεν εξηγείται μόνο από την μείωση της ΑΠ

19 ΥΠΕΡΤΑΣΗ: Περισσότερο από απλή  ΑΠ Συχνά σχετίζεται με πολλαπλούς μεταβολικούς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και Διαβήτη Αντίσταση Ινσουλίνης, Δυσλιπιδαιμία, &  ΑΠ Αφορά: 10 - 25% του γενικού πληθυσμού 50% των υπερτασικών è 2 - 4 Χ κινδύνου καρδ/κης θνητότητας è 5 - 9 Χ κινδύνου εμφάνισης ΣΔ τύπου 2 “ Μεταβολικό Σύνδρομο ”

20 Καρδιαγγειακή θνητότητα και Μεταβολικό σύνδρομο: Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study Lakka HM et al. JAMA 2002;288:2709-2716. Cumulative Hazard, % 0 26812 Follow-up, y YES Metabolic Syndrome: NO Cardiovascular Disease Mortality RR (95% CI), 3.55 (1.98–6.43) Cardiovascular Disease Mortality RR (95% CI), 3.55 (1.98–6.43) 410 0 5 10 15

21 κοιλιακή παχυσαρκία >110 mg% ΣΔ ή σάκχαρο >110 mg% Τριγλυκερίδια >150 mg/dl Υπέρταση > 130/85 mmHg Μεταβολικό Σύνδρομο (NCEP) - ορισμός Περίμετρος μέσης 88 cm γυναίκες 88 cm γυναίκες 102 cm άνδρες 102 cm άνδρες *Διάγνωση όταν υπάρχουν  3 παράγοντες. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486-2497. < 50 mg/dl γυναίκες Χαμηλή HDL < 50 mg/dl γυναίκες < 40 mg/dl άνδρες < 40 mg/dl άνδρες

22 Μεταβολικό Σύνδρομο Διαφωνίες: Πώς θα ορίζαμε καλύτερα το μεταβολικό σύνδρομο και αν θα πρέπει τελικά να χρησιμοποιείται ο όρος στην κλινική πράξη ?

23 Θανατηφόρος τετράδα Μεταβολικό τρίσυνδρομο Σύνδρομο Χ Δυσλιπιδαιμική υπέρταση Μεταβολικό σύνδρομο Πολυμεταβολικό σύνδρομο Μεταβολικό σύνδρομο Σύνδρομο Χ Προδιαβήτης Σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη Πολυμεταβολικό σύνδρομο Καρδιομεταβολικό σύνδρομο Δυσλιπιδαιμική υπέρταση Υπερτριγλυκεριδαιμική μέση Δυσμεταβολικό σύνδρομο CHAOS Θανατηφόρος τετράδα

24 Μεταβολικό Σύνδρομο Διαφωνίες: Πώς θα ορίζαμε καλύτερα το μεταβολικό σύνδρομο και αν θα πρέπει τελικά να χρησιμοποιείται ο όρος στην κλινική πράξη ? Ομοφωνία: Οι παράγοντες κινδύνου για ΣΔ και καρδιαγγειακή νόσο συνήθως συνυπάρχουν. Ολοι οι παράγοντες κινδύνου συμπεριλαμβανομένων Υπεργλυκαιμίας, υπερτριγλυκεριδαιμίας και Υπέρτασης, πρέπει να θεραπεύονται επιθετικά.

25 Μεταβολικό Σύνδρομο Διαφωνίες: Πώς θα ορίζαμε καλύτερα το μεταβολικό σύνδρομο και αν θα πρέπει τελικά να χρησιμοποιείται ο όρος στην κλινική πράξη ? Ομοφωνία: Οι παράγοντες κινδύνου για ΣΔ και καρδιαγγειακή νόσο συνήθως συνυπάρχουν. Ολοι οι παράγοντες κινδύνου συμπεριλαμβανομένων Υπεργλυκαιμίας, υπερτριγλυκεριδαιμίας και Υπέρτασης, πρέπει να θεραπέυονται επιθετικά.

26 Οι μεταβολικοί παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την υπέρταση δεν συνθεραπεύονται αποτελεσματικά  Ορισμένα αντιυπερτασικά φάρμακα όπως τα διουρητικά και οι β-αποκλειστές μπορεί να επιβαρύνουν τον μεταβολισμό γλυκόζης και λιπιδίων, καθώς επίσης να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη. u Παρότι η άσκηση και η απώλεια βάρους συνιστώνται σαν πρώτης γραμμής θεραπεία – είναι πολύ δύσκολο να τηρηθούν u Αυξανόμενο ενδιαφέρον για τα μείζονα μεταβολικά οφέλη των φαρμάκων που αναστέλλουν το σύστημα Ρενίνης- Αγγειοτασίνης-Αλδοστερόνης (RAS)

27 Φάρμακα που αναστέλλουν το σύστημα RAΑS μπορούν να βελτιώσουν τον μεταβολισμό της γλυκόζης με πολλαπλούς μηχανισμούς  Bradykinin and nitric oxide activity Οι ΑΜΕΑ και οι ARBs βελτιώνουν:  Tissue blood flow  Sympathetic activity  Insulin signaling  Adipogenesis  Oxidative stress  Potassium balance  Pancreatic function

28 Αντιδιαβητική δράση των ARBs Απόλυτο αντιδιαβητικό αποτέλεσμα περιορισμένο 2 4 6 8 10 12 14 16 Amlodipine 18 20 % Valsartan Atenolol Losartan Placebo Candesartan Placebo Candesartan VALUELIFECHARMSCOPE 16%13%8%7.4%6% 5%4% - Μείωση συχνότητας νεοεμφανιζόμενου διαβήτη -

29 1) Αποτέλεσμα ομάδας (class effect) όλων ΑΜΕΑ & ARBs 2) Ο βαθμός προστασίας για το Διαβήτη είναι περιορισμένος Αντιδιαβητική δράση αποκλεισμού RAΑS 3) Ανάγκη για μεγαλύτερη προστασία μεταβολικού κινδύνου πέρα από τον αποκλεισμό του συστήματος RAΑS Ο αποκλεισμός του συστήματος RAΑS …….δεν είναι αρκετός

30 Ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης (ARBs) Υπέρταση Αντίσταση Ινσουλίνης Δυσλιπιδαιμία ? ?

31 Οι μεταβολικές δράσεις όλων των ARBs είναι ίδιες ? Ερώτηση: Απάντηση: ΟΧΙ Μερικοί ARBs μπορεί να έχουν κάποια ειδικά μεταβολικά οφέλη, ανεξάρτητα από τον αποκλεισμό του συστήματος RAΑS

32 Δύο ομάδες ARBs αναγνωρίζονται τώρα Συνήθεις ARBs Αμφιλειτουργικοί ARBs Αποκλεισμός υποδοχέων Αγγειοτασίνης ΙΙ Διέγερση PPAR  + Αποκλεισμός υποδοχέων Αγγειοτασίνης ΙΙ

33 PPAR  Είναι αποδειγμένα ένας θεραπευτικός στόχος στη θεραπεία της αντίστασης στην ινσουλίνη, του διαβήτη και του μεταβολικού συνδρόμου.  Peroxisome proliferator activated receptor - gamma Ενας υποδοχέας μέσα στον πυρήνα του κυττάρου, ο οποίος ελέγχει την έκφραση γονιδίων για τον μεταβολισμό γλυκόζης και λιπιδίων

34 PPAR  Activators Approved for the Treatment of Type 2 Diabetes Fatty Acids/Triglycerides Insulin Sensitivity HDL Actos® (Lilly/Takeda) (Avandia® - GSK) Millions of Prescriptions Written

35 Telmisartan (Benson et al., Hypertension, 43:993-1002, 2004) Telmisartan is A Selective PPAR  Modulator and Activates the Receptor Differently Than Pioglitazone and Rosiglitazone Selective PPAR Modulator (SPPARM)

36 Δύο ομάδες PPARγ διεγερτών Υπερτροφία λιποκυττάρων Μη-Εκλεκτικοί PPAR  Activators Rosiglitazone, Pioglitazone Εκλεκτικοί PPAR  Modulators Telmisartan, nTZDpa ΝΑΙΟΧΙ Κατακράτηση υγρών ΝΑΙΟΧΙ Αύξηση βάρους ΝΑΙΟΧΙ Βελτίωση μετ/σμού γλυκόζης & λιπιδίων ΝΑΙ

37 2 Losartan 4 6 8 10 12 14 16 Eprosartan IrbesartanValsartan Candesartan Telmisartan Fold activation Olmesartan 5 micromolar Δυνατότητα διαφόρων ARBs να ενεργοποιούν υποδοχείς PPAR  (S.C. Benson et al., Hypertension, 43:993-1002, 2004)

38 Αρνητικές καρδιομεταβολικές δράσεις των προιόντων των λιποκυττάρων Adipose tissue ↑ IL-6 ↓ Adiponectin ↑ Leptin ↑ TNF α ↑ Adipsin (Complement D) ↑ Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) ↑ Resistin ↑ FFA ↑ Insulin ↑ Agiotensinogen ↑ Lipoprotein lipase ↑ Lactate ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Τύπου 2 ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΑΘΗΡΟΓΟΝΟΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

39 Ability of ARBs to Activate the Gene Encoding PEPCK A Key Target Gene That Mediates Effects of PPAR  Activators on Fatty Acid Metabolism 2.5 micromolar Telmisartan 2 3 ValIrb 14 Fold activaiton Can Olm Epro Exp (Benson et al., Hypertension, 43:993-1002, 2004)

40 Why Are Selective PPARγ Modulators (SPPARMs) Different Than Non-Selective PPARγ Activators ?  Have more selective effects on the binding of key transcription cofactors to PPARγ  Have more selective effects on target gene activation than ordinary PPARγ activators  Interact with different regions of the receptor than non-selective PPARγ activators Selective PPARγ modulators:

41 Changes in Glucose, Insulin, and Insulin Resistance From Baseline in Patients with the Hypertension Metabolic Syndrome Glucose Insulin HOMA Index -8 -6 -4 -2 0 2 4 % change compared to baseline Losartan Telmisartan p<0.05 Losartan Telmisartan p<0.06 Losartan Telmisartan p<0.05 Insulin Resistance (G. Rosano et al., VII Forum on the Renin-Angiotensin System, 2004)

42 Changes in Glucose, Insulin, and Insulin Resistance From Baseline in Patients with the Hypertension Metabolic Syndrome C. Vitale et al, Cardiovascular Diabetology, 2005) GlucoseInsulin Resistance HbA1c

43 Valsartan 160 mg/day Telmisartan 80 mg/day Glucose 105 110 115 120 125 Week: 0 mg/dl = 4 8 12 16 Valsartan Telmisartan Insulin 10 15 20 25 30 Week: 0 uU/ml = 4 8 12 16 Clinical Case Observations 52 year old male with the metabolic syndrome 20 Telmisartan

44 Triglycerides Telmisartan 60 80 100 120 140 Week: 0 4 mg/dl = 8 12 16 Valsartan Clinical Case Observations 52 year old male with the metabolic syndrome 20 Telmisartan (Pershadsingh and Kurtz, Diabetes Care, 27:1015, 2004) (Pershadsingh and Kurtz, Diabetes Care, 27:1015, 2004)

45 Συσχέτιση σπλαχνικού λίπους και κινδύνου για Διαβήτη τύπου 2

46 Prospective, Randomized Study of Effects of Telmisartan on Visceral Fat Accumulation & Glucose Tolerance Telmisartan 20 - 40 mg/day (n=26) Amlodipine 2.5 - 5 mg/day (n=26) 52 Patients with Metabolic Syndrome Changes from baseline in visceral fat (CT scan) and oral glucose tolerance after 6 months (Shimabukuro et al, Japanese Circulation Society, 2006)

47 Amlodipine Before Treatment 50 100 150 200 250 300 VFA cm 2 After 6 months P<.05 Μεταβολές στο σπλαγχνικό λίπος (Shimabukuro et al, Japanese Circulation Society, 2006)

48 50 100 150 200 250 300 VFA cm 2 Telmisartan Before Treatment After 6 months P<.01 Μεταβολές στο σπλαγχνικό λίπος (Shimabukuro et al, Japanese Circulation Society, 2006)

49 Μεταβολές στην ανοχή γλυκόζης (Shimabukuro et al, Japanese Circulation Society, 2006) AmlodipineTelmisartan Time (min) Telmisartan Before 6 Months Glucose (mmol/l) Insulin (pmol/l)

50 Insulinresistance Hypertension Cellinflammation Cellproliferation Oxidativestress Dyslipidemia Telmisartan PPAR  pathways Angiotensin pathways Atherosclerosis ActivatesBlocks