Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο ΤΕΙ Αθήνας Αιματολογία Ι (Θ) Ενότητα 9: Εισαγωγή στον μηχανισμό αιμόστασης και πήξης του αίματος - Ινωδόλυση Αναστάσιος Κριεμπάρδης Τμήμα Ιατρικών εργαστηρίων Το περιεχόμενο του μαθήματος διατίθεται με άδεια Creative Commons εκτός και αν αναφέρεται διαφορετικά Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.

Εισαγωγή στην αιμόσταση Η αιμόσταση είναι ένας φυσιολογικός και μεγίστης σημασίας ομοιοστατικός μηχανισμός για τον άνθρωπο ο οποίος περιλαμβάνει ένα σύνολο πολύπλοκων βιοχημικών μηχανισμών και μηχανισμών αλληλεπίδρασης μεταξύ κυττάρων του αίματος και ενδοθηλίου του αγγείου με σκοπό την προστασία του οργανισμού από την αιμορραγία όταν υπάρχει τραυματισμός και ταυτόχρονα τη διατήρηση του αίματος στα αγγεία σε μια ρευστή κατάσταση ώστε να εμποδίζεται η θρόμβωση.

Αιμόσταση (οι 5 συμπρωταγωνιστές) Αγγεία. Αιμοπετάλια. Παράγοντες πήξης. Φυσικοί αναστολείς. Ινωδολυτικό σύστημα.

Εισαγωγή στην αιμόσταση - Αγγεία Στη διαδικασία της αιμόστασης συμμετέχουν ταυτόχρονα και σε απόλυτη αρμονία το ενδοθήλιο του αγγείου, τα αιμοπετάλια και οι παράγοντες της πήξης. Η ισορροπία αυτή διασφαλίζεται με μια αλυσίδα ρυθμιστικών μηχανισμών που εξασφαλίζουν την ομαλή ροή του αίματος στο αγγείο.

Ενδοθήλιο Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες η ενδοαυλική επιφάνεια του αγγείου είναι κατ’ εξοχήν αντιθρομβωτική. Έτσι το άθικτο ενδοθήλιο ευοδώνει την αγγειοδιαστολή, αναστέλλει την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων (ΑΜΠ) και των λευκών αιμοσφαιρίων και προλαμβάνει τη θρόμβωση. “Endotelijalna ćelija”, από Aleksa Lukic διαθέσιμο με άδεια CC BY-SA 3.0

Οι κυριότερες ουσίες που συντίθενται και εκκρίνονται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και ρυθμίζουν την αιμόσταση 1/2 Ο αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου PAI (Plasminogen activator inhibitor), ο οποίος αναστέλλει τη δράση του t-PA. Ο παράγοντας Von Willebrand (vWF) που συμμετέχει στο μηχανισμό συσσώρευσης των ΑΜΠ και επιπλέον είναι πρωτεΐνη μεταφορέας του παράγοντα FVIII. Το κολλαγόνο, ουσία που εκκρίνεται από το υποενδοθήλιο. Ο ιστικός παράγοντας tissue factor TF.

Οι κυριότερες ουσίες που συντίθενται και εκκρίνονται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και ρυθμίζουν την αιμόσταση 2/2 Η προστακυκλίνη (PGI2) που παρεμποδίζει την συσσώρευση των αιμοπεταλίων και προκαλεί αγγειοδιαστολή. Οι μιμητές της ηπαρίνης (heparin sulfates) που βρίσκονται στην επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων και προσδίδοντας τους αρνητικό φορτίο εμποδίζουν την συνένωση των αιμοπεταλίων, ενώ παράλληλα σε συνεργασία με το μόρια της αντιθρομβίνης αναστέλλουν την ενδογενή οδό της πήξεως. Η θρομβομοντουλίνη (thrombomodulin) που βρίσκεται στην επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων και σε συνεργασία με τη θρομβίνη ενεργοποιεί τον αναστολέα της πήξεως Πρωτεΐνη C. Το οξείδιο του αζώτου (nitrous oxide, NO), ουσία που προκαλεί αγγειοδιαστολή. Ο ιστικός ενεργοποιητής του πλασμινογόνου t-PA (tissue plasminogen activator), που ενεργοποιεί την αποδόμηση του ινώδους.

Αιμοστατική ισορροπία Ενδοθήλιο ΠΡΟΘΡΟΜΒΩΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΟΙ TF Θρομβομοντουλίνη vWF TPA PAI-1 TFPI P-selectin Ηπαρινοειδή Αιμοστατική ισορροπία

Δημιουργία αιμοπεταλίων “Blausen 0649 Monocyte”, από CFCF διαθέσιμο με άδεια CC BY 3.0 “Platelets by budding off from megakaryocytes”, από パタゴニアδιαθέσιμο με άδεια CC BY-SA 3.0

Αιμοπετάλια 1/3 Τα αιμοπετάλια είναι μέρος των κυτταρικών στοιχείων του αίματος, σχηματίζονται από τα μεγακαρυοκύτταρα και συγκεκριμένα από το κυτταρόπλασμά τους, στερούνται πυρήνα ωστόσο φέρουν κοκκία. “Platelet structure”, από Graham Beards διαθέσιμο με άδεια CC BY-SA 3.0

“Platelets2”, από Graham Beards διαθέσιμο με άδεια CC BY-SA 3.0 Αιμοπετάλια 2/3 “Platelets2”, από Graham Beards διαθέσιμο με άδεια CC BY-SA 3.0

Αιμοπετάλια 3/3 Υποδοχείς αιμοπεταλίων haematologica.org

Παράγοντες πήξης 1/17 Σε φυσιολογικές συνθήκες οι περισσότεροι παράγοντες του συστήματος, είτε δεν είναι εκτεθειμένοι στην κυκλοφορία, είτε κυκλοφορούν σε ανενεργό μορφή. Η εμφάνιση αγγειακής βλάβης έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης και τη μετατροπή των παραγόντων αυτών σε βιολογικά δραστικούς.

Παράγοντες πήξης 2/17 Name Description Function Fibrinogen (Factor 1) Molecular Weight (MW) = 340,000 daltons (Da); glycoprotein Adhesive protein that forms the fibrin clot Prothrombin (Factor II) MW = 72,000 Da; vitamin K-dependent serine protease Activated form is main enzyme of coagulation Tissue factor (Factor III) MW = 37,000 Da; also known as thromboplastin Lipoprotein initiator of extrinsic pathway Calcium ions (Factor IV) Necessity of Ca++ ions for coagulation reactions described in 19th century Metal cation necessary for coagulation reactions Factor V (Labile factor) MW = 330,000 Da Cofactor for activation of prothrombin to thrombin Κάθε παράγοντας φέρεται με ένα ή περισσότερα ονόματα αλλά και με ένα λατινικό αριθμό που του δόθηκε με βάση την σειρά ανακάλυψής του.

Παράγοντες πήξης 3/17 Name Description Function FactorVII (Proconvertin) MW = 50,000 Da; vitamin K-dependent serine protease With tissue factor, initiates extrinsic pathway Factor VIII (Antihemophilic factor) MW = 330,000 Da Cofactor for intrinsic activation of factor X Factor IX (Christmas factor) MW = 55,000 Da; vitamin K-dependent serine protease Activated form is enzyme for intrinsic activation of factor X Factor X (Stuart-Prower factor) MW = 58,900 Da; vitamin K-dependent serine protease Activated form is enzyme for final common pathway activation of prothrombin

Παράγοντες πήξης 4/17 Name Description Function Factor XI (Plasma thromboplastin antecedent) MW = 160,000 Da; serine protease Activated form is intrinsic activator of factor IX Factor XII (Hageman factor) MW = 80,000 Da; serine protease Factor that nominally starts aPTT-based intrinsic pathway Factor XIII (Fibrin stabilizing factor) MW = 320,000 Da Transamidase that cross-links fibrin clot High-molecular-weight kininogen (Fitzgerald. Flaujeac, or William factor) MW = 1 10,000 Da; circulates in a complex with factor XI Cofactor Prekallikrein (Fletcher factor) MW = 85,000 Da; serine protease Activated form that participates at beginning of aPTT-based intrinsic pathway

Παράγοντες πήξης 5/17 Name Description Function Fibrinogen (Factor 1) Molecular Weight (MW) = 340,000 daltons (Da); glycoprotein Adhesive protein that forms the fibrin clot Prothrombin (Factor II) MW = 72,000 Da; vitamin K-dependent serine protease Activated form is main enzyme of coagulation Tissue factor (Factor III) MW = 37,000 Da; also known as thromboplastin Lipoprotein initiator of extrinsic pathway Calcium ions (Factor IV) Necessity of Ca++ ions for coagulation reactions described in 1 9th century Metal cation necessary for coagulation reactions Οι περισσότεροι παράγοντες είναι πρωτεΐνες - ενζυμα με εξαίρεση τον παράγοντα IV που είναι τα ιόντα ασβεστίου.

Παράγοντες πήξης 6/17 Name Description Function Factor V (Labile factor) MW = 330,000 Da Cofactor for activation of prothrombin to thrombin Factor VII (Proconvertin) MW = 50,000 Da; vitamin K-dependent serine protease With tissue factor, initiates extrinsic pathway FactorVIII (Antihemophilic factor) Cofactor for intrinsic activation of factor X Factor IX (Christmas factor) MW = 55,000 Da; vitamin K-dependent serine protease Activated form is enzyme for intrinsic activation of factor X Factor X (Stuart-Prower factor) MW = 58,900 Da; vitamin K-dependent serine protease Activated form is enzyme for final common pathway activation of prothrombin Factor XI (Plasma thromboplastin antecedent) MW = 1 60,000 Da; serine protease Activated form is intrinsic activator of factor IX

Παράγοντες πήξης 7/17 Name Description Function Factor XII (Hageman factor) MW = 80,000 Da; serine protease Factor that nominally starts aPTT-based intrinsic pathway Factor XIII (Fibrin stabilizing factor) MW = 320,000 Da Transamidase that cross-links fibrin clot High-molecular-weight kininogen (Fitzgerald, Flaujeac, or William factor) MW = 1 10,000 Da; circulates in a complex with factor XI Cofactor Prekallikrein (Fletcher factor) MW = 85,000 Da; serine protease Activated form that participates at beginning of aPTT-based intrinsic pathway

Παράγοντες πήξης 8/17 Name Description Function Fibrinogen (Factor 1) Molecular Weight (MW) = 340,000 daltons (Da); glycoprotein Adhesive protein that forms the fibrin clot Prothrombin (Factor II) MW = 72,000 Da; vitamin K-dependent serine protease Activated form is main enzyme of coagulation Tissue factor (Factor III) MW = 37,000 Da; also known as thromboplastin Lipoprotein initiator of extrinsic pathway Ο ιστικός παράγοντας Tissue Factor (TF) (παράγοντας ΙΙΙ) δεν είναι γνήσιος πλασματικός παράγοντας (δεν κυκλοφορεί ελεύθερος στο πλάσμα) αλλά μία διαμεμβρανική πρωτεΐνη που εκφράζεται κυρίως από τα ενδοθηλιακά κύτταρα στην περιοχή της ιστικής βλάβης και από τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια

Παράγοντες πήξης 9/17 Name Description Function Fibrinogen (Factor 1) Molecular Weight (MW) = 340,000 daltons (Da); glycoprotein Adhesive protein that forms the fibrin clot Prothrombin (Factor II) MW = 72,000 Da; vitamin K-dependent serine protease Activated form is main enzyme of coagulation Tissue factor (Factor III) MW = 37,000 Da; also known as thromboplastin Lipoprotein initiator of extrinsic pathway Calcium ions (Factor IV) Necessity of Ca++ ions for coagulation reactions described in 1 9th century Metal cation necessary for coagulation reactions Factor V (Labile factor) MW = 330,000 Da Cofactor for activation of prothrombin to thrombin Factor VII (Proconvertin) MW = 50,000 Da; vitamin K-dependent serine protease With tissue factor, initiates extrinsic pathway

Παράγοντες πήξης 10/17 Name Description Function FactorVIII (Antihemophilic factor) MW = 330,000 Da Cofactor for intrinsic activation of factor X Factor IX (Christmas factor) MW = 55,000 Da; vitamin K-dependent serine protease Activated form is enzyme for intrinsic activation of factor X Factor X (Stuart-Prower factor) MW = 58,900 Da; vitamin K-dependent serine protease Activated form is enzyme for final common pathway activation of prothrombin Factor XI (Plasma thromboplastin antecedent) MW = 1 60,000 Da; serine protease Activated form is intrinsic activator of factor IX

Παράγοντες πήξης 11/17 Name Description Function Factor XII (Hageman factor) MW = 80,000 Da; serine protease Factor that nominally starts aPTT-based intrinsic pathway Factor XIII (Fibrin stabilizing factor) MW = 320,000 Da Transamidase that cross-links fibrin clot High-molecular-weight kininogen (Fitzgerald, Flaujeac, or William factor) MW = 1 10,000 Da; circulates in a complex with factor XI Cofactor Prekallikrein (Fletcher factor) MW = 85,000 Da; serine protease Activated form that participates at beginning of aPTT-based intrinsic pathway

Παράγοντες πήξης 12/17 Name Description Function Fibrinogen (Factor 1) Molecular Weight (MW) = 340,000 daltons (Da); glycoprotein Adhesive protein that forms the fibrin clot Prothrombin (Factor II) MW = 72,000 Da; vitamin K-dependent serine protease Activated form is main enzyme of coagulation Tissue factor (Factor III) MW = 37,000 Da; also known as thromboplastin Lipoprotein initiator of extrinsic pathway Οι περισσότεροι παράγοντες είναι πρωτεΐνες - ενζυμα που έχουν ένα ενεργό ενζυμικό κέντρο που περιέχει σερίνη και είναι γνωστοί ως «σερίνη-πρωτεάσες».

Παράγοντες πήξης 13/17 Name Description Function Calcium ions (Factor IV) Necessity of Ca++ ions for coagulation reactions described in 1 9th century Metal cation necessary for coagulation reactions Factor V (Labile factor) MW = 330,000 Da Cofactor for activation of prothrombin to thrombin Factor VII (Proconvertin) MW = 50,000 Da; vitamin K-dependent serine protease With tissue factor, initiates extrinsic pathway FactorVIII (Antihemophilic factor) Cofactor for intrinsic activation of factor X Factor IX (Christmas factor) MW = 55,000 Da; vitamin K-dependent serine protease Activated form is enzyme for intrinsic activation of factor X Factor X (Stuart-Prower factor) MW = 58,900 Da; vitamin K-dependent serine protease Activated form is enzyme for final common pathway activation of prothrombin

Παράγοντες πήξης 14/17 Name Description Function Factor XI (Plasma thromboplastin antecedent) MW = 1 60,000 Da; serine protease Activated form is intrinsic activator of factor IX Factor XII (Hageman factor) MW = 80,000 Da; serine protease Factor that nominally starts aPTT-based intrinsic pathway Factor XIII (Fibrin stabilizing factor) MW = 320,000 Da Transamidase that cross-links fibrin clot High-molecular-weight kininogen (Fitzgerald, Flaujeac, or William factor) MW = 1 10,000 Da; circulates in a complex with factor XI Cofactor Prekallikrein (Fletcher factor) MW = 85,000 Da; serine protease Activated form that participates at beginning of aPTT-based intrinsic pathway

Καταρράκτης Πήξης: Αρχή Οι πλασματικοί παράγοντες που είναι πρωτεΐνες - ενζυμα με ενεργό ενζυμικό κέντρο που περιέχει σερίνη και είναι γνωστοί ως «σερίνη-πρωτεάσες», κυκλοφορούν στο πλάσμα σε ανενεργό μορφή και όταν χρειασθεί ενεργοποιούνται και από έναν αντίστοιχα ενεργοποιημένο παράγοντα αποκόπτεται ένα τμήμα τους και αποκαλύπτεται το ενζυμικό τους κέντρο. Η ενεργοποιημένη μορφή των παραγόντων υποδηλώνεται με το γράμμα “a” (activated ) που παρατήθεται στο λατινικό αριθμό τους.

Παράγοντες πήξης 15/17 Name Description Function Fibrinogen (Factor 1) Molecular Weight (MW) = 340,000 daltons (Da); glycoprotein Adhesive protein that forms the fibrin clot Prothrombin (Factor II) MW = 72,000 Da; vitamin K-dependent serine protease Activated form is main enzyme of coagulation Tissue factor (Factor III) MW = 37,000 Da; also known as thromboplastin Lipoprotein initiator of extrinsic pathway Οι παράγοντες V και VIII είναι συνμπαράγοντες ενώ ο XIII είναι μια τρανσγλουταμινάση.

Παράγοντες πήξης 16/17 Name Description Function Calcium ions (Factor IV) Necessity of Ca++ ions for coagulation reactions described in 1 9th century Metal cation necessary for coagulation reactions Factor V (Labile factor) MW = 330,000 Da Cofactor for activation of prothrombin to thrombin Factor VII (Proconvertin) MW = 50,000 Da; vitamin K-dependent serine protease With tissue factor, initiates extrinsic pathway FactorVIII (Antihemophilic factor) Cofactor for intrinsic activation of factor X Factor IX (Christmas factor) MW = 55,000 Da; vitamin K-dependent serine protease Activated form is enzyme for intrinsic activation of factor X Factor X (Stuart-Prower factor) MW = 58,900 Da; vitamin K-dependent serine protease Activated form is enzyme for final common pathway activation of prothrombin

Παράγοντες πήξης 17/17 Name Description Function Factor XI (Plasma thromboplastin antecedent) MW = 1 60,000 Da; serine protease Activated form is intrinsic activator of factor IX Factor XII (Hageman factor) MW = 80,000 Da; serine protease Factor that nominally starts aPTT-based intrinsic pathway Factor XIII (Fibrin stabilizing factor) MW = 320,000 Da Transamidase that cross-links fibrin clot High-molecular-weight kininogen (Fitzgerald, Flaujeac, or William factor) MW = 1 10,000 Da; circulates in a complex with factor XI Cofactor Prekallikrein (Fletcher factor) MW = 85,000 Da; serine protease Activated form that participates at beginning of aPTT-based intrinsic pathway

Φυσικοί ανασταλτές της πήξης Name Description Function Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) Molecular Weight (MW) = 33,000 daltons (Da) Inhibits the tissue factor/factor Vila complex Protein C MW = 62,000 Da; vitamin K-dependent serine protease Activated form cleaves coagulation cofactors Va and Villa Protein S MW = 75,000 Da; vitamin K-dependent protein Cofactor for protein C Antithrombin MW = 58,000 Da Serpin that directly inhibits several of the serine proteases; requires heparin as a cofactor

Ινωδολυτικό σύστημα Πρόκειται για ένα σύνολο ενζύμων και αναστολέων που αποτελούν τον κύριο αμυντικό μηχανισμό, ο οποίος προστατεύει από τη θρόμβωση. Περιλαμβάνει ένα ανενεργό προένζυμο, το πλασμινογόνο, το οποίο αφού μετατραπεί σε ενεργό ένζυμο (πλασμίνη) διασπά την ινική σε διαλυτά προϊόντα. Η ενεργοποίηση του πλασμινογόνου γίνεται από διάφορες ουσίες, τους ενεργοποιητές του πλασμινογόνου προκειμένου να σχηματισθεί η πλασμίνη. Ενεργοποιητές του πλασμινογόνου είναι : Ο ιστικός ενεργοποιητής (tPA), που παράγεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων. Ο ενεργοποιητής τύπου ουροκινάσης (uPA), που παράγεται στα νεφρικά κύτταρα. Πλασματικοί ενεργοποιητές όπως οι παράγοντες ΧΙ, ΧΙΙ, το υψηλού μοριακού βάρους κινινογόνο (HMWK) και η καλλικρεϊνη.

Συνοψίζοντας την αιμόσταση 1/2 Πρωτογενής αιμόσταση που περιλαμβάνει την σύσπαση (Vasoconstriction) του τραυματισμένου αγγείου Προσκόλληση των ΑΜΠ Αντίδραση απελευθέρωσης Συσσώρευση των αιμοπεταλίων Και την δημιουργία ενός πρωτογενούς αιμοπεταλιακού θρόμβου (λευκού θρόμβου). Platelet –activation-adhesion-aggregation. Δευτερογενής αιμόσταση που περιλαμβάνει την δημιουργία ενός πλέγματος ινώδους (Fibrin meshwork (clot)) που σταθεροποιεί τον θρόμβο ( σε αυτή τη διαδικασία συμμετέχουν οι παράγοντες πήξης, αναστολείς και κύτταρα) Ινωδόλυση – διαδικασία που αποτρέπει την υπερβολική αύξηση του θρόμβου και μεσολαβεί στην διάλυσή του. Clot dissolution (fibrinolysis).

Συνοψίζοντας την αιμόσταση 2/2 ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ ΑΓΓΕΙΟΣΥΣΠΑΣΗ (ΑΜΕΣΩΣ) ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ (ΔΕΥΤΕΡΟΛΕΠΤΑ) ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ (ΛΕΠΤΑ) ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΠΗΞΗΣ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΙΝΩΔΟΥΣ (ΛΕΠΤΑ) ΙΝΩΔΟΛΥΣΗ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΙΝΩΔΟΛΥΣΗΣ (ΛΕΠΤΑ) ΛΥΣΗ ΤΟΥ ΘΡΟΜΒΟΥ (ΩΡΕΣ)

Πρωτογενής Αιμόσταση Αγγειοσύσπαση. Σχηματισμός αιμοπεταλιακού θρόμβου (λευκού θρόμβου). Προσκόλληση στο ενδοθήλιο και ενεργοποίηση Platelet – activation. Αντίδραση απελευθέρωσης, adhesion. Συσσώρευση αιμοπεταλίων, aggregation.

Πρωτογενής Αιμόσταση - Αγγειοσύσπαση Το φυσιολογικό αγγειακό ενδοθήλιο έχει αντιπηκτικές ιδιότητες, λόγω έκκρισης ουσιών που εμποδίζουν την προσκόλληση των αιμοπεταλίων, όπως το NO και η προστακυκλίνη (PGI2). Μετά από τραυματισμό του αγγείου το πρώτο γεγονός που συμβαίνει είναι αγγειοσύσπαση, η οποία εμποδίζει την απώλεια αίματος και επιβραδύνει τη ροή αίματος διευκολύνοντας την προσκόλληση των αιμοπεταλίων στο εκτεθειμένο υπενδοθήλιο.

Σχηματισμός αιμοπεταλιακού θρόμβου 1/4 Προσκόλληση στο ενδοθήλιο και ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων Η προσκόλληση των AMΠ με το ενδοθήλιο του τραυματισμένου αγγείου επιτυγχάνεται με τη μεσολάβηση ενός μορίου που παίζει το ρόλο της γέφυρας, του παράγοντα Von Willebrand (VWF). Το μόριο αυτό συνδέεται με το κολλαγόνο του υπενδοθηλίου και στη συνέχεια με τον υποδοχέα της γλυκοπρωτείνης Ib (GPIb) που βρίσκεται στην επιφάνεια των ΑΜΠ. GPIb usmle287.wordpress.com

Σχηματισμός αιμοπεταλιακού θρόμβου 2/4 Ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων - Αντίδραση Απελευθέρωσης Αμέσως μετά την προσκόλληση τα ΑΜΠ ενεργοποιούνται…..(footnote Η ενεργοποίηση των ΑΜΠ είναι υπεύθυνη για την αλλαγή του σχήματος τους και την απελευθέρωση των εγκλείστων τους (αντίδραση απελευθέρωσης). Τα έγκλειστα αυτά περιέχουν ενεργοποιητές της συσσώρευσης: Πρόκειται για τους παράγοντες vWF, FV, FXIII, ινωδογόνο (FI), αναστολέα της ενεργοποίησης του πλασμινιγόνου (PAI) που εκκρίνονται από τα α-κοκκία και την διφωσφορική αδενοσίνη (ADP), τα ιόντα ασβεστίου και την σεροτονίνη που απελευθερώνονται από τα πυκνά σωμάτια. Παράλληλα στο κυτταρόπλασμα ενισχύεται η μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε Α2 θρομβοξάνη που επιτείνει την αγγειοσυστολή.

Σχηματισμός αιμοπεταλιακού θρόμβου 3/4 Αντίδραση Απελευθέρωσης - Συσσώρευση των αιμοπεταλίων Η έκκριση του ADP και της Α2 θρομβοξάνης (TxΑ2) προκαλεί την ενεργοποίηση και άλλων ΑΜΠ και ενισχύει την διαδικασία της συσσώρευσης.

Σχηματισμός αιμοπεταλιακού θρόμβου 4/4 Συσσώρευση των αιμοπεταλίων Τα ενεργοποιημένα ΑΜΠ ενώνονται μεταξύ τους μέσω μορίων όπως το ινωδογόνο, (κυρίως) και ο παράγοντας Von Willebrand που λειτουργούν σαν γέφυρες. Τα αιμοπετάλια εκφράζουν στην επιφάνεια τους την γλυκοπρωτείνη GPIIb/IIIa και την γλυκοπρωτείνη GPIb που συνδέονται με το ινωδογόνο και τον παράγοντα Von Willebrand αντίστοιχα. Με τον τρόπο αυτό δημιουργείται ο πρωτογενής αιμοστατικός θρόμβος. Ο θρόμβος αυτός ονομάζεται και «λευκός θρόμβος» γιατί στο εσωτερικό του δεν «παγιδεύονται» ερυθρά αιμοσφαίρια

Πήξη του αίματος Από φυσικοχημική άποψη η πήξη του αίματος είναι η μετατροπή μιας διαλυτής πρωτεΐνης του πλάσματος του ινωδογόνου σε αδιάλυτο ινώδες τα μόρια του οποίου πολυμερίζονται και δίνουν γένεση στο σχηματισμό ενός τρισδιάστατου πλέγματος του δικτύου της ινικής στις βρογχίδες του οποίου εγκλωβίζονται τα έμμορφα συστατικά του αίματος (ερυθρά λευκά και αιμοπετάλια). Το πλέγμα της ινικής με τα εγκλωβισμένα έμμορφα συστατικά του αίματος αποτελεί το πήγμα.

Δευτερογενής αιμόσταση 1/3 Ο μηχανισμός της πήξης αποτελείται από ένα σύνολο διαδοχικών αντιδράσεων (καταρράκτης) οι οποίες ενεργοποιούνται με καταλυτικό μηχανισμό και έχουν σαν τελικό στόχο τη μετατροπή του διαλυτού ινωδογόνου σε αδιάλυτο ινώδες και στη συνέχεια σε πλέγμα ινικής μέσα στο οποίο εγκλωβίζονται κυτταρικά στοιχεία. Οι καταλυτικές αυτές αντιδράσεις αλληλορυθμίζονται με μηχανισμούς θετικής ή αρνητικής ανάδρασης.

Δευτερογενής αιμόσταση 2/3

Δευτερογενής αιμόσταση 3/3 Καταρράκτης Πήξης: Αρχή Οι περισσότεροι παράγοντες είναι πρωτεΐνες - ενζυμα που έχουν ένα ενεργό ενζυμικό κέντρο που περιέχει σερίνη και είναι γνωστοί ως «σερίνη-πρωτεάσες»

Καταρράκτης Πήξης 1/10 Για λόγους διδακτικούς η ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης περιγράφεται μέσω δύο διαφορετικών οδών (ενδογενής και εξωγενής). VIIa XII XIIa XIa XI IX IXa VIIIa X Xa Va HMWK/Prekallikrein προθρομβίνη Θρομβίνη XIII XIIIa Ινωδιγόνο Ινώδες (soluble) Ινική (insoluble) VII TF Ενδοθηλιακή βλάβη V Ενδογενής οδός Εξωγενής οδός II IIa I Ca++ VIII

Καταρράκτης Πήξης 2/10 VIIa XII XIIa XI IX IXa X Xa Θρομβίνη XIII VIIIa X Xa Va HMWK/Prekallikrein προθρομβίνη Θρομβίνη XIII XIIIa Ινωδιγόνο Ινώδες (soluble) Ινική (insoluble) VII TF Ενδοθηλιακή βλάβη V Ενδογενής οδός Εξωγενής οδός II IIa I Ca++ VIII «Σύμπλεγμα Τενάσης» «Σύμπλεγμα Προθρομβινάσης» XIa

Καταρράκτης Πήξης 3/10 Η ενδογενής οδός της πήξης Ενδογενής οδός Εξωγενής οδός VII XII XIIa Ενδοθηλιακή βλάβη TF XI XIa VIIa HMWK/Prekallikrein Ca++ VIII IX IXa VIIIa Ca++ V X Xa Va XIII II IIa προθρομβίνη Θρομβίνη XIIIa I Ινώδες (soluble) Ινική (insoluble) Ινωδιγόνο Ινώδες (soluble)

Καταρράκτης Πήξης 4/10 Η ενδογενής οδός της πήξης πυροδοτείται με ενεργοποίηση του παράγοντα ΧΙΙ επάνω στην αλλοιωμένη αγγειακή επιφάνεια (στο ενδοθήλιο και στην υπενδοθηλιακή στιβάδα). Η ενεργοποίηση του παράγοντα ΧΙΙ προάγεται από την προκαλλικρεϊνη, το μεγάλου μοριακού βάρους κινινογόνο (ΚΜΜΒ) και τον παράγοντα ΧΙ. Σχηματίζεται ένα σύμπλεγμα που εντοπίζεται στην αλλοιωμένη επιφάνεια το οποίο ενεργοποιεί τον παράγοντα ΧΙΙ. Στη συνέχεια ο ενεργοποιημένος παράγων (XIIa) δρώντας σαν ένζυμο καταλύει την ενεργοποίηση του παράγοντα ΧΙ, ο οποίος ακολούθως ενεργοποιεί τον παράγοντα ΙΧ. Η ενεργοποίηση του παράγοντα ΙΧ από τον Xla απαιτεί την παρουσία ιόντων ασβεστίου (Ca++). Ο ενεργοποιημένος παράγων ΙΧ συνδέεται με τον παράγοντα VIII (αντιαιμοροφιλικό παράγοντα). Με τη μεσολάβηση ιόντων ασβεστίου και ενός φωσφολιποειδούς, ο ενεργοποιημένος παράγων lX ενεργοποιεί τον παράγοντα Χ σε Xa.

Καταρράκτης Πήξης 5/10 Η εξωγενής οδός της πήξης Εξωγενής οδός Ενδογενής οδός VII XII XIIa TF Ενδοθηλιακή βλάβη XI XIa VIIa HMWK/Prekallikrein Ca++ IX IXa VIII VIIIa Ca++ X Xa V Va XIII II IIa προθρομβίνη XIIIa Θρομβίνη I Ινώδες (soluble) Ινική (insoluble) Ινωδιγόνο Ινώδες (soluble)

Καταρράκτης Πήξης 6/10 Η εξωγενής οδός ενεργοποποιείται όταν ο ιστικός παράγοντας (tissue factor-TF) εκτίθεται στην κυκλοφορία. Ο TF είναι μία γλυκοπρωτεΐνη, η οποία εκφράζεται σε διάφορα είδη κυττάρων, και κυρίως τα ενδοθηλιακά. Μετά από αγγειακή βλάβη ή φλεγμονώδη διέγερση, ο εκτεθειμένος στην επιφάνεια των κυττάρων TF, έρχεται σε επαφή με τον παράγοντα VII (FVII), με τον οποίο εμφανίζει υψηλή συγγένεια και σχηματίζει πάνω στην επιφάνεια του κυττάρου ισχυρό σύμπλεγμα με την ενεργοποιημένη μορφή του (σύμπλεγμα TF/ FVIIa). Το σύμπλεγμα TF/FVIIa έχει δύο στόχους: α) την ενεργοποίηση του παράγοντα X σε Xa και β) την ενεργοποίηση του παράγοντα IX σε IΧa.

Καταρράκτης Πήξης 7/10 Η κοινή οδός της πήξης Εξωγενής οδός Ενδογενής οδός VII XII XIIa TF Ενδοθηλιακή βλάβη XI XIa VIIa HMWK/Prekallikrein Ca++ IX IXa VIII VIIIa Ca++ κοινή οδός X Xa V Va XIII II IIa προθρομβίνη XIIIa Θρομβίνη I Ινώδες (soluble) Ινική (insoluble) Ινωδιγόνο Ινώδες (soluble)

Καταρράκτης Πήξης 8/10 Στην κοινή οδό ο FXa σχηματίζει σύμπλεγμα με τον FVa, πάνω στην επιφάνεια του αιμοπεταλίου, (KAI ΣΧΗΜΑΤΊΖΕΤΑΙ ΤΟ σύμπλεγμα προθρομβινάσης: Va.,Xa, Ca++, φωσφολιπίδια) το σύμπλεγμα της προθρομβινάσης είναι πολύ σημαντικό γιατί καταλύει τη μετατροπή μεγάλων ποσοτήτων προθρομβίνης σε θρομβίνη. Η έκρηξη αυτή στην παραγωγή θρομβίνης είναι ικανή να αποσπάσει από το ινωδογόνο τα ινωδοπεπτίδια Α και Β τα οποια πολυμερίζονται σχηματίζουν το ινώδες και με την ταυτόχρονη ενεργοποίηση του παράγοντα FXIII, . Τα παραγόμενα μονομερή του ινώδους, πολυμερίζονται, δημιουργούν έναν ασταθή θρόμβο, ο οποίος υπό την επίδραση του παράγοντα ΧΙΙΙa μετατρέπεται σε αδιάλυτο θρόμβο ινώδους που στη συνέχεια εγκλωβίζει και τα εμμορφα στοιχεία και σχηματίζει τον θρόμβο.

Καταρράκτης Πήξης 9/10 Ο κεντρικός ρόλος της θρομβίνης Εξωγενής οδός Ενδογενής οδός VII Ενδοθηλιακή βλάβη XII XIIa TF XI XIa VIIa HMWK/Prekallikrein Ca++ IX IXa VIII VIIIa Ca++ X Xa V Va XIII II IIa προθρομβίνη XIIIa Θρομβίνη I Ινώδες (soluble) Ινική (insoluble) Ινωδιγόνο

Καταρράκτης Πήξης 10/10 Ο κεντρικός ρόλος της θρομβίνης Ενεργοποιεί τα αιμοπετάλια, Ενεργοποιεί τον παράγοντα XI, Ενεργοποιεί τον FVIII με αποτέλεσμα αυτός να αποσυνδέεται από τον παράγοντα von Willebrand (vWF) με τον οποίο κυκλοφορεί ως σύμπλεγμα, Ενεργοποιεί τον παράγοντα V, οποίος εκκρίνεται από τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια, Ενεργοποιεί τον παράγοντα XIII.

Ρύθμιση της διαδικασίας του σχηματισμού του θρόμβου 1/3 Ο αποτελεσματικός έλεγχος και η ρύθμιση της διαδικασίας του σχηματισμού του θρόμβου είναι αναγκαίος έτσι ώστε ο θρόμβος αφενός να περιορίζεται στο σημείο της βλάβης και αφετέρου να λύεται ικανοποιητικά όταν αυτό απαιτείται . 2 κύριοι μηχανισμοί, με τους οποίους ρυθμίζεται η δράση της θρομβίνης.

Ρύθμιση της διαδικασίας του σχηματισμού του θρόμβου 2/3 Μηχανισμοί με τους οποίους ρυθμίζεται η δράση της θρομβίνης. Άμεσο σύστημα αναστολέων των πρωτεασών της σερίνης, αντιθρομβίνη (AT), αναστολέα της οδού του ιστικού παράγοντα (Tissue Factor Pathway Inhibitor) TFPI. Η ΑΤ απενεργοποιεί κυρίως τη θρομβίνη, και τους παράγοντες IXa, Xa, XIa, δημιουργώντας συμπλέγματα 1:1. ενώ ο TFPI αναστέλλει τον ιστικό παράγοντα (εξωγενής οδός).

Ρύθμιση της διαδικασίας του σχηματισμού του θρόμβου 3/3 Ένα έμμεσο σύστημα που αποτελείται από την πρωτεΐνη C (PC), και τον συμπαράγοντά της, την πρωτεΐνη S (PS) (Κβιταμινοεξαρτώμενες πρωτεΐνες). Η οδός της PC ενεργοποιείται από το σύμπλεγμα θρομβίνης/θρομβομοντουλίνης (ΤΜ) που βρίσκεται στο ενδοθήλιο. H ενεργοποιημένη PC (APC) με την παρουσία του συμπαράγοντά της PS είναι ικανή να απενεργοποιήσει τους Va και VIIIa αναστέλλοντας αποτελεσματικά το σύμπλεγμα της προθρομβινάσης και το σύμπλεγμα της τενάσης.

Πρωτεΐνη C (PC) - Πρωτεΐνη S (PS) Ενδογενής οδός Εξωγενής οδός VII XII XIIa TF Ενδοθηλιακή βλάβη XI XIa VIIa HMWK/Prekallikrein Ca++ IX IXa VIII aPC PS VIIIa «Σύμπλεγμα Τενάσης» Ca++ X Xa V Va aPC PS XIII «Σύμπλεγμα Προθρομβινάσης» II IIa προθρομβίνη XIIIa Θρομβίνη I Ινώδες (soluble) Ινική (insoluble) Ινωδιγόνο Ινώδες (soluble)

Τέλος Ενότητας

Σημειώματα

Σημείωμα Αναφοράς Copyright Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα Αθήνας, Αναστάσιος Κριεμπάρδης 2014. Αναστάσιος Κριεμπάρδης. «Αιματολογία Ι (Θ). Ενότητα 9: Εισαγωγή στον μηχανισμό αιμόστασης και πήξης του αίματος - Ινωδόλυση». Έκδοση: 1.0. Αθήνα 2014. Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση: ocp.teiath.gr.

Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά, Μη Εμπορική Χρήση Παρόμοια Διανομή 4.0 [1] ή μεταγενέστερη, Διεθνής Έκδοση. Εξαιρούνται τα αυτοτελή έργα τρίτων π.χ. φωτογραφίες, διαγράμματα κ.λ.π., τα οποία εμπεριέχονται σε αυτό. Οι όροι χρήσης των έργων τρίτων επεξηγούνται στη διαφάνεια «Επεξήγηση όρων χρήσης έργων τρίτων». Τα έργα για τα οποία έχει ζητηθεί άδεια αναφέρονται στο «Σημείωμα Χρήσης Έργων Τρίτων». [1] http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ Ως Μη Εμπορική ορίζεται η χρήση: που δεν περιλαμβάνει άμεσο ή έμμεσο οικονομικό όφελος από την χρήση του έργου, για το διανομέα του έργου και αδειοδόχο που δεν περιλαμβάνει οικονομική συναλλαγή ως προϋπόθεση για τη χρήση ή πρόσβαση στο έργο που δεν προσπορίζει στο διανομέα του έργου και αδειοδόχο έμμεσο οικονομικό όφελος (π.χ. διαφημίσεις) από την προβολή του έργου σε διαδικτυακό τόπο Ο δικαιούχος μπορεί να παρέχει στον αδειοδόχο ξεχωριστή άδεια να χρησιμοποιεί το έργο για εμπορική χρήση, εφόσον αυτό του ζητηθεί.

Επεξήγηση όρων χρήσης έργων τρίτων Δεν επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου, παρά μόνο εάν ζητηθεί εκ νέου άδεια από το δημιουργό. © διαθέσιμο με άδεια CC-BY Επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου και η δημιουργία παραγώγων αυτού με απλή αναφορά του δημιουργού. διαθέσιμο με άδεια CC-BY-SA Επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου με αναφορά του δημιουργού, και διάθεση του έργου ή του παράγωγου αυτού με την ίδια άδεια. διαθέσιμο με άδεια CC-BY-ND Επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου με αναφορά του δημιουργού. Δεν επιτρέπεται η δημιουργία παραγώγων του έργου. διαθέσιμο με άδεια CC-BY-NC Επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου με αναφορά του δημιουργού. Δεν επιτρέπεται η εμπορική χρήση του έργου. Επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου με αναφορά του δημιουργού και διάθεση του έργου ή του παράγωγου αυτού με την ίδια άδεια. Δεν επιτρέπεται η εμπορική χρήση του έργου. διαθέσιμο με άδεια CC-BY-NC-SA διαθέσιμο με άδεια CC-BY-NC-ND Επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου με αναφορά του δημιουργού. Δεν επιτρέπεται η εμπορική χρήση του έργου και η δημιουργία παραγώγων του. διαθέσιμο με άδεια CC0 Public Domain Επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου, η δημιουργία παραγώγων αυτού και η εμπορική του χρήση, χωρίς αναφορά του δημιουργού. Επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου, η δημιουργία παραγώγων αυτού και η εμπορική του χρήση, χωρίς αναφορά του δημιουργού. διαθέσιμο ως κοινό κτήμα χωρίς σήμανση Συνήθως δεν επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου.

Διατήρηση Σημειωμάτων Οποιαδήποτε αναπαραγωγή ή διασκευή του υλικού θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει: το Σημείωμα Αναφοράς το Σημείωμα Αδειοδότησης τη δήλωση Διατήρησης Σημειωμάτων το Σημείωμα Χρήσης Έργων Τρίτων (εφόσον υπάρχει) μαζί με τους συνοδευόμενους υπερσυνδέσμους.

Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στo πλαίσιo του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο ΤΕΙ Αθηνών» έχει χρηματοδοτήσει μόνο την αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.