ΜΕΓΑΛΟΜΟΡΙΑ : ΦΟΡΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ Η χρησιμοποίηση των μεγαλομορίων & ειδικότερα των πολυμερών σαν φορέων φαρμακευτικών ουσιών αν & βρίσκεται ακόμη σε πειραματικό στάδιο αποτελεί μια πολύ ενδιαφέρουσα προσσέγγιση με σημαντικά πλεονεκτήματα όπως η ελλάτωση της τοξικότητας & η άυξηση του θεραπευτικού αποτελέσματος. Το σύστημα φορέας – φάρμακο συνίσταται από μια δραστική φαρμακευτική ουσία η οποία συνδέεται με ένα μεγαλομόριο π.χ. πολυμερή, πολυσακχαρίτες, ορμόνες κ.α. Η συμπεριφορά του συστήματος εξαρτάται από τις ιδιότητες & τον χαρακτήρα του φορέα, του τρόπου συνδέσεως του φορέα με το φάρμακο, την ποσότητα που έχει συνδεθεί με το φορέα κ.α. Για να κατανοηθεί η λειτουργία & ο τρόπος δράσεως των συστημάτων αυτών είναι σκόπιμο να αναφερθούν ορισμένα στοιχεία για τον τρόπο εισόδου των ουσιών εντός του κυττάρου. Γενικά οι περισσότερες φαρμακευτικές ουσίες & ειδικότερα εκείνες που έχουν μικρό μοριακό

βάρος διέρχονται εύκολα διαμέσου των βιολογικών μεμβρανών είτε δια διαχύσεως είτε δια ενεργού μεταφοράς. Για τους λόγους αυτούς αν δεν διαθέτουν εξειδικευμένη δράση είναι δυνατόν να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες σε κύτταρα που είναι μακρυά από το σημεό δράσεως π.χ. τα αντικαρκινικά φάρμακα. Αντίθετα τα μεγαλομόρια δεν διέρχονται εύκολα διαμέσου των μεμβρανών του κυττάρου & η "σύλληψη" & η μεταφορά τους εντός του κυττάρου επιτυγχάνεται με δύο παρόμοιους μηχανισμούς την Πινοκύττωση (Pinocytosis) & τη Φαγοκύττωση (Phagocytosis) με ένα δε γενικότερο όρο αναφέρονται σαν Ενδοκύττωση (ενδοκόλπωση) (Endocytosis). Η διαφορά μεταξύ τους έγκειται στο γεγονός ότι ενώ κατά την πινοκύττωση έχουμε πρόσληψη υγρού καθώς & των ουσιών που είναι διαλελυμένες σ' αυτό κατά την φαγοκύττωση έχουμε πρόσληψη μόνο στερεών σωματιδίων. Στα περισσότερα κύτταρα τα μεγαλομόρια μετά την είσοδος τους εντός του κυττάρου μεταφέρονται στα λυσοσσώματα. Τα λυσσοσώματα (Lysosomes) είναι κυστίδια ποικίλου μεγέθους & σχήματος τα οποία περιέχουν δίαφορα υδρολυτικά κυρίως ένζυμα

πρωτεάσες, νουκλεάσες, λιπάσες, κ.α. τα οποία έχουν την ικανότητα να διασπούν τα διάφορα μεγαλομόρια πολυπεπτίδια, πολυνουκλεοτίδια, πολυσακχαρίτες, καθώς & τα βιοπολυμερή προς μονομερή. Τα λυσοσσώματα εμφανίζουν όξινο pH & περιβάλλονται από μια μεμβράνη η οποία παρεμποδίζει την απελευθέρωση των ενζύμων στο περιβάλλον του κυττάρου. Λύση της μεμβράνης έχει σαν αποτέλεσμα την απελευθέρωση των ενζύμων γεγονός που δύναται να προκαλέσει ακόμη & τον θάνατο του κυττάρου. Ο ρόλος των λύσοσσωμάτων έχει πλέον διευκρινισθεί & η λειτουργία τους έγκειται στη διάσπαση των διάφορων μαγαλομορίων, τα οποία ακολούθως διέρχονται την λυσοσσωμικη μεμβράνη & μεταφέρονται στο κυτόπλασμα όπου μεταβολίζονται. Τα ένζυμα που περιέχονται στα λυσοσσώματα & τα οποία προκαλούν την διάσπαση των μεγαλομορίων δεν εμφανίζουν ιδιαίτερη εξειδίκευση σε σχέση με άλλα ένζυμα του κυττάρου, το γεγονός αυτό κάνει τα λυσοσσώματα ένα πολύ ενδιαφέροντα "στόχο" όπου το σύστημα φορέας (μεγαλομόριο) -φάρμακο δύναται να κατευθυνθεί & περαιτέρω να ακολουθήσει

η διάσπαση του & η απελευθέρωση του συνδεδεμένου φαρμάκου, από τα ένζυμα των λυσοσσωμάτων δεδομένου ότι όπως αναφέρθηκε δεν εμφανίζουν μεγάλη εξειδίκευση. Μετά την εισοδό του συστήματος φορέα - φαρμάκου στο κύτταρο ακολουθεί η συνένωση του με τα λυσοσσώματα. Αν το μεγαλομόριο (φορέας) συνίσταται από βιοδιασπώμενα υλικά "χωνεύονται" (διασπώνται) προς τα μονομερή τους συστατικά τα οποία περαιτέρω διέρχονται διαμέσου της λυσοσσωμικής μεμβράνης & είτε χρησιμοποιούνται για την λειτουργία του κυττάρου είτε αποβάλλονται. Τα μη βιοδιασπώμενα υλικά παραμένουν συνενωμένα με τα λυσοσσώματαμέχρι να απελευθερωθούν ή δια του μηχανισμού της εξωκύττωσης ή μετά το θάνατο του κυττάρου.Οι ιδιότητες των λυσοσσωμάτων που θα πρέπει να λαμβάνονται επίσης υπόψιν κατά τον σχεδιασμό του συστήματος φορέα - φαρμάκου ώστε να υπάρξει η επιθυμητή απελευθέρωση του φαρμάκου είναι : - Το όξινο pH= περιβάλλον των λυσοσσωμάτων.

- Η επίδραση των ενζύμων που υπάρχουν στα λυσοσσώματα στο σύστημα φορέα-φαρμάκου. - Η διέλευση διάμεσου της λυσοσσωμικής μεμβράνης η οποία εμφανίζει μεγάλη εκλεκτικότητα. Με βάση τα παραπάνω για τη δημιουργία ενός κατάλληλου μεγαλομορίου ( κατά προτίμηση υδατοδιαλυτού) το οποίο θα πρέπει να φθάσει στον επιθυμητό "στόχο"-κύτταρο όπου το συνδεδεμένο φάρμακο να απελευθερώσει & να προκαλέσει το επιθυμητό φαρμακολογικό αποτέλεσμα. Το φάρμακο θα πρέπει να συνδέεται με το μεγαλομόριο με κατάλληλο δεσμό ο οποίος θα είναι δυνατόν να διασπάται έυκολα από τα ένζυμα των λυσοσσωμάτων. Για την επίτευξη ικανοποιητικού αποτελέσματος το σύστημα φορέας - φάρμακο θα πρέπει να εκπληρώνει τις παρακάτω προϋποθέσεις:

- Θα πρέπει να παραμείνει σταθερό κατά την διαδρομή από το σημείο εφαρμογής του μέχρι τον "στόχο" -κύτταρο. - Όταν το φάρμακο απελευθερωθεί στα λυσοσσώματα θα πρέπει να έχει την δυνατότητα να διέλθει τη λυσοσσωμική μεμβράνη & να φθάσει στον επιθυμητό "στόχο". - Το μεγαλομόριο θα πρέπει να διασπάται από τα ένζυμα των λυσοσσωμάτων ή να απομακρύνεται εύκολα από τον οργανισμό διαφορετικά ο φορέας θα παραμείνει σαν υπόλειμμα σε όλη την διάρκεια της ζωής του κυττάρου - Το μεγαλομόριο μαζί με το συνδεδεμένο φάρμακο θα πρέπει να είναι βιοσυμβατό & να μην προκαλεί δημιουργία αντισωμάτων, να μην είναι καρκινογόνο & να μην έχει τοξικές ιδιότητες.

ΜΕΓΑΛΟΜΟΡΙΑ ΤΑ ΟΠΟΙΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΣΑΝ ΦΟΡΕΙΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ Στις μελέτες που έχουν γίνει μέχρι σήμερα έχουν χρησιμοποιηθεί πολλά μεγαλομόρια φυσικής ή χημικής προελέυσεως. Σύμφωνα με τις μέχρι τώρα μελέτες ένα ιδεώδες μεγαλομόριο θα πρέπει κατά προτίμηση να είναι ένα υδατοδιαλυτό μόριο το οποίο θα συνδέεται με την φαρμακευτική δραστική ουσία με κατάλληλο τρόπο ώστε να διασπάται έυκολα από τα λυσοσσωμικά ένζυμα. Υδρόφοβα συστήματα δεν διασπώνται έυκολα στα βιολογικά υγρά όπως & από τα ένζυμα. Οι φαρμακευτικές ουσίες που είναι συνδεδεμένες με το μεγαλομόριο θα πρέπει μετά την απελευθέρωσή τους από το φορέα (μεγαλομόριο) στα λυσοσσώματα να διέρχονται έυκολα την λυσοσσωμική μεμβράνη & να εισέρχονται στο κυτόπλασμα. Η χρησιμοποίηση ειδικών ομάδων “Spacer” όπως τεταρτοπεπτιδίων, ολογοπεπτιδίων κ.α. για την σύνδεση του μεγαλομορίου με την φαρμακευτική ουσία δυνατόν να επηρεάσει την

υδροφιλικότητα του συστήματος & να διευκολύνει την διάσπαση του από τα λυσοσσωμικά ένζυμα. Τέλος το σύστημα θα πρέπει να διαθέτει & ένα τμήμα που θα το κατευθύνει (Targetting) προς τον επιθυμητό «στόχο» κύτταρο όπου θα συνδέεται, σαν τέτοια τμήματα είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν αντισώματα ή τμήματα αυτών. Με βάση τα παραπάνω κατά τον σχεδιασμό του φορέα (μεγαλομόριο) θα πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν οι παρακάτω απαιτήσεις, δηλαδή το μόριο του φορέα: - Να είναι υδατοδιαλυτό για ευκολότερη χορήγηση & προσσέγιση του «στόχου» (κύτταρο). - Να δύναται να εισχωρήσει εντός του κυττάρου διαμέσου των μεμβρανών δια μηχανισμών ενδοκύττωσης. - Να διαθέτει κατάλληλη βιοσυμβατότητα & να μην εμφανίζει κυτοτοξικές ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες. - Θα πρέπει να μεταβολίζεται ή να απομακρύνεται εύκολα από τον

οργανισμό όταν επιτευχθεί η απελευθέρωση της φαρμακευτικής ουσίας. - Να συνδέεται με κατάλληλο τρόπο με την φαρμακευτική ουσία ώστε το σύστημα να είναι σταθερό κατά τη διαδρομή προς το στόχο αλλά να διασπάται εύκολα εντός του κυττάρου. Από όσα αναφέρθηκαν παραπάνω προκύπτει ότι τα συστήματα αυτά εμφανίζουν τεράστιο ενδιαφέρον λόγω των δυνατοτήτων που διαθέτουν αν & ακόμη βρίσκονται σε πειραματικό στάδιο όμως πρόσφατα το 1985, ένα τέτοιο σύστημα έλαβε πατέντα & πιθανότατα να χρησιμοποιηθεί για θεραπευτικούς σκοπούς σύντομα.

ΜΕΓΑΛΟΜΟΡΙΑ ΤΑ ΟΠΟΙΑ ΕΧΟΥΝ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΙ ΣΑΝ ΦΟΡΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΦΟΡΕΑΣ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΥΝΘΕΤΙΚΑ ΠΟΛΥΜΕΡΗ Πολυ(L-Λυσίνη) Ν-(2-Υδροξυπροπυλ)μεθακρυλαμίδιο Πολυβινυλοπυρολιδόνη Πολυ(L-ασπαρτικό οξύ) ΠΟΛΥΣΑΚΧΑΡΙΤΕΣ Δεξτράνη/Ινουλίνη Δεξτράνη ΟΡΜΟΝΕΣ Ινσουλίνη Μελανοτροπίνη ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ Λευκωματίνη ανθρώπου ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ Κλάσμα Ανοσοσφαιρινών ΝΟΥΚΛΕΙΚΑ ΟΞΕΑ DNA ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ Μεθοτρεξάτη Διάφορες φαρμακευτικές ουσίες Θρυψίνη Δαουνορουβικίνη Προκαιναμίδιο Ιντερφερόνη, Δαουνορουβικίνη Ένζυμα/Φαρμακευτικές ουσίες Δαουνορουβικίνη Μεθοτρεξάτη, Πριμακίνη, Δαουνορουβικίνη Αντριαμικίνη, Δαουνορουβικίνη Δαουνορουβικίνη