Ορμονοθεραπεία 2ης γραμμής στον ορμονοάντοχο καρκίνο του προστάτη Ορμονοθεραπεία 2ης γραμμής στον ορμονοάντοχο καρκίνο του προστάτη K. Kωνσταντινίδης 6ο Μακεδονικό Ουρολογικό Συμπόσιο, Θεσσαλονίκη, 2-4 Νοεμβρίου 2007

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ (ΚΠ): 1ος καρκίνος σε συχνότητα σε άνδρες: 210,000 νέα περιστατικά/έτος στις ΗΠΑ (Wingo et al. 1998 Cancer 82:1197) 63,000 σε στάδιο C,D (Cambell’s Urology 1995) 50,000 αρχικά ορμονο-ευαίσθητοι (Mahler et al. 1995 Sem Surg Oncol 11:77) Μετά από 2 έτη σε ανδρογονικό αποκλεισμό οι ασθενείς σταδιακά μεταπίπτουν σε ορμονοανθεκτική φάση (D3) Καρκίνος προστάτη: 1η αιτία θανάτου από καρκίνο σε άνδρες Θνητότητα σταδίου D2: 85% σε 5 έτη

ΤΟ ΚΛΙΝΙΚΟ ΠΡΟΒΛΗΜΑ Ο ανδρογονικός αποκλεισμός προκαλεί κυτταρικό θάνατο μέσω αποπτώσεως στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη, αλλά η απάντηση δεν διαρκεί επί μακρόν και ο όγκος τελικά διαφεύγει. Μετά τη μετάπτωση σε στάδιο D3 δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία. Η χημειοθεραπεία (με ένα σκεύασμα) έχει χαμηλή αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ΚΠ. Η μέση επιβίωση σε εξελισσόμενο ΚΠ σταδίου D3 είναι κάτω των 10 μηνών, συνήθως 6 μήνες.

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ Το προχωρημένο αδενοκαρκίνωμα του προστάτη έχει μια ιδιαίτερη προτίμηση στην επινέμιση των οστών (>90% των μεταστάσεων σε ΚΠ σταδίου D3 ευρίσκονται στα οστά) Οι οστικές μεταστάσεις θεωρούνται το σημείο αντίστασης στη δράση της θεραπείας Οι οστικές μεταστάσεις του ΚΠ παράγουν αυξητικούς παράγοντες που οδηγούν τους οστεοβλάστες να παράγουν νέο οστούν (οστεοβλαστική αντίδραση), αντί να προκληθεί οστεόλυση.

IN-VITRO ΜΕΛΕΤΕΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΗΣ ΣΕ ΚΠ Ο ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας Ι, IGF-I, που παράγεται συστηματικά (ήπαρ) και τοπικά (οστεοβλάστες) θεωρείται ότι προστατεύει τα κύτταρα του ΚΠ στις οστικές μεταστάσεις. Σε in vitro πειράματα όπου συγκαλλιεργήθηκαν κύτταρα ΚΠ με οστεοβλάστες ή με αυξητικούς παράγοντες που παράγουν οι οστεοβλάστες, όπως ο IGF-I, αναπτύσσεται αντίσταση στους παράγοντες που προκαλούν απόπτωση των καρκινικών κυττάρων (όπως οι ορμονικοί χειρισμοί και η απόσυρση αντιανδρογόνων).

ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ PC PC + ΠΑΡΑΓΩΝ ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ PC PC οστεοβλάστες + ΠΑΡΑΓΩΝ ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ + PC IGF-Ι PC PC + ΠΑΡΑΓΩΝ ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ + IGF-Ι PC Urology 52:341-347, 1998

Η ΣΩΜΑΤΟΣΤΑΤΙΝΗ ΜΕΙΩΝΕΙ ΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ IGF-Ι ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ

SOMATULINE: ΑΝΑΛΟΓΟ ΣΩΜΑΤΟΣΤΑΤΙΝΗΣ ΣΩΜΑΤΟΣΤΑΤΙΝΗ-14 ΛΑΝΡΕΟΤΙΔΗ (SOMATULINE)

ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΜΙΑΣ «ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ 2ης ΓΡΑΜΜΗΣ» Τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να καταστείλουν την παραγωγή αυξητικών παραγόντων (IGF-I, TGFβ1) από τους οστεοβλάστες, όπως και τη βιοδιαθεσιμότητά τους, με τη μείωση παραγωγής της ουροκινάσης από τα κύτταρα του ΚΠ, η οποία υδρολύει τις δεσμευτικές πρωτεϊνες του IGF-I. Συνεπώς, ο συνδυασμός ενός αναλόγου σωματοστατίνης με γλυκοκορτικοειδή, μέσω της μείωσης των αυξητικών παραγόντων τοπικά και συστηματικά, θα μπορούσε να επαναφέρει την ευαισθησία στα LHRH ανάλογα σε προχωρημένο ΚΠ, δημιουργώντας έτσι μια «ορμονοθεραπεία 2ης γραμμής».

ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Επανεμφάνιση της ορμονοευαισθησίας PC PC + ΠΑΡΑΓΩΝ ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ + IGF-Ι Λανρεοτίδη (Somatuline): ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ IGF-Ι Dexamethasone: ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΟΠΙΚΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ IGF-Ι Τριπτορελίνη (Arvekap) Επανεμφάνιση της ορμονοευαισθησίας

ΣΧΗΜΑ ΑΓΩΓΗΣ ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΣΤΑΔΙΟΥ D3 Arvekap 3,75mg / 28 ημέρες (ή 11,25mg / 3 μήνες) + Somatuline 30mg / 14 ημέρες (ή Somatuline Autogel 90mg / 28 ημέρες) Dexamethasone tab: 4mg / ημ για 1 μήνα 2mg / ημ για 1 μήνα 1mg / ημ (ή 0,5 mg / ημ) μετά συνεχώς ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ: PSA, ΑΠ, σάκχαρο αίματος

ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ 1 Πρόδρομη μελέτη 4 ασθενών Prostate 38:313-316, 1999

ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ 2 - Προοπτική μελέτη 11 ασθενών Αποτελέσματα Σημαντική και σταθερή μείωση του οστικού πόνου μέση διάρκεια 13 μήνες Bελτίωση της φυσικής κατάστασης (performance status) μέση διάρκεια 19 μήνες Μείωση των επιπέδων PSA και της αλκαλικής φωσφατάσης  PSA >50% στο 73% των ασθενών Μέσος χρόνος χωρίς επιδείνωση της νόσου: 7 μήνες Μέσος χρόνος επιβίωσης: 18 μήνες J Clin Endocrinol Metab 86:5729-5736, 2001

Arvekap + Somatuline + δεξαμεθαζόνη vs χημειοθεραπεία ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ 3 - Τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη Arvekap + Somatuline + δεξαμεθαζόνη vs χημειοθεραπεία Συγκρίσιμα αποτελέσματα: Μείωση του PSA > 50%: 45% vs 44% Bελτίωση ή σταθεροποίηση της οστικής νόσου: 59% vs 44% Αντικειμενική απάντηση μετρήσιμων εστιών: 29% vs 30% Bελτίωση του performance status: 31% vs 41% Bελτίωση του οστικού πόνου: 62% vs 56% Urology 2004 Jan; 63(1): 120-5

Μέση επιβίωση (Κaplan-Μeyer) ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ 3 - Τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη Arvekap + Somatuline + δεξαμεθαζόνη vs χημειοθεραπεία Μέση επιβίωση (Κaplan-Μeyer) ομάδα Arvekap + Somatuline + δεξαμεθαζόνη: 18 μήνες Eστραμουστίνη + Eτοποσίδη: 18,8 μήνες (p: NS) Urology 2004 Jan; 63(1): 120-5

Arvekap + Somatuline + δεξαμεθαζόνη vs χημειοθεραπεία ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ 3 - Τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη Arvekap + Somatuline + δεξαμεθαζόνη vs χημειοθεραπεία Μέσο διάστημα για επιδείνωση (ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΠΑΝΤΗΣΗ PSA) ομάδα Arvekap + Somatuline + δεξαμεθαζόνη: 7,7 μήνες Eστραμουστίνη + Eτοποσίδη: 8 μήνες (p: NS) Urology 2004 Jan; 63(1): 120-5

*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 Urology 2004 Jan; 63(1): 120-5

LHRH-a + SM-A + δεξαμεθαζόνη + zolendronate vs LHRH-a + zolendronate: ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ 4 - Τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη LHRH-a + SM-A + δεξαμεθαζόνη + zolendronate vs LHRH-a + zolendronate: Μέσο διάστημα για επιδείνωση ομάδα LHRH-a + SM-A, δεξαμεθαζόνη + zolendronate: 7 μήνες ομάδα LHRH-a + zolendronate: 1 μήνας (p <0,0001) Anticancer Research 2006: 26 (5Β): 3693-700

LHRH-a + SM-A + δεξαμεθαζόνη + zolendronate vs LHRH-a + zolendronate: ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ 4 - Τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη LHRH-a + SM-A + δεξαμεθαζόνη + zolendronate vs LHRH-a + zolendronate: Μέση συνολική επιβίωση ομάδα LHRH-a + SM-A, δεξαμεθαζόνη + zolendronate: 12 μήνες ομάδα LHRH-a + zolendronate: 9 μήνες (p =0,0027) Anticancer Research 2006: 26 (5Β): 3693-700

LHRH-a + SM-A + δεξαμεθαζόνη + zolendronate vs LHRH-a + zolendronate: ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ 4 - Τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη LHRH-a + SM-A + δεξαμεθαζόνη + zolendronate vs LHRH-a + zolendronate: Μέση συνολική επιβίωση σχετιζόμενη με PCa ομάδα LHRH-a + SM-A, δεξαμεθαζόνη + zolendronate: 16 μήνες ομάδα LHRH-a + zolendronate: 9 μήνες (p =0,0005) Anticancer Research 2006: 26 (5Β): 3693-700

LHRH-a + SM-A + δεξαμεθαζόνη + zolendronate vs LHRH-a + zolendronate : ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ 4 - Τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη LHRH-a + SM-A + δεξαμεθαζόνη + zolendronate vs LHRH-a + zolendronate : Μέση διάρκεια βελτίωσης πόνου ομάδα LHRH-a + SM-A, δεξαμεθαζόνη + zolendronate: >14 μήνες ομάδα LHRH-a + zolendronate: 4 μήνες (p =0,00001) Πτώση PSA >50% παρατηρήθηκε στο 60,5% των ασθενών της ομάδας LHRH-a, SM-A, δεξαμεθαζόνης και zolendronate έναντι 0% της ομάδας LHRH-a και zolendronate Anticancer Research 2006: 26 (5Β): 3693-700

Arvekap + Somatuline ATG 120 + δεξαμεθαζόνη vs Arvekap + δεξαμεθαζόνη: ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ 5 - Τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη Arvekap + Somatuline ATG 120 + δεξαμεθαζόνη vs Arvekap + δεξαμεθαζόνη: Calais da Silva F Jr et al, European Urology Supplements, APR 2006, vol. 5, no. 2, p. 93

ΘΕΣΗ ΤΗΣ ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ 2ης ΓΡΑΜΜΗΣ ΣΤΗΝ ΧΗΜΕΙΟ-ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΠ

ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ 2ης ΓΡΑΜΜΗΣ ΣΧΗΜΑ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ Arvekap + Somatuline + δεξαμεθαζόνη - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΒΑΣΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ (πτώση PSA, παράταση επιβίωσης) - ΟΧΙ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ (λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες) - AΝΑΛΓΗΣΙΑ - ΒΕΛΤΙΩΣΗ PERFOMANCE SCORE (τουλάχιστον ίδια με χημειοθεραπεία) ΗΠΙΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΚΟΡΤΙΖΟΝΗ (πτώση σακχάρου, υπέρταση)

ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΧΗΜΑ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ - εστραμουστίνη (Estracyt) - εστραμουστίνη + ετοποσίδη (Vepesid) - εστραμουστίνη + πακλιταξέλη (Taxol) ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΒΑΣΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ (πτώση PSA, παράταση επιβίωσης) AΝΑΛΓΗΣΙΑ ΒΕΛΤΙΩΣΗ PERFOMANCE SCORE ΠΟΛΛΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ (πτώση λευκών, ναυτία, έμετος, αλωπεκία) - ΑΥΞΗΜΕΝΟ ΚΟΣΤΟΣ

ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΣΧΗΜΑ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ Στρόντιο (Sr) Σαμάριο (Sm) Ρήνιο (Re) - ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ (αθροιστική με χημειοθεραπεία / ορμονοθεραπεία 2ης γραμμής) ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ 3-4 ΜΗΝΕΣ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ (πτώση λευκών, αιμοπεταλίων) ΑΝΑΓΚΗ ΕΙΔΙΚΟΥ ΚΕΝΤΡΟΥ - ΑΥΞΗΜΕΝΟ ΚΟΣΤΟΣ

ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΑ ΣΧΗΜΑ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ Ζολενδρονικό οξύ (Zometa) ΜΕΙΩΣΗ ΟΣΤΙΚΩΝ ΕΠΕΙΣΟΔΙΩΝ ΑΝΑΛΓΗΣΙΑ ΜΗ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ - ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ (κρεατίνη < 2mg/dl) ΑΛΛΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΧΗΜΕΙΟ-ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Συνδυασμός ARVEKAP SOMATULINE ΔΕΞΑΜΕΘΑΖΟΝΗΣ Αντιμετώπιση πόνου (Αναλγητικά Ραδιοφάρμακα Διφωσφονικά) Αγωγή με Αrvekap και/χωρίς αντιανδρογόνα Απόσυρση/ Προσθήκη Αντιανδρογόνου Χημειοθεραπεία + ΕΚΔΗΛΩΣΗ ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΗΣ ΑΥΞΗΣΗ PSA ΕΠΑΝΕΜΦΑΝΙΣΗ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ ΣΤΑΔΙΟ ΟΡΜΟΝΟ- ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ (ορατές ή μη στο σπινθηρογράφημα) ΝΕΑ ΑΥΞΗΣΗ PSA ΕΠΙΔΕΙΝΩΣΗ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ 2ης ΓΡΑΜΜΗΣ

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ο συνδυασμός τριπτορελίνης (Arvekap), λανρεοτίδης (Somatuline) και δεξαμεθαζόνης έχει ως αποτέλεσμα: επαναφέρει την κλινική και βιοχημική απάντηση (PSA , AΦ , παρατεταμένη επιβίωση) σημαντική και σταθερή βελτίωση του πόνου και της φυσικής κατάστασης δεν είναι τοξικός, αλλά μια ορμονοθεραπεία 2ης γραμμής εισάγει μια νέα θεραπευτική επιλογή πριν την έναρξη τοξικών και ακριβών ογκολογικών θεραπειών η θεραπεία είναι απλή και γίνεται στο σπίτι