PROMID Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective Randomized Study of the Effect of Octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors: A Report from the PROMID Study Group Αποτελέσματα προγραμματισμένης ενδιάμεσης ανάλυσης σε 85 ασθενείς

PROMID Στόχος της μελέτης  Η εκτίμηση της αντινεοπλασματικής δράσης της οκτρεοτίδης LAR, χορηγούμενης σε ασθενείς με καλά διαφοροποιημένους, τοπικά ανεγχείρητους ή μεταστατικούς νευροενδοκρινικούς όγκους του μέσου εντέρου.

PROMID Σχεδιασμός Μελέτης Σχεδιασμός Μελέτης  Πρόκειται για διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική, προοπτική μελέτη, φάσεως III.  18 κέντρα στη Γερμανία

PROMID Σχεδιασμός Μελέτης Μήνας Διαλογή Έγγραφη συγκατάθεση Τυχαιοποίηση 1:1 Η θεραπεία συνεχιζόταν εφόσον δεν υπήρχε εξέλιξη Οκτρεοτίδη LAR 30 mg i.m. κάθε 4 εβδομάδες Εικονικό φάρμακο i.m. κάθε 4 εβδομάδες Κύριο καταληκτικό σημείο: χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου

PROMID Πληθυσμός μελέτης  Νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία  Ιστολογικά επιβεβαιωμένοι, τοπικά ανεγχείρητοι ή μεταστατικοί καλά διαφοροποιημένοι NETs του μέσου εντέρου  Λειτουργικοί ή μη λειτουργικοί όγκοι  Πρωτοπαθής εντόπιση στο μέσο έντερο  Όγκος μετρήσιμος με CT ή MRI

PROMID Καταληκτικά σημεία  Κύριο καταληκτικό σημείο Χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου (CT,MRI, θάνατος)  Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Επιβίωση Ποσοστό ανταπόκρισης (WHO criteria) Ασφάλεια

Censored at randomization (n=2) Censored at randomization (n=3) Censored at end of study therapy (n=9) Censored at randomization (n=1) Censored at randomization (n=0) Censored at end of study therapy (n=3) PROMID Διάγραμμα ασθενών Not enrolled (n=5) No endocrine tumour (n=3) No tumour tissue for pathological review (n=1) Withdrawn consent (n=1) Registered patients N=90 Randomized patients N=85 Octreotide LAR N=42 Placebo N=43 Conservative ITT analysis ITT analysis Conservative ITT analysis ITT analysis Per protocol analysis Rinke A et al. J Clin Oncol 2009;Aug 24 [Epub ahead of print]

PROMID Δημογραφικά στοιχεία Octreotide LAR (n=42) Placebo (n=43) Total (n=85) Median age, years (range)63.5 (38–79)61.0 (39–82)62.0 (38–82) Sex male (%) female (%) Time since diagnosis, months (range)7.5 (0.8–271.2)3.3 (0.8–109.4)4.3 (0.8–271.2) Karnofsky score ≤80 (%) >80 (%) Carcinoid syndrome* (%) Resection of primary (%) Hepatic tumour load 0% 0–10% 10–25% 25–50% 50% Octreoscan positive (%) Ki-67 up to 2% (%) CgA elevated (%) * not requiring octreotide for symptom control Rinke A et al. J Clin Oncol 2009;Aug 24 [Epub ahead of print]

Η οκτρεοτίδη LAR 30 mg παρατείνει σημαντικά το χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου σε σχέση με το εικονικό φάρμακο Οκτρεοτίδη LAR 30 mg: 42 ασθενείς / 26 γεγονότα Median TTP = 14.3 μήνες [95% CI: 11.0–28.8] Εικονικό: 43 ασθενείς / 40 γεγονότα Median TTP = 6.0 μήνες [95% CI: 3.7–9.4] Χρόνος (μήνες) Ποσοστό ασθενών χωρίς εξέλιξη Based on the conservative ITT analysis 66% μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου HR=0.34; 95% CI: 0.20–0.59; P= Rinke A et al. J Clin Oncol 2009;Aug 24 [Epub ahead of print]

Η οκτρεοτίδη LAR 30 mg εμφάνισε υψηλότερο ποσοστό σταθεροποίησης του όγκου στους 6 μήνες (WHO) Octreotide LAR (n=42)Placebo (n=43) Complete response (n)00 Partial response (n) 11 Stable disease (n) 2816 Progressive disease (n)1023 Unknown (n)33 Wilcoxon-Mann-Whitney test: P= Rinke A et al. J Clin Oncol 2009;Aug 24 [Epub ahead of print]

Η οκτρεοτίδη LAR 30 mg παρατείνει το TTP ασθενών τόσο με λειτουργικούς όσο και με μη λειτουργικούς όγκους Based on the per protocol analysis P=0.0008; HR=0.25 [95% CI: 0.10–0.59] Ποσοστό χωρίς υποτροπή P=0.0007; HR=0.23 [95% CI: 0.09–0.57] Ποσοστό χωρίς υποτροπή Ασθενείς με μη λειτουργικούς όγκους Ασθενείς με λειτουργικούς όγκους Χρόνος (μήνες) Οκτρεοτίδη LAR: 17 ασθενείς / 11 γεγονότα Median TTP μήνες Εικονικό: 16 ασθενείς / 14 γεγονότα Median TTP 5.45 μήνες Οκτρεοτίδη LAR: 25 ασθενείς / 9 γεγονότα Median TTP 28.8 μήνες Εικονικό: 27 ασθενείς / 24 γεγονότα Median TTP 5.91 μήνες Arnold R. Abst # 4508 presented at ASCO 2009, Orlando FL Rinke A et al. J Clin Oncol 2009;Aug 24 [Epub ahead of print]

Prognostic factors for TTP  Most favorable treatment outcome in patients with Hepatic tumor load <10% (P<0.0009) Resected primary (P<0.0104)  Benefit of octreotide LAR versus placebo seen irrespective of Functioning or nonfunctioning NETs Elevated or non-elevated CgA

Προγνωστικοί παράγοντες του TTP  Πιο εκσεσημασμένα οφέλη σε ασθενείς με Φορτίο όγκου ήπατος <10% (P<0.0009) Εκτομή πρωτοπαθούς (P<0.0104)  Η οκτρεοτίδη LAR εμφάνισε οφέλη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ανεξάρτητα από Λειτουργικούς ή μη λειτουργικούς NETs Αυξημένη ή μη αυξημένη CgA

PROMID Ανάλυση υπο-ομάδων Adapted from Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; Aug 24 [Epub ahead of print]

PROMID Συνολική επιβίωση Διάμεσος χρόνος επιβίωσης ομάδας οκτρεοτίδης: >77.4 μήνες (δεν έχει επιτευχθεί) Διάμεσος χρόνος επιβίωσης ομάδας εικονικού: 73.7 μήνες (P=0.77) Οκτρεοτίδη LAR: 42 ασθενείς / 7 γεγονότα Median >77.4 μήνες (δεν έχει επιτευχθεί) Εικονικό: 43 ασθενείς / 9 γεγονότα Median 73.7 μήνες Ασθενείς (ποσοστό) Χρόνος (μήνες)

Ασφάλεια  Τα ευρήματα ασφαλείας είναι σε συμφωνία με αυτά προηγούμενων μελετών  Η θεραπεία διεκόπη λόγω ΑΕ σε 5 από τους 42 και 0 από τους 43 ασθενείς που λάμβαναν οκτρεοτίδη και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα  Μη σχετιζόμενοι με τη θεραπεία θάνατοι  Σοβαρές ΑΕ παρατηρήθηκαν σε 11 και 10 ασθενείς που λάμβαναν οκτρεοτίδη και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα  Οι πιο συχνές βαριές ΑΕ αφορούν στα παρακάτω: ΓΕΣ (οκτρεοτίδη LAR n=6; εικονικό n=8) Αιμοποιητικό σύστημα (οκτρεοτίδη LAR n=5; εικονικό n=1) Γενική κατάσταση, e.g. κόπωση, πυρετός (οκτρεοτίδη LAR n=8; εικονικό n=2) Rinke A et al. J Clin Oncol 2009;Aug 24 [Epub ahead of print]

PROMID Περίληψη Η οκτρεοτίδη LAR οδήγησε σε 1. Μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου κατά 66% σε ασθενείς με μεταστατικούς, καλά διαφοροποιημένους NETs του μέσου εντέρου 2. Σταθεροποίηση του όγκου στο 66% των ασθενών σε σύγκριση με το 37% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου

PROMID Συμπεράσματα  Η οκτρεοτίδη LAR παρατείνει σημαντικά το χρόνο έως την εξέλιξη σε ασθενείς με μεταστατικούς, καλά διαφοροποιημένους NETs του μέσου εντέρου  Η οκτρεοτίδη LAR εμφανίζει οφέλη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο τόσο στους λειτουργικούς όσο και στους μη λειτουργικούς όγκους  Η οκτρεοτίδη LAR εμφανίζει σημαντικά υψηλότερα ποσοστά σταθεροποίησης του όγκου σε σχέση με το εικονικό φάρμακο

PROMID Team  Department of Internal Medicine, Philipps University, Marburg, Germany Anja Rinke Matthias Wied Christina Mayer  Department of Radiology, Philipps University, Marburg Klaus-Jochen Klose  Institute of Medical Biometry & Epidemiology, Philipps University, Marburg Hans-Helge Müller  Coordinating Centre for Clinical Trials (KKS), Philipps University, Marburg Carmen Schade-Brittinger Behnaz Aminossadati  Participating Study Centers in Germany Marburg (30 patients), Berlin (9 patients), Hamburg (9 patients), Freiburg (6 patients), Munich (6 patients), Heidelberg (5 patients), Dresden (4 patients), Mainz (4 patients), Düsseldorf (2 patients), Halle (2 patients), Leipzig (2 patients), Regensburg (2 patients), 1 patients from Bochum, Göppingen, Hamburg (ASK), Kiel, and Tübingen