Απορρόφηση Φαρμάκων Η δράση των φαρμάκων δεν εξαρτάται μόνο από τις φαρμακολογικές τους ιδιότητες, αλλά και από την ικανότητά τους να φθάνουν στη βιοφάση Παράγοντες που προσδιορίζουν την ικανότητα των φαρμάκων να περνούν τους βιολογικούς φραγμούς: Οι φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμάκου (λιποδιαλυτότητα, μοριακό βάρος, pKa, κ.ά.) Το pH στον τόπο απορρόφησης Η τοπική ροή αίματος Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και των ιστών Η οδός και η μορφή χορήγησης

Απορρόφηση Φαρμάκων Φάρμακα που δεν απορροφούνται ή διασπώνται στο γαστρικό περιβάλλον θα πρέπει να τροποποιούνται κατάλληλα (προφάρμακα) ή να χορηγούνται με άλλη οδό (π.χ. βενζυλοπενικιλίνη, παρεντερική χορήγηση), ή άλλες μορφές (π.χ. εντεροδιαλυτά καψάκια) Ενδοαγγειακή (ενδοφλέβια, ενδοαρτηριακή) και εξωαγγειακή (ενδομυϊκή, υποδόρια, υπογλώσια, με εισπνοές και από το στόμα) χορήγηση των φαρμάκων. Με οποιοδήποτε τρόπο και να χορηγηθεί ένα φάρμακο βρίσκεται σε μια δυναμική κατάσταση, που εκτός από τη μεταφορά του στον τόπο δράσης του, υφίσταται και τη διαδικασία απομάκρυνσης (απέκκριση στα ούρα και στη χολή, μεταβολισμός)

Απορρόφηση Φαρμάκων Τα περισσότερα φάρμακα χορηγούνται από το στόμα (δισκία, καψάκια, αιωρήματα) και απαραίτητη προϋπόθεση για την απορρόφησή τους από το ΓΕΣ είναι να βρίσκονται υπό μορφή διαλύματος. Ο ρυθμός και η έκταση διαλυτοποίησης εξαρτάται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμάκου και την ποιότητα της φαρμακομορφής. Τα έκδοχα που περιέχει μπορούν να επηρεάσουν αποφασιστικά τη διαλυτοποίηση και κατά συνέπεια την αποτελεσματικότητα της θεραπείας Απορρόφηση καλείται η διαδικασία κατά την οποία ένα φάρμακο μεταβαίνει από τον τόπο χορήγησής του στον τόπο μέτρησής του (συνήθως το φλεβικό αίμα)

Παθητική Διάχυση Διάχυση είναι η φυσική τάση των μορίων να κινούνται από μια περιοχή όπου βρίσκονται σε μεγαλύτερη συγκέντρωση σε μια άλλη με μικρότερη συγκέντρωση. Όταν το σύστημα είναι απομονωμένο τότε η διάχυση συνεχίζεται μέχρι την εξίσωση των συγκεντρώσεων στις δύο πλευρές της μεμβράνης. Η κίνηση προκύπτει από την κινητική ενέργεια των μορίων και δεν απαιτείται χορήγηση ενέργειας. Η συμπεριφορά της μεμβράνης είναι «παθητική», σα να αδιαφορεί στο πέρασμα των μορίων

Ρυθμός Διάχυσης = k.A. (C1-C2)/d Παθητική Διάχυση Ο ρυθμός με τον οποίο επιτυγχάνεται η εξίσωση των συγκεντρώσεων στις δύο πλευρές της μεμβράνης, εξαρτάται από διάφορους παράγοντες σύμφωνα με το νόμο του Fick: Ρυθμός Διάχυσης = k.A. (C1-C2)/d όπου k = σταθερά διάχυσης, A = επιφάνεια διάχυσης, C1 = συγκέντρωση έξω από τη μεμβράνη, C2 = συγκέντρωση μέσα από τη μεμβράνη, d = πάχος μεμβράνης Η σταθερά k εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά της μεμβράνης, μοριακό βάρος, λιποδιαλυτότητα, στερεοχημεία, pKa του φαρμάκου. Για ένα συγκεκριμένο φάρμακο ο ρυθμός διάχυσης εξαρτάται αποκλειστικά από τη βαθμίδωση της συγκέντρωσης στις δύο πλευρές της μεμβράνης

Παθητική Διάχυση Πολικά ουδέτερα μόρια (π.χ. μαννιτόλη) καθώς και ιονικές ενώσεις δεν μπορούν να περάσουν ή περνούν με δυσκολία τις βιολογικές μεμβράνες, σε σύγκριση με λιπόφιλες ενώσεις Η εξίσωση των συγκεντρώσεων στις δύο πλευρές της μεμβράνης επιτυγχάνεται ταχύτερα με φάρμακα που περνούν εύκολα τις βιολογικές μεμβράνες και ιδιαίτερα όταν το διάλυμα του φαρμάκου έρχεται σε επαφή με μεγάλη περιοχή της επιφάνειας της μεμβράνης

Παθητική Διάχυση Γενικά όσο μεγαλύτερος είναι ο συντελεστής κατανομής τόσο μεγαλύτερη είναι η συγγένεια για τη λιποειδή μεμβράνη και τόσο μεγαλύτερος είναι ο ρυθμός διάχυσης του φαρμάκου (συντελεστής κατανομής οκτανόλης/νερού). Μεγάλη λιποδιαλυτότητα σχετίζεται με μόρια που έχουν ισχυρές ηλεκτραρνητικές ομάδες (C-O, C-S, C-Cl), ενώ η υδατοδιαλυτότητα σχετίζεται με ενώσεις στις οποίες οι ηλεκτραρνητικοί υποκαταστάτες είναι ενωμένοι με υδρογόνο (C-O-H) και μπορούν να σχηματίσουν δεσμούς υδρογόνου με τα μόρια του νερού

Ενεργητική Μεταφορά Παραδείγματα φαρμάκων που περνούν τις βιολογικές μεμβράνες με ενεργητική μεταφορά: Μελφαλάνη (παράγωγο L-φαινυλαλανίνης) – μεταφέρεται στα καρκινικά κύτταρα με ενεργητική μεταφορά Λεβοντόπα - περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό με ενεργητική μεταφορά Προβενεκίδη - απεκκρίνεται ενεργητικά στα νεφρικά σωληνάρια (αλληλεπίδραση με πενικιλίνη)

Παθητική Διάχυση Ροή αίματος Η ροή του αίματος διασφαλίζει τη συνεχή απορρόφηση του φαρμάκου απομακρύνοντας το φάρμακο μόλις περάσει τη μεμβράνη (π.χ. εντερικό τοίχωμα). Η διαφορά των συγκεντρώσεων στις δύο πλευρές της μεμβράνης παραμένει μεγάλη. Για πολύ λιπόφιλα φάρμακα η διάβαση της μεμβράνης είναι τόσο ταχεία που εξισώνονται οι συγκεντρώσεις στον τόπο απορρόφησης και το αίμα και η όλη διαδικασία απορρόφησης εξαρτάται από τη ροή του αίματος και όχι από τη διαπερατότητα του φαρμάκου διαμέσου της μεμβράνης (π.χ. αιθανόλη)

Παθητική Διάχυση Αντίθετα η απορρόφηση πολικών φαρμάκων εξαρτάται από το ρυθμό διάχυσης και όχι από τη ροή του αίματος (π.χ. ριμπιτόλη) Η απορρόφηση των φαρμάκων από το μυϊκό και υποδόριο ιστό εξαρτάται κυρίως από τη ροή του αίματος γιατί ο ρυθμός διάχυσης είναι αρκετά μεγάλος. Το τοίχωμα των τριχοειδών είναι αρκετά χαλαρό και επιτρέπει την ταχεία διάβαση όλων των μορίων ιονισμένων ή μη με μοριακό βάρος μέχρι 5000 (π.χ. νεομυκίνη)

Ιονισμός και Απορρόφηση Μόνο τα αδιάστατα και λιπόφιλα μόρια περνούν εύκολα τις βιολογικές μεμβράνες. Επομένως όταν αυξάνει το % ποσοστό των αδιάστατων μορίων αυξάνει και ο ρυθμός απορρόφησης. Το % ποσοστό των αδιάστατων μορίων εξαρτάται από το pKa του φαρμάκου και το pH στον τόπο απορρόφησης (το pH στο στομάχι ποικίλει από 1.5-7.0 και στα ούρα από 4.5-7.5)

Ιονισμός και Απορρόφηση Για όξινα φάρμακα με τιμές pKa 2.5-7.5, η αναλογία των αδιάστατων μορίων μεταβάλλεται σημαντικά με μεταβολές του pH, ενώ για τα βασικά φάρμακα αυτό συμβαίνει με τιμές pKa 5-11. Γενικά όλα τα φάρμακα (υπό μορφή διαλύματος) απορροφούνται ταχύτερα στο λεπτό έντερο, σε σχέση με το στομάχι και αυτό γιατί το λεπτό έντερο έχει μεγάλη επιφάνεια, καλύτερη αιμάτωση και πιο διαβατό τοίχωμα.

Ρυθμός Γαστρικής Κένωσης Ο ρυθμός της γαστρικής κένωσης επηρεάζει την απορρόφηση των φαρμάκων. Η τροφή, ιδιαίτερα τα λιπαρά τρόφιμα, επιβραδύνουν το ρυθμό της γαστρικής κένωσης και όταν τα φάρμακα λαμβάνονται προ φαγητού δρουν ταχύτερα. Επίσης η τροφή διεγείρει την έκκριση γαστρικού υγρού και έτσι τα φάρμακα εκτίθενται σε πιο όξινες συνθήκες (πιθανή διάσπαση) Ταχύς ρυθμός γαστρικής κένωσης μπορεί να μειώσει τη βιοδιαθεσιμότητα μερικών φαρμάκων που εμφανίζουν προβλήματα διαλυτοποίησης (π.χ. τετρακυκλίνες)

Βιοδιαθεσιμότητα Η βιοδιαθεσιμότητα αποτελεί μέτρο του ποσοστού της χορηγηθείσας δόσης του φαρμάκου που φθάνει στη συστηματική κυκλοφορία Απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι το ποσοστό της ολικής δόσης που φθάνει στη συστηματική κυκλοφορία. Μπορεί να λάβει τιμές μεταξύ μηδέν όταν το φάρμακο δεν απορροφάται καθόλου έως μονάδα όταν όλη η χορηγηθείσα δόση φθάνει στη συστηματική κυκλοφορία. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να εκφρασθεί και με όρους ποσοστού (0% - 100%) Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα είναι η βιοδιαθεσιμότητα ενός φαρμακευτικού προϊόντος σχετικά με τη βιοδιαθεσιμότητα ενός άλλου φαρμακευτικού προϊόντος (πρότυπο σκεύασμα αναφοράς). Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να λάβει οποιανδήποτε τιμή πάνω από μηδέν. Μπορεί να είναι μεγαλύτερη από τη μονάδα όταν το φαρμακευτικό προϊόν υπό δοκιμή έχει βιοδιαθεσιμότητα μεγαλύτερη από αυτήν του προτύπου σκευάσματος αναφοράς

Παράγοντες Μικρής Βιοδιαθεσιμότητας Η βιοδιαθεσιμότητα εκφράζει την πληρότητα της απορρόφησης. Διάφοροι παράγοντες επηρεάζουν τη μη πλήρη απορρόφηση των φαρμάκων: Ανεπαρκής χρόνος απορρόφησης Μεταβολισμός πρώτης-διόδου από το ήπαρ Διάσπαση του φαρμάκου στο ΓΕΣ

Ανεπαρκής Χρόνος Απορρόφησης Τα φάρμακα παραμένουν στο ΓΕΣ 1-2 ημέρες και για λιγότερο χρονικό διάστημα στο λεπτό έντερο όπου γίνεται η απορρόφηση. Για μερικά φάρμακα (πολικά, π.χ. νεομυκίνη) ο χρόνος παραμονής τους στο λεπτό έντερο θεωρείται ανεπαρκής για ικανοποιητική απορρόφηση. Η ριβοφλαβίνη απορροφάται με ενεργητική μεταφορά και η βιοδιαθεσιμότητά της εξαρτάται από το ρυθμό γαστρικής κένωσης (ταχύς ρυθμός οδηγεί σε κορεσμό στο σημείο απορρόφησης). Ακόμη μερικά φάρμακα που χορηγούνται υπό μορφή υπόθετων εμφανίζουν ανεπαρκή χρόνο απορρόφησης (σύντομη παραμονή στο απευθυσμένο). Για φάρμακα που χορηγούνται ενδομυϊκά ή υποδόρια δεν παρατηρείται περιορισμός χρόνου

Αντιδράσεις-Μεταβολισμός στο ΓΕΣ Διάφορα φάρμακα διασπώνται ή μεταβολίζονται στο ΓΕΣ με αποτέλεσμα μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα (π.χ. ασπιρίνη, πενικιλίνη G, πιβαμπικιλίνη, τετρακυκλίνη, λεβοντόπα, ισοπροτερενόλη, σουλφασαλαζίνη). Αύξηση της απορρόφησης επιτυγχάνεται με τη χρήση εντεροδιαλυτών μορφών ή με τη χρήση προφαρμάκων

Μεταβολισμός Πρώτης-Διόδου από το Ήπαρ Παραδείγματα: Ασπιρίνη, λιδοκαϊνη, νιτρογλυκερίνη Τα φάρμακα που χορηγούνται υπό μορφή υπόθετων αποφεύγουν μερικώς το μεταβολισμό πρώτης-διόδου από το ήπαρ, αποφεύγουν τις όξινες συνθήκες στο στομάχι, όμως η βιοδιαθεσιμότητά τους εμφανίζει μεγάλη μεταβλητότητα

Μεταβολισμός Πρώτης-Διόδου από το Ήπαρ

Βιοδιαθεσιμότητα Στερεών Φαρμακομορφών Η διαλυτοποίηση των φαρμάκων αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για την απορρόφησή τους. Η χορήγηση των φαρμάκων υπό μορφή διαλύματος σχετίζεται με καλύτερη απορρόφηση. Οι στερεές φαρμακομορφές θα πρέπει πρώτα να διαλυτοποιηθούν για να απορροφηθούν (π.χ. δισκία → καταθρυμματισμός (κόκκοι) → λεπτά σωματίδια → διάλυμα)

Βιοδιαθεσιμότητα Στερεών Φαρμακομορφών Η όλη διαδικασία απορρόφησης χαρακτηρίζεται από δύο φάσεις: 1) τη φάση διαλυτοποίησης (ρυθμός διαλυτοποίησης) και 2) τη φάση διάβασης της βιολογικής μεμβράνης (ρυθμός διάβασης). Όταν ο ρυθμός διαλυτοποίησης είναι κατά πολύ μεγαλύτερος από το ρυθμό διάβασης, τότε ο ρυθμός απορρόφησης εξαρτάται από το ρυθμό διάβασης (π.χ. φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμάκου - νεομυκίνη)

Βιοδιαθεσιμότητα Στερεών Φαρμακομορφών Όταν ο ρυθμός διάβασης είναι κατά πολύ μεγαλύτερος από το ρυθμό διαλυτοποίησης τότε ο ρυθμός απορρόφησης εξαρτάται από το ρυθμό διαλυτοποίησης του φαρμάκου (π.χ. γκριζεοφουλβίνη, σπειρονολακτόνη) Όταν τα φάρμακα είναι ασθενή οξέα ή ασθενείς βάσεις τότε η χορήγησή τους υπό μορφή αλάτων επιταχύνει πολύ τη διαλυτοποίησή τους και συνεπώς την απορρόφησή τους

Παράγοντες που Επηρεάζουν τη Διαλυτοποίηση των Φαρμάκων Ο ρυθμός διαλυτοποίησης ενός φαρμάκου εξαρτάται από τις φυσικοχημικές του ιδιότητες, την ειδική επιφάνεια των σωματιδίων του, και τη διαφορά συγκεντρώσεων μεταξύ του κεκορεσμένου διαλύματος στην επιφάνεια του φαρμάκου και του γύρω διαλύματος. Αυξάνοντας την ειδική επιφάνεια (ελάττωση του μεγέθους των σωματιδίων) αυξάνεται η απορρόφηση Χρησιμοποιώντας ασταθείς κρυσταλλικές μορφές (πολυμορφισμός) αυξάνουμε την απορρόφηση (π.χ. χλωραμφαινικόλη) Η λυοφιλοποίηση αυξάνει τη διαλυτοποίηση και συνεπώς την απορρόφηση Η χρήση γαλακτωματοποιητών αυξάνει τη διαλυτοποίηση Άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν τη διαλυτοποίηση των φαρμάκων είναι η κινητικότητα του ΓΕΣ, ο ρυθμός γαστρικής κένωσης, το pH.

Διαλυτοποίηση Φαρμακομορφών

Παράγοντες που Επηρεάζουν τη Διαλυτοποίηση των Φαρμάκων Οι παράγοντες που αυξάνουν τη διαφορά συγκεντρώσεων (C1-C2) στην επιφάνεια του στερεού και στο γύρω διάλυμα αυξάνουν το ρυθμό διαλυτοποίησης και συνεπώς το ρυθμό απορρόφησης. Για παράδειγμα ας εξετάσουμε ένα βασικό φάρμακο στο όξινο περιβάλλον του στομάχου. Τα σωματίδια του φαρμάκου αρχίζουν να διαλύονται και έτσι σχηματίζεται ένα κεκορεσμένο διάλυμα της ελεύθερης βάσης που διαχέεται στο γύρω περιβάλλον. Στο όξινο περιβάλλον η ελεύθερη βάση αντιδρά με το HCl (σχηματίζει άλας) και έτσι η διαφορά των συγκεντρώσεων της ελεύθερης βάσης γύρω από το φάρμακο και στο γύρω περιβάλλον παραμένει μεγάλη, ευνοώντας την περαιτέρω διαλυτοποίηση

Παράγοντες που Επηρεάζουν τη Διαλυτοποίηση των Φαρμάκων Ας θεωρήσουμε το νατριούχο άλας ενός δυσδιάλυτου ασθενούς οξέος (π.χ. νατριούχος βαρφαρίνη). Το άλας (υδρόφιλο) διαλύεται ταχέως όμως αντιδρά με το HCl και σχηματίζει το οξύ της βαρφαρίνης (είναι δυσδιάλυτο) που αρχίζει να καθιζάνει. Όμως αυξημένη γαστρική κινητικότητα έχει σαν αποτέλεσμα την απομάκρυνση του ιζήματος του ελεύθερου οξέος (επικάθεται υπό μορφή κρούστας στα σωματίδια του φαρμάκου) ελευθερώνοντας την επιφάνεια για περαιτέρω διάλυση. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η ταχεία διαλυτοποίηση του νατριούχου άλατος και ο σχηματισμός λεπτότατα διαμερισμένου ιζήματος του οξέος με μεγάλη ειδική επιφάνεια που αποτελούν έξοχες συνθήκες για απορρόφηση

Παράγοντες που Επηρεάζουν τη Διαλυτοποίηση των Φαρμάκων Γενικά ο αυξημένος ρυθμός γαστρικής κένωσης αυξάνει το ρυθμό απορρόφησης γιατί τα φάρμακα μεταφέρονται ταχύτερα στο λεπτό έντερο όπου απορροφούνται καλύτερα. Για φάρμακα όμως που δε διαλύονται εύκολα ο χρόνος διαλυτοποίησης είναι ανεπαρκής με αποτέλεσμα μειωμένη απορρόφηση. Για παράδειγμα, χορήγηση της γκριζεοφουλβίνης με λιπαρά γεύματα οδηγεί σε αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα (λόγω μεγαλύτερης παραμονής στο στομάχι και καλύτερης διαλυτοποίησης)