Factori predispozanţi ai cancerului la copii Released by MedTorrents.com

Comparaţie între cancerul la copii şi adulţi După Fernbach and Vietti 1991

Comparaţie între cancerul la copii şi adulţi (cont.) Parametru Copii Adulţi Stadiul la dg. 80% diseminate Local sau regional Teste screening Nu sunt Mamografia, Papanicolau, Sange în scaun Depistarea precoce Accidental Prin screening Profilaxia Nu 80% pot fi prevenite (ex fumatul) Raspuns la terapie Foarte bun Slab Supravieţuirea Peste 60% Sub 50%

Incidenţa cancerului la copii < 1% din cazurile de cancer debutează sub vârsta de 20 de ani 120-130 de cazuri noi pe an/ 1 milion de copii sub 15 ani Incidenta maxima este in primii 4 ani de viata Raportul B/F 1,2

Principalele localizări ale cancerului la copii După Davendralingham si D’angio 1996 Tip de malignitate Procent Leucemia 28 Tu SNC 19 Limfoame 10,6 Neuroblastom 9,2 Tu renale 8,7 Sarcoame de părţi moi 6,8 Tu osoase 4 Retinoblastom 3,7 Tu cu celule germinale 3,4 Tu hepatice 1,2 Alte 5,4

Principalele localizări ale cancerului la copii (cont.) Separaţia dintre cancerele copilului şi adultului este conventională. Cancere “pediatrice” ca neuroblastomul sau tumora Wilms au fost descrise la adulţi şi cancere “ale adultului” ca şi carcinomul hepatic sau carcinomul renal pot apare la copii. Acestea sunt însă excepţii de la regulă.

Ce este cancerul? Definiţie: O anomalie genetică a celulelor somatice în care mecanismele normale de control ale creşterii şi proliferării sunt alterate . Principalele trăsături ale fenotipului malign: PROLIFERAREA MIGRAREA ANORMALĂ- invazivitatea - metastazarea INSTABILITATEA GENETICĂ - progresia tumorală - heterogenitatea tumorală

Carcinogeneza Cancerul derivă dintr-o singură celulă anormală Procesul malign traversează trei etape majore: 1. INIŢIEREA ( altreare structurală permanentă a genomului cu modificări fenotipice minore) 2. PROMOŢIA (proliferarea în ţesutul iniţiat şi formarea tumorii) 3. PROGRESIA ( stadiu final ireversibil al evoluţiei spre malignitate francă)

Diagnosticul şi evaluarea unui copil cu cancer Un diagnostic corect şi complet este condiţia esenţială pentru aplicarea unei terapii adecvate. Dificultăţi în depistarea precoce: -nu există teste screening pentru malignităţile specifice copilului -carcinoamele au incidenţă mică în copilărie -hemopatiile maligne sunt diseminate de la debut -markerii tumorali sunt utili pentru monitorizare dar au valoare diagnostică limitată.

Diagnosticul şi evaluarea unui copil cu cancer (cont.) Mijloace pentru diagnostic: - Examenul clinic corect - Examenul hematologic Mijloace imagistice Biopsia (esenţial) - Examinări citogenetice şi de biologie moleculară

Leucocorie în retinoblastom

Sindrom Hutchinson în neuroblastom

Principii de tratament Obiectivul major este vindecarea cu sechele minime. Prima decizie terapeutică este cea mai importantă. Majoritatea pacienţilor sunt incluşi în studii randomizate. Terapia se bazează pe protocoale terapeutice elaborate de grupuri de experţi.

Principii de tratament (cont.) Terapia este multimodală: - chimioterapie - radioterapie - chirurgie Suportul psihologic şi asistenţa socială sunt componente majore ale asigurării unei bune calităţi a vieţii.

Prognosticul cancerului la copii Curabilitatea în cancer depinde de: - tipul histologic - stadiul la diagnostic - eficacitatea protocolului terapeutic - alţi factori prognostici specifici

Tipurile histologice: Evaluarea probabilităţii de supravieţuire la 5 ani de la diagnostic După Gadner 1996 Retinoblastom 96% L. Hodgkin 95% Tu Wilms 86% LAL 77% LNH 77% Tu SNC 55% Neuroblastom 55% LAM 49% Toate malignităţile 70%

Stadiul la diagnostic: Rata supravieţuirii la 5 ani în limfomul Hodgkin Stadiul supravieţuirea la 5 ani I 100% II - III 90% IV 65%

Eficacitatea protocolului terapeutic : Rata supravieţuirii la 5 ani în LAL la copii După Registrul Naţional Britanic Anul diagnosticului Supravieţuirea la 5 ani 1970 15% 1980 60% 1990 77%

Riscul de deces la copiii cu cancer Lipsa de răspuns Toxicitatea Recidiva

Obiectivele majore ale oncopediatriei actuale Profilaxia cancerului: dispensarizarea copiilor cu stari precanceroase si boli predispozante Cresterea ratei si duratei supravietuirii: - metode terapeutice noi - accesibilitate la tratamentele actuale eficiente Ameliorarea calitatii vietii: - tratament optim - sechele minime

Care este etiologia cancerului?

Care este etiologia cancerului? (cont.) Factori de mediu (80 – 90%) Radiaţii Chimicale Virusuri Factori endogeni (5 – 10%) Anomalii genetice Deficite imune Factori endocrini

Radiaţiile Ionizante Ultraviolete Câmpurile electromagnetice

Cancerul tiroidian Osteosarcomul Radiaţiile ionizante Efectul carcinogen al radiaţiilor X este unanim recunoscut. Principalele malignităţi induse de radiaţiile ionizante: Leucemia Cancerul tiroidian Osteosarcomul

Radiaţiile ionizante (Cont.) Eforturi pentru minimalizarea expunerii populaţiei. Înlocuirea examenului radiologic cu ecografia la gravide (dupa publicarea studiului caz-control al lui Bithall şi Stewart în 1975). Abandonul folosirii radioterapiei în boli benigne ca hipertrofia timică, tinea capitis şi hemangioamele. Utilizarea limitată ca indicaţie, doze, şi extindere a radioterapiei cancerului la copii şi adolescenţi (prevenirea apariţiei celei de-a doua malignităţi). Interzicerea armelor nucleare. Prevenirea accidentelor nucleare (Cernobîl).

Radiaţiile ultraviolete Expunerea abuzivă la soare creşte riscul apariţiei cancerului pielii la copii şi adolescenţi

Radiaţiile electromagnetice Expunerea la doze mari creşte riscul apariţiei leucemiei acute la copii ( Cartwright 1989)

Carcinogeni chimici unanim recunoscuţi După Miller şi Miller (1981) Agenţi Sediul tumorii --------------------------------------------------------------------------------------------------- Industriali: 2-Naftilamina Vezica urinară Benzidina -//- 4-Aminobifenil -//- Bis(chlorometil)eter Plămâni Bis(2-chloretil)sulfid Tract respirator Clorura de vinil Ficat Uleiuri Piele, plămâni Compuşi de crom Plămâni Compuşi de nichel Plămâni, sinusurile nazale Azbest Pleura, peritoneu, Benzen Tesut limfoid  ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Medicali: Clornafazina Vezica urinară Diethylstilbestrol Vaginul Compuşi de arsenic Piele Melphalan Ţesut limfatic ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------  Socialil: Fumatul Plămâni, vezica urinară şi altele Mestecatul tutunului Mucoasa bucală

Virusuri oncogene Virus Tip de tumoră VEB Limfom Burkitt Carcinom rinofaringian Limfom Hodgkin   Papiloma tip 5 Cancer cutanat HIV Leucemie/limfom Sarcom Kaposi VHB Carcinom hepatocelular  HTLV tip 1 Leucemie/limfom cu celule T

Susceptibilitatea gazdei Majoritatea cazurilor de cancer apar la copii anterior sănătoşi, fără o cauză aparentă, “ca un trăsnet pe cer senin”. Unii copii şi adolescenţi având anomalii constituţionale sau cromozomiale prezintă o susceptibilitate neobişnuită pentru cancer. Ei reprezintă circa 5-10% din cazurile de boli maligne la tineri.

Susceptibilitatea gazdei (cont.) Cunoaşterea factorilor predispozanţi poate contribui la: Profilaxie Diagnostic precoce Descifrarea mecanismelor intime ale tumorigenezei

Trăsături comune formelor genetice de cancer 1. Vârsta de debut este mai tânără decât cea obişnuită 2. Leziuni multifocale într-un organ 3. Leziuni bilaterale în organe pereche 4. Apariţia de cancere primare multiple

Elemente de genetică a cancerului Defiţia modernă larg acceptată a cancerului este: O anomalie genetică a celulelor somatice în care mecanismele de control ale creşterii şi proliferării sunt alterate *Pentru evitarea confuziilor între mecanismele genetice ale susceptibilităţii la cancer şi componenta genetică a fenotipului malign, câteva precizări sunt necesare.

Elemente de genetică a cancerului (cont.) Celulele maligne sunt instabile genetic şi poartă gene alterate structural care în mod normal sunt implicate în procesele centrale reglatoare. Leziunile genetice pot afecta două clase de gene: Oncogene (care sunt activate prin mutaţii, translocaţii sau amplificări) 2. Gene supresoare tumorale (care sunt inactivate prin mutaţii, deleţii)

Căile moleculare de activare a oncogenelor şi inactivare a genelor supresoare tumorale După M. Schwab 1998

Elemente de genetică a cancerului (cont.) Leziunile genetice pot apare la două nivele ale genomului uman: O mutaţie somatică este limitată la celulele tumorale şi nu poate fi identificată prin analiza celulelor normale. În cancerele genetice, mutaţia germinală este moştenită de urmaşi şi poate fi identificată prin determinarea statusului genic în limfocitele normale ale sângelui periferic.    

Mutaţii germinale şi somatice După M. Schwab 1998

Factori predispozanţi ai cancerului la copii Clasificare după mecanismele comune:      1. Cancere familiale 2. Deficite imune 3. Anomalii ale reparaţiei ADN 4. Cromozomopatii

Cancere familiale Mecanismul comun este pierderea funcţiei unor gene supresoare tumorale Retinoblastomul Tumora Wilms Sindromul Li-Fraumeni Polipoza adenomatoasă a colonului Cancerul de sân Boala von Recklinghausen ( NF 1)

Cancere familiale (cont.) Retinoblastomul Gena Rb (RB1) este situată la nivelul cromozomului 13 si este o genă supresoare tumorală RB1 are un rol cheie în reglarea creşterii celulelor normale Rb se transmite autosomal dominant Rb este prototipul cancerului ereditar dezvoltat după modelul lui Knudson

Modelul în două trepte al tumorigenezei ereditare propus de Knudson (1971)

Cancere familiale (cont.) Retinoblastomul 6-10% din cazuri sunt ereditare si se datorează mutaţiei germinale a genei RB1. Trăsăturile Rb familial: Debutul este precoce Este bilateral Predispune la apariţia malignităţilor secundare: osteosarcom, rabdomiosarcom

Cancere familiale (cont.) Retinoblastomul Leucocoria ochiului stâng

Cancere familiale (cont.) Tumora Wilms 2% din cazurile de Tu W sunt familiale dar gena responsabilă nu a fost identificată. 15% se asociază cu anomalii congenitale: - genitourinare – rinichi în potcoavă - displazie renală - criptorhidie - duplicaţie ureterală - hemihipertrofie - aniridie - sindr. WAGR - sindr. Beckwith-Wiedemann

Cancere familiale (cont.) Tumora Wilms Sindr. WAGR (Tu Wilms, aniridie, anomalii genitourinare, retard mintal). Pacienţii prezintă deleţia 11p13 cu pierderea funcţiei genei WT1. Sindr. Beckwith-Wiedemann (omfalocel, macroglosie, hemihipertrofie, hepatomegalie, nefromegalie, hiperinsulinism şi altele). Pacienţii prezintă deleţia 11p15 cu pierderea funcţiei genei WT2.

Cancere familiale (cont.) Sindromul Li-Fraumeni Este un sindrom de cancer familial, caracterizat prin apariţia de diverse cancere la membrii tineri ai unei familii: - cancer de sân - sarcoame de părţi moi - osteosarcoame - tumori cerebrale - leucemii acute - carcinom al suprarenalei  

Cancere familiale (cont.) Sindromul Li-Fraumeni Gena P53 este localizată pe cromozomul 17p şi reprezintă o genă cu rol cheie în oncogeneză. Majoritatea cancerelor umane prezintă inactivarea genei P53 în ţesutul tumoral. Majoritatea pacienţilor cu sindrom Li-Fraumeni prezintă mutaţii germinale ale genei P53.

LAL familială

Cancere familiale (cont.) Polipoza adenomatoasă a colonului APC se caracterizează prin creşterea a sute sau mii de polipi în colonul adolescenţilor sau adulţilor tineri şi progresia spre cancer de colon. Gena APC este localizată pe cromozomul 5q21 şi mutaţia sa a fost identificată în celulele germinale la cazurile familiale. Mutaţii ale genei APC au fost identificate şi în cateva variante ale sindromului APC: - Sindr. Gardner (polipoză colică+osteoame ale mandibulei+tumori ale pielii) - Sindr. Turcot (polipoză colică+tumori cerebrale) - Sindr. Popa (polipoză colică + nefroblastom) – în curs de validare

Cancere familiale (cont Cancere familiale (cont.) Boala von Recklinghausen (Neurofibromatoza tip 1) NF1 este o boală autosomal dominantă caracterizată clinic prin neurofibroame şi pete cutanate café-au-lait. Pacienţii au un risc substanţial de a dezvolta tumori maligne de origine neurală ( feocromocitom, schwanom, neurofibrosarcom, gliom optic) şi leucemii mieloide.

Cancere familiale (cont Cancere familiale (cont.) Boala von Recklinghausen (Neurofibromatoza tip 1) Gena NF1 este situată pe cromozomul 17q şi este o genă foarte mare care codează o proteină numită neurofibromina. Mutaţiile germinale ale NF1 au fost demonstrate în doar 30% din familiile afectate, probabil datorită dificultăţii screeningului mutaţional al unei gene atât de mari.

Cancere familiale (cont Cancere familiale (cont.) Boala von Recklinghausen (Neurofibromatoza tip 1)

Deficitele imune Risc crescut de apariţie a leucemiilor şi limfoamelor la copii cu: -sindrom Wiskott-Aldrich -imunodeficienţa combinată severă -imunodeficienţa variabilă comună -deficitul de IgA -sindromul limfoproliferativ X-linkat Transplantul de celule stem este ideal pentru refacerea imunităţii şi prevenirea transformării leucemice

Deficitele imune (cont.) Oncogeneza limfomului cu celule B Translocaţii specifice t(8;14) 75% din cazuri t(2;8) t(8;22) Locusuri genice: C-MYC pe cromozomul 8 IgH 14 Igk light chain 2 Ig λ light chain 22

Deficitele imune (cont.) Oncogeneza limfomului cu celule T Locusuri genice: Variate oncogene translocate TCR pe cromozomul 14 TCR 7

Anomaliile reparaţiei ADN Genele reparatorii ale ADN sunt gardienii genomului Pierderea funcţiei genelor reparatorii determină: - fragilitate cromozomială - anomalii constituţionale - susceptibilitate la cancer Boli: Anemia Fanconi Xeroderma pigmentosum Sindromul Bloom Ataxia teleangiectazia

Metafaza unui pacient cu anemie Fanconi, demonstrând rupturi cromozomiale şi formare triradială

Anomaliile cromozomiale Unele cromozomopatii se asociază cu un risc crescut de apariţie a cancerului: sindromul Down trisomia D sindromul Klinefelter sindromul Turner

Sindromul Down

Anomaliile cromozomiale (cont.) Sindromul Down Copiii cu sindrom Down prezintă un risc pentru leucemie de 20 de ori mai mare decât populaţia generală. Majoritatea cazurilor sunt LAL dar există o predispoziţie particulară pentru LAM-M7. Răspunsul la chimioterapie al copiilor cu sindrom Down este foarte bun.

Concluzie Cancerul este în fond o imperfecţiune a naturii şi nici un medicament-minune nu îl va putea eradica. Cu toate acestea, el se transformă treptat, dintr-o boală imprevizibilă, ameninţătoare de viaţă, într- o boală cronică curabilă.