ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ Εισαγωγικά στοιχεία Ιδιότητες των κυτταροκινών 27, 28 / 12-12-2012 Ρ. Τσιτσιλώνη ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ Εισαγωγικά στοιχεία Ιδιότητες των κυτταροκινών Δομή και λειτουργία των κυτταροκινών Υποδοχείς κυτταροκινών Έκκριση κυτταροκινών Νοσήματα που σχετίζονται με τις κυτταροκίνες Θεραπευτικές χρήσεις των κυτταροκινών

Λεμφοκίνες Λεμφοκύτταρα Μονοκίνες Μονοκύτταρα-Μακροφάγα Ονοματολογία πρωτεΐνες ή γλυκοπρωτεΐνες ΜΒ < 80 kDa ετερογενής ομάδα βοηθούν στην επικοινωνία των κυττάρων αναστέλλουν ή διεγείρουν ανοσολ. απαντήσεις Λεμφοκίνες Λεμφοκύτταρα Μονοκίνες Μονοκύτταρα-Μακροφάγα Χημειοκίνες Φλεγμονώδη αντίδραση-χημειοταξία Ιντερλευκίνες Λευκοκύτταρα

Αλληλεπιδράσεις των κυτταροκινών

Ιδιότητες κυτταροκινών (Ι) Παραγωγή: * κατά τη δραστική φάση, * ανεξάρτητη του είδους του Ag Δράση: * μη ειδική, * μέσω υποδοχέων, * σε μικρές ποσότητες Αυτοκρινής, παρακρινής, ενδοκρινής Πλειοτροπική δράση (pleiotropy) Αλληλοεπικάλυψη-πλεονασμός δράσης (redundancy) Ασκούν πολλαπλές επιδράσεις (συγχρόνως ή σε άλλο χρόνο) Συνέργια (synergy) - Ανταγωνισμός (antagonism) Καταρράκτης (cascade induction) Έκκριση: * ταχεία, * βραχείας διάρκειας, * αυτοπεριοριζόμενη Κυτταρική απάντηση στις κυτταροκίνες: βραδεία

Ιδιότητες κυτταροκινών (ΙΙ) παραγωγή κατά τη δραστική φάση τρόποι δράσης / μέσω υποδοχέων

Ιδιότητες κυτταροκινών (ΙΙΙ) επαγωγή τύπου καταρράκτη πλειοτροπικότητα, πλεονασμός, συνέργια, ανταγωνισμός

Το δίκτυο επικοινωνίας των κυττάρων μέσω κυτταροκινών αντιγόνο

Λειτουργικές ομάδες κυτταροκινών μεσολαβητές φυσικής ανοσίας (IL-6, IFN-α, TNF-α) αυξητικοί παράγοντες (GM-CSF, M-CSF, IL-3, IL-7) ρυθμιστές ενεργοποίησης, πολ/σμού και διαφοροποίησης (IL-2, IL-4, TGF-β) ρυθμιστές ανοσολ. φλεγμονής (IL-10, IL-12, IFN-γ, ΤΝF-β)

Δομικές ομάδες κυτταροκινών αιμοποιητίνες ιντερφερόνες οικογένεια TNF χημειοκίνες Oι ιντερλευκίνες έχουν παρόμοια δομή (πχ. IL-2, IL-4)

Ομάδα των αιμοποιητινών Χαρακτηριστικά: ΜΒ < 40 kDa οι αλυσίδες τους διαμορφώνονται σε 4 α-έλικες παραδείγματα: ΙL-6, GM-SCF IL-6 GM-CSF

Ομάδα των ιντερφερονών Χαρακτηριστικά: ΜΒ ~ 15-25 kDa οι αλυσίδες τους διαμορφώνονται σε 6-8 α-έλικες παραδείγματα: IFN-β, IFN-γ IFN-β IFN-γ

Ομάδα TNF Χαρακτηριστικά: ΜΒ ~ 25-50 kDa οι αλυσίδες τους διαμορφώνονται σε β-πτυχωτές επιφάνειες παραδείγματα: TNF-α, TNF-β TNF-α TNF-β

Ομάδα των χημειοκινών Χαρακτηριστικά: ΜΒ ~ 8-10 kDa οι αλυσίδες τους διαμορφώνονται σε α-έλικες και β-πτυχωτές επιφάνειες παραδείγματα: ΙL-8, MIP-1β

Yποδοχείς κυτταροκινών διαμεμβρανικές πρωτεΐνες (εξω- και ενδο-κυτταρικά τμήματα) αποτελούνται από υπομονάδες ειδικές για τη δέσμευση της κυτταροκίνης (εξωκυτταρικές) και υπομονάδες μεταγωγής σήματος (ενδοκυτταρικές) ρυθμίζουν την μεταγωγή του μηνύματος στον πυρήνα (φωσφορυλίωση σε Tyr, οι ενδοκυτταρικές τους υπομονάδες συνδέονται με κινάσες Tyr) εκφράζονται στη μεμβράνη πολλών κυτταρικών τύπων (όχι μόνο σε ανοσοκύτταρα) η έκφρασή τους ρυθμίζεται από τις ίδιες τις κυτταροκίνες

Ομάδες υποδοχέων κυτταροκινών υπεροικογένεια ανοσοσφαιρινών (IL-1) τύπου Ι (IL-2)  τύπου ΙΙ (IFN-α, IFN-β, IFN-γ) οικογένεια του TNF (ΤΝF-α, TNF-β) οικογένεια των χημειοκινών (IL-8, RANTES)

Οικογένειες Yποδοχέων Κυτταροκινών (Ι) χαρακτηριστικοί S-S δεσμοί (δομή Ιg) IL-18 4 μοτίβα Cys (CCCC) μοτίβο Trp/Ser x 2 (WSXWS) IL-21 IL-23 IL-27 IL-19 IL-20 IL-22 IL-24 IL-26 IL-28 IL-29 4 μοτίβα Cys (CCCC)

Οικογένειες Yποδοχέων Κυτταροκινών (II) 24 μοτίβα Cys (CCCC) διαπερνούν τη μεμβράνη 7 φορές (δομή σερπαντίνας)

Yποοικογένειες Υποδοχέων Κυτταροκινών κοινή β-υπομονάδα υπεύθυνη για τη σηματοδότηση (τύπου 1 υποδοχείς) (πλεονασμός, συνέργεια, ανταγωνισμός) κοινή γ- (& β-) υπομονάδα υπεύθυνη για τη σηματοδότηση (πλεονασμός, συνέργεια, ανταγωνισμός)

Yποοικογένειες Υποδοχέων Κυτταροκινών κοινή gp130 υπομονάδα και 1-2 ειδικές υπομονάδες για την κυτταροκίνη (πλεονασμός) IL-6+LIF+OSM → σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσης IL-6+LIF+CNTF → ανάπτυξη νευρώνων IL-6+IL-11+OSM → παραγωγή αιμοπεταλίων

Υψηλής και χαμηλής συγγένειας υποδοχείς χαμηλής συγγένειας (α-υπομονάδα) υψηλής συγγένειας (α- και β-υπομονάδα) κοινή β-υπομονάδα (πλεονασμός) GM-SCF = επαγωγική δράση (συνέργια) IL-3 = ανασταλτική δράση (ανταγωνισμός)

Ο υποδοχέας της IL-2 (IL-15, IL-21) 3 υπομονάδες: α (ειδικότητα), β και γ (σηματοδότηση) (CD25)

Η ενεργοποίηση των Τ κυττάρων Ενδιάμεσης συγγένειας Η ενεργοποίηση των Τ κυττάρων από IL-2 / υποδοχέα IL-2

Μεταγωγή σήματος από υποδοχείς κυτταροκινών ΙFN-γ ΙL-4

Αναστολή σήματος από υποδοχείς κυτταροκινών SOCS = Suppressors Of Cytokine Signalling οικογένεια 8 ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών ανακάλυψη 2002 εμπλοκή σε ασθένειες (πχ Ca προστάτη = έλλειψη SOCS, συνεχής παροχή σημάτων από IL-6)

Πώς αποφασίζεται ο τρόπος ανοσοαπάντησης? Th1-τύπου απάντηση IL-2 + IFN-γ ++ TNF-β ++ GM-CSF ++ IL-3 ++ IL-4 - IL-5 - IL-10 - IL-13 - Th2-τύπου απάντηση IL-2 - IFN-γ - TNF-β - GM-CSF + IL-3 ++ IL-4 ++ IL-5 ++ IL-10 ++ IL-13 ++

Η ρύθμιση έκκρισης του προφίλ των κυτταροκινών θετική ανάδρομη ρύθμιση ρύθμιση μέσω μεταγραφικών παραγόντων (T-Bet vs GATA-3)

Th1/Th2 πόλωση Τh κύτταρο επίπεδα mRNA

Ο ρυθμιστικός ρόλος των κυτταροκινών ?

Ρύθμιση ανοσολ. απάντησης από Th κύτταρα

Ασθένειες που σχετίζονται με τις κυτταροκίνες σηπτικό shock (ΤΝF-α, IL-1, MIF?) τοξικό shock από βακτηριακά υπεραντιγόνα (ΤΝF-α, IL-1) μυέλωμα (IL-6) ασθένεια του Chagas (καταστολή έκφρασης CD25 από το Trypanosoma cruzi)

Θεραπευτική χορήγηση κυτταροκινών Μειονεκτήματα: ανεπαρκής δοσολογία ? δράση για βραχύ χρονικό διάστημα in vivo μικρός χρόνος ημιζωής τοξικότητα Τρόποι χρήσης: Ανασυνδυασμένες Αντισώματα έναντι κυτταροκινών Μόρια ανάλογα κυτταροκινών Συζευγμένες με τοξίνες

Παραδείγματα χορήγησης κυτταροκινών

Ανοσοθεραπεία με κυτταροκίνες

In vitro χρήσεις κυτταροκινών στην αιμοποίηση

Οι κυτταροκίνες δρουν και στα κύτταρα της φυσικής ανοσίας

Ο «διπλός» ρόλος των κυτταροκινών