ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ-ΙΙ: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ: ΜΑΘΗΜΑ 7ο ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ-ΙΙ: Μεταβολισμός Φωσφογλυκερολιπιδίων, Μεταβολισμός Χοληστερόλης 2014

* Τα φωσφογλυκερολιπίδια αποτελούνται από φωσφατιδικό οξύ και μία αλκοόλη * Η σύνθεση των φωσφολιπιδίων γίνεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο μεταφορά μέσω κυστιδίων στη συσκευή Golgi μεταφορά στις μεμβράνες ή αποβολή με εξωκυττάρωση μέσω κυστιδίων .

Σύνθεση λιπών Τα λίπη (πχ τριακυλογλυκερόλες , φωσφολιπίδια) συντίθενται από την: 1. 3-φωσφορική γλυκερόλη η οποία μπορεί να παραχθεί με δύο τρόπους: - Αναγωγή της φωσφορική διυδροξυακετόνης (μεταβολίτης της γλυκόλυσης) στο λιπώδη ιστό και στο ήπαρ ή - Φωσφορυλίωση της γλυκερόλης στο ήπαρ αλλά ΌΧΙ στον λιπώδη ιστό Με Ενεργοποιημένα λιπαρά οξέα (ακυλοCoA), αντίδραση που καταλύεται από την θειοκινάση

Τα φωσφογλυκερολιπίδια αποδομούνται με τη δράση των φωσφολιπασών

Βιοσύνθεση εικοσανοειδών (20 C) Τα εικοσανοειδή προσταγλανδίνες, θρομβοξάνια , λευκοτριένια συντίθενται από αραχιδονικό το οποίο είναι παράγωγο του απαραίτητου λιπαρού οξέος λινολεικού. Είναι τοπικές ορμόνες Ευννοούν τις φλεγμονές. Στη βιοσύνθεσή τους συμμετέχει η κυκλοοξυγονάση

Εικοσανοειδή Παράγωγα λιπαρών οξέων Προέρχονται από το αραχιδονικό οξύ (20:4, εικοσανθρακικό πολυακόρεστο λιπαρό οξύ) Παρακρινείς ορμόνες (ουσίες που δρουν μόνο πάνω στα κύτταρα που είναι κοντά στη θέση σύνθεσης της ορμόνης, αντί να μεταφέρονται στο αίμα) Λειτουργίες: συμμετέχουν στη λειτουργία της αναπαραγωγής, στη φλεγμονή, τον πυρετό, τον πόνο από τραυματισμούς, το σχηματισμό θρόμβων στο αίμα, τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, την έκκριση γαστρικού υγρού Τρεις τάξεις εικοσανοειδών: - προσταγλανδίνες, θρομβοξάνια, λευκοτριένες

Ασπιρίνη Αναστέλλει την κυκλοοξυγονάση και ανακουφίζει από τη φλεγμονή. (αντιφλεγμονώδη δράση ασπιρίνης).

Το αραχιδονικό οξύ αποτελεί την πρόδρομη ένωση των εικοσανοειδών Κορτικοστεροειδή Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (π.χ. ασπιρίνη)

Μεταβολισμός της χοληστερόλης

Στερόλες Δομικά λιπίδια ευκαρυωτικών κυττάρων Οι στερόλες έχουν τέσσερις συντηγμένους ανθρακικούς δακτυλίους (στεροειδής πυρήνας) και μια υδροξυλοομάδα Η χοληστερόλη, η κυριότερη στερόλη των ζώων, είναι δομικό συστατικό των μεμβρανών και πρόδρομη ένωση μιας μεγάλης ποικιλίας στεροειδών Χοληστερόλη

Σύνθεση της χοληστερόλης Η χοληστερόλη (27C) είναι η κυριότερη στερόλη στους ζωικούς οργανισμούς (oι φυτικές στερόλες απορροφώνται ελάχιστα από το ανθρώπινο οργανισμό, αλλά μπορούν να εμποδίσουν την απορρόφηση της χοληστερόλης) Όλα τα άτομα C της χοληστερόλης προέρχονται από το ακετυλοCoA

Η σύνθεση της χοληστερόλης γίνεται σε όλα τα κύτταρα αλλά κυρίως στα ηπατοκύτταρα και διακρίνεται σε τέσσερα στάδια Στάδιο 1ο: Σύνθεση του μεβαλονικού αξέος (6C) από 3 μόρια ακετυλοCoA  HMGCoA (όπως κ στη σύνθεση κετονοσωμάτων)  Μεβαλονικό

με αυτές κατά τη σύνθεση των κετονοσωμάτων Οι τρεις πρώτες αντιδράσεις κατά τη σύνθεση της χοληστερόλης είναι κοινές με αυτές κατά τη σύνθεση των κετονοσωμάτων ΚΥΤΤΑΡΟΠΛΑΣΜΑ ηπατοκυττάρου

Στάδιο 3ο: παραγωγή του σκουαλένιου (30C) από 6 μόρια μεβαλονικού οξέος

Στάδιο 4ο: παραγωγή της χοληστερόλης με κυκλοποίηση του σκουαλένιου και απομάκρυνση 3C

Bιοσύνθεση Χοληστερόλης 3 Χ ακετυλο CoA 3HMGCoA Μεβαλονικό Σκουαλένιο Λανοστερόλη ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ Ένζυμο κλειδί 3HMG CoA αναγωγάση

με αυτές κατά τη σύνθεση των κετονοσωμάτων Οι τρεις πρώτες αντιδράσεις κατά τη σύνθεση της χοληστερόλης είναι κοινές με αυτές κατά τη σύνθεση των κετονοσωμάτων ΚΥΤΤΑΡΟΠΛΑΣΜΑ ηπατοκυττάρου

Ρύθμιση της σύνθεσης της χοληστερόλης Η ρύθμιση γίνεται στο επίπεδο της σύνθεσης του μεβαλονικού οξέος από το HMG-CoA H αντίδραση καταλύεται από την HMG-CoA αναγωγάση (ενσωματωμένη στη μεμβράνη του λείου ΕR με το ενεργό κέντρο της προς το κυτταρόπλασμα) Η ρύθμιση της HMG-CoA αναγωγάση επιτυγχάνεται με: 1. Ανάδρομη αναστολή από το προϊόν (χοληστερόλη) Ρύθμιση μέσω μεταγραφής: καταστολή της μεταγραφής HMGCoA αναγωγάση από τη χοληστερόλη 2. Ορμονική ρύθμιση: γλυκαγόνη φωσφορυλίωση απενεργοποίηση ινσουλίνη αποφωσφορυλίωση ενεργοποίηση 3. Αναστολή από φάρμακα π.χ. στατίνες

Αποδόμηση της χοληστερόλης Στον άνθρωπο η χοληστερόλη ΔΕΝ μπορεί να μεταβολιστεί προς CO2 και Η2Ο H απομάκρυνση της χοληστερόλης από τον οργανισμό επιτυγχάνεται κυρίως: 1. Με μετατροπή της σε χολικά άλατα, μέρος των οποίων αποβάλλεται με τα κόπρανα Τα χολικά άλατα παρέχουν το μοναδικό σημαντικό μηχανισμό για την αποβολή της χοληστερόλης από τον ανθρώπινο οργανισμό ως α. μεταβολικά προϊόντα της χοληστερόλης αλλά και β. διαλυτοποιητές της χοληστερόλης στη χολή. Η χοληστερόλη που απεκκρίνεται με τη χολή είναι ελάχιστα διαλυτή. Ελάττωση της αναλογίας χοληστερόλης, φωσφολιπιδίων και χολικών αλάτων  χολόλιθοι

Πρωτογενή χολικά οξέα Σχηματίζονται από τη χοληστερόλη στο ήπαρ μέσω μιας σειράς αντιδράσεων που περιλαμβάνει: -αναγωγή του διπλού δεσμού της χοληστερόλης, -προσθήκη των 1 ή 2 –ΟΗ, - βράχυνση της υδρογονανθρακικής αλυσίδας, -οξείδωση του τελικού ατόμου C προς –COOH Η εισαγωγή του -ΟΗ στη θέση 7 αποτελεί το ρυθμιστικό βήμα στη σύνθεση των χολικών οξέων

Χολικά άλατα Πριν εγκαταλείψουν το ήπαρ, μεγάλο ποσοστό των χολικών οξέων ενεργοποιείται από το CoA και ενώνεται με τα αμινοξέα γλυκίνη ή ταυρίνη οπότε παράγονται τα χολικά άλατα (ή συζευγμένα χολικά οξέα γλυκοχολικό, ταυροχολικό, γλυκοχηνοδεοξυχολικό και ταυροχηνοδεοξυχολικό) Σε σχέση με τα χολικά οξέα, τα χολικά άλατα είναι περισσότερο αμφιπαθή

Η μεταφορά των λιπιδίων που συντίθενται στο ήπαρ στο πλάσμα επιτυγχάνεται με τις λιποπρωτεΐνες Σφαιρικές (ή δισκοειδείς) συσσωρεύσεις λιπιδίων και πρωτεϊνών (απολιποπρωτεΐνες) Αποτελούνται από: 1.Πυρήνα μη πολικών λιπιδίων (τριακυλογλυκερόλες, εστέρες χοληστερόλης) 2. Κέλυφος αμφιπαθών λιπιδίων (φωσφολιπίδια, χοληστερόλη) πάνω στο οποίο εναποτίθενται οι απολιποπρωτεΐνες

Κατηγορίες λιποπρωτεϊνών Ανάλογα με την πυκνότητά τους, οι λιποπρωτεΐνες ταξινομούνται σε 5 ομάδες : 1. χυλομικρά, 2. VLDL (πολύ χαμηλής πυκνότητας) 3. IDL (ενδιάμεσης πυκνότητας) 4. LDL (χαμηλής πυκνότητας) 5. HDL (υψηλής πυκνότητας) Όσο μεγαλύτερος ο λιπιδικός πυρήνας μιας λιποπρωτεΐνης τόσο μικρότερη η πυκνότητα της

Οι απολιποπρωτεΐνες έχουν ενεργό ρόλο στον μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών Λειτουργούν ως: - Δομικά στοιχεία - Σύνδεσμοι των λιποπρωτεϊνών με τους κυτταρικούς υποδοχείς - Ενεργοποιητές/αναστολείς ενζύμων του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών - Μεταφορείς εστέρων χοληστερόλης ή τριγλυκεριδίων μεταξύ των λιποπρωτεϊνών Κάθε κατηγορία λιποπρωτεϊνών περιέχει συγκεκριμένες απολιποπρωτεΐνες Με μόνη εξαίρεση τις ΑpoB, όλες οι υπόλοιπες απολιποπρωτεΐνες μπορούν να μετακινούνται μεταξύ των λιποπρωτεϊνών.

Οι VLDL μετατρέπονται σταδιακά σε LDL Χαρακτηριστική απολιποπρωτείνη των VLDL η ΑpoΒ100. Κατά τη μεταφορά τους στο πλάσμα προσλαμβάνουν από τις HDL τις ΑpoE και ΑpoCII Στα περιφερικά αγγεία, η λιποπρωτεϊνική λιπάση υδρολύει το μεγαλύτερο μέρος των λιπών (ενεργοποιείται από την ΑpoCII) και λιπαρά οξέα και η γλυκερόλη, τα οποία προσλαμβάνονται από τα κύτταρα και οι VLDL μετατρέπονται σε IDL (απομάκρυνση της ΑpoCII) Οι IDL προσλαμβάνονται από το ήπαρ ή μετατρέπονται σε LDL με περαιτέρω πέψη των λιπών από τη λιπρωτεΐνική ή την ηπατική λιπάση και απομάκρυνση των ΑpoE Οι LDL είναι πλούσιες σε χοληστερόλη και χρησιμεύουν για τη μεταφορά της στους ιστούς

Οι LDL προσλαμβάνονται από τα κύτταρα που έχουν ανάγκη από χοληστερόλη Η πρόσληψη της χοληστερόλης από τα κύτταρα επιτυγχάνεται μέσω: - Πρόσδεσης της LDL στον υποδοχέα της (μέσω της Αpo-B100 και ΑpoE) - Ενδοκυττάρωση - Αποδόμηση της LDL στα λυσοσώματα Η χοληστερόλη μέσα στα κύτταρα αναστέλλει: - την de novo σύνθεση της χοληστερόλης - τη σύνθεση του LDL-υποδοχέα Η χοληστερόλη που εισέρχεται ενεργοποιεί την αποθήκευσή της με τη μορφή εστέρων

Λιποπρωτεΐνες υψηλής πυκνότητας ΗDL Σχηματίζονται κυρίως στο ήπαρ και το έντερο και χρησιμεύουν στη μεταφορά της περίσσειας χοληστερόλης από τους ιστούς στο ήπαρ (τη μόνη θέση απομάκρυνσης της χοληστερόλης) Αντίστροφη μεταφορά Χοληστερόλης

Αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης στο πλάσμα μπορούν να οδηγήσουν σε αθηροσκλήρυνση

ενώ η απομάκρυνση με τις HDL Στο τοίχωμα των αγγείων η εναπόθεση της χοληστερόλη γίνεται με τις LDL, ενώ η απομάκρυνση με τις HDL Για την αθηροσκλήρυνση μεγαλύτερη σημασία έχει η σωστή διακίνηση της χοληστερόλης μεταξύ ήπατος και ιστών παρά η απόλυτη τιμή της χοληστερόλης

Ερωτήσεις για μελέτη Βιοσύνθεση φωσφογλυκερολιπιδίων. Σύνθεση της χοληστερόλης: στάδια, ρύθμιση. Με ποιον τρόπο απομακρύνεται η χοληστερόλη από τον οργανισμό; Τι είναι τα χολικά οξέα, τα χολικά άλατα και ποια η διαφορά μεταξύ τους; Τι καλείται εντεροηπατικός κύκλος; Τι είναι η λιποπρωτεΐνες και πως ταξινομούνται. Τι είναι οι απολιποπρωτεΐνες και ποιος ο ρόλος τους; Χυλομικρά, που συντίθενται, ποιος ο ρόλος τους και πως μεταβολίζονται. VLDL, που συντίθενται, ποιος ο ρόλος τους και πως μεταβολίζονται. HDL, που συντίθενται, ποιος ο ρόλος τους και πως μεταβολίζονται. Πως μεταφέρεται η χοληστερόλη μέσα στα κύτταρα και ποιο το αποτέλεσμα της πρόσληψής της; Τι επιπτώσεις αναμένετε να έχει η ανεπάρκεια των LDL-υποδοχέων στον ανθρώπινο οργανισμό;